光動力療法治療日光角化病的臨床療效及其影響因素分析

孔淑貞 王亮琪 張靜 曾維惠 耿松梅

[摘要]目的：評價(jià)光動力治療日光角化?。ˋctinic keratosis，AK）的臨床療效，并探討影響療效的相關(guān)因素。方法：回顧性分析2017年6月-2022年3月筆者醫(yī)院采用光動力治療AK的患者臨床資料，并隨訪其臨床療效，進(jìn)行單因素分析篩選后使用有序多分類Logistic回歸分析探討影響療效的主要因素。結(jié)果：共納入116例AK患者，其中49例（42.24%）完全緩解，35例（30.17%）部分緩解，32例無效（27.59%），總有效率72.41%；治療次數(shù)3次及以上的AK患者治療有效率為90.54%。有序多分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示治療次數(shù)，皮損分級、皮損數(shù)量是影響治療療效的主要因素；治療1～2次者療效比治療3次及以上者差（OR=0.036，P＜0.05）；皮損分級低者（Olsen 1～2級）療效優(yōu)于皮損分級（3級）高者（OR=3.848，P＜0.05）；皮損數(shù)量少者療效較皮損多發(fā)者（≥3個）療效更佳（OR=17.167，P＜0.05）。治療期間AK患者均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論：單發(fā)、皮損厚度偏薄的日光角化病患者進(jìn)行光動力治療效果更佳，且治療次數(shù)以3次以上為宜。性別、年齡、皮膚類型、皮損直徑等均不影響療效。

[關(guān)鍵詞]光動力療法；日光角化病；臨床療效；影響因素

[中圖分類號]R739.5? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）07-0114-04

Assessment of the Clinical Efficacy and Influencing Factors of Photodynamic Therapy in the Treatment of Actinic Keratosis

KONG Shuzhen，WANG Liangqi，ZHANG Jing，ZENG Weihui，GENG Songmei

（Department of Dermatology，the Second Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University，Xian 710004，Shaanxi，China）

Abstract： Objective? To assess the clinical efficacy of photodynamic therapy in the treatment of actinic keratosis（AK）， and explore its main influencing factors. Methods? The AK patients treated by photodynamic therapy in the investigator's hospital from June 2017 to March 2022 were retrospectively analyzed and followed up. The main affecting factors on the treatment efficacy were done by univariate analysis and ordered multivariate logistic regression analysis. Results? A total of 116 AK patients were included in the study. Of these， 49 patients （42.24%） achieved complete remission， 35 patients （30.17%） achieved partial remission， 32 patients were ineffective （27.59%）， and the total effective rate was 72.41%. Through ordered multivariate logistic regression analysis， the effective rate was 90.54% for patients with 3 or more times treatments; The results showed that the number of treatment times， the classification and the number of skin lesions were the main factors affecting the therapeutic efficacy. The patients who received 1-2 times had inferior efficacy to those who had 3 or more times of treatment（OR=0.036，P＜0.05）; The efficacy of patients with low-grade skin lesions （Olsen Grade 1-2） was better than those with high-grade skin lesions（Grade 3）（OR=3.848，P＜0.05）; less number of lesions predicted better outcome than those with multiple lesions （≥ 3 lesions） （OR=17.167， P＜0.05）. No patients had serious adverse reactions during treatment. Conclusion? AK Patients who had fewer， thinner skin lesions would have better therapeutic efficacy， and the times of treatment should be 3 or more. Sex， age， skin type， and lesion size did not affect the therapeutic efficacy.

Key words： photodynamic therapy; actinic keratoses; efficacy; influence factor

AK是一種好發(fā)于光暴露部位，如頭面部、手背等的慢性進(jìn)行性癌前病變，以中老年為高發(fā)人群[1]。隨著病情進(jìn)展，AK可進(jìn)一步發(fā)展為皮膚鱗狀細(xì)胞癌，影響患者容貌，甚至危及患者生命安全[2]。目前，AK的治療包括局部外用藥物治療如外涂咪喹莫特、氟尿嘧啶、雙氯芬酸、維A酸類，物理治療如冷凍、CO2激光治療，外科手術(shù)治療和光動力治療[3]。局部外用藥物治療雖然治療方便、痛苦小，但存在皮損清除率低，復(fù)發(fā)率高等問題，物理治療如冷凍、CO2激光治療等常存在治療不徹底、容易遺留瘢痕等問題；手術(shù)治療雖然具有較高清除率，但治療后容易留下瘢痕，且對于一些皮損面積大、特殊部位及同時(shí)存在多個皮損的患者，其應(yīng)用往往受到一定的限制[3]。光動力治療因其對腫瘤組織具有較好的選擇性、清除率高、美學(xué)效果好、可重復(fù)治療等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上已作為皮膚科治療日光性角化的一種重要手段，并被寫入中國專家診療共識[4-5]。因關(guān)于光動力治療AK的臨床療效相關(guān)影響因素報(bào)道較少，本研究通過對2017年6月-2022年3月于筆者醫(yī)院進(jìn)行光動力治療的AK患者臨床資料進(jìn)行整理，并隨訪患者治療效果，分析療效及相關(guān)影響因素，以期為AK后續(xù)臨床治療提供參考。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選擇2017年6月-2022年3月于筆者醫(yī)院進(jìn)行光動力治療的AK患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)檢查，臨床診斷為AK；②認(rèn)知功能正常，隨訪能進(jìn)行正常的溝通交流者；③臨床資料完整，每次治療前拍照存檔者；④患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①AK合并皮膚鱗癌或其他皮膚腫瘤者；②失去聯(lián)系方式或不愿意接受隨訪者。最終共納入116例患者，其中男29例，女性87例，平均年齡（68.28±11.27）歲。皮損面積皮損大小0.2 cm×0.3 cm～6 cm×8 cm，患者的皮損分布主要位于頭面部，個別患者皮損位于上肢暴露部位，具體分布部位見圖1。

1.2 治療方法：對患者皮損處進(jìn)行清潔并保持干燥，有痂皮者先去除痂皮，對皮損部位進(jìn)行預(yù)處理，以增加藥物的滲透性。將5-氨基酮戊酸（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司）配置為20%濃度的溶液，外敷于皮損處，范圍覆蓋皮損表面并外擴(kuò)約1 cm，敷藥后使用塑料薄膜避光封包3 h。去除封包膜后，應(yīng)用波長635 nm的紅光光動力治療儀（武漢亞格光電醫(yī)療器械有限公司）垂直照射皮損部位，能量密度80～100 J/cm2，照射距離10～20 cm，時(shí)間20 min。標(biāo)準(zhǔn)療程為10～14天/次。

1.3 AK皮損分級：采用Olsen臨床分級，根據(jù)皮損厚度及角化程度分為3級，I級為輕微可見和可觸及；Ⅱ級為中等厚度，容易看到及觸到；Ⅲ級為非常厚且顯著角化過度[6]。

1.4 療效判定：建立電子檔案詳細(xì)收集患者臨床資料，隨后設(shè)計(jì)問卷并對患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間距離光動力末次治療不小于3個月。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解，皮損消退，僅遺色素沉著或色素減退；部分緩解，皮損范圍縮?。?0%；無效，皮損范圍縮?。?0%或無明顯變化。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。在原消退皮損處出現(xiàn)新發(fā)損害者定義為復(fù)發(fā)[7]。

1.5 不良反應(yīng)：記錄光動力治療期間的不良反應(yīng)，主要包括疼痛、紅斑、滲出、瘙癢，色素沉著或色素減退等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：利用Excel軟件整理數(shù)據(jù)，應(yīng)用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Sperman秩相關(guān)分析，影響因素采用單因素和有序多分類Logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 AK患者臨床特征及臨床療效：共116例AK患者，光動力治療后獲得完全緩解的患者49例（42.24%），部分緩解35例（30.17%），總有效76例，總有效率72.41%。其中，42例患者僅完成1～2次光動力治療，74例患者完成3次及以上光動力治療，完成3次及以上光動力治療患者的治療總有效率為90.54%，典型病例見圖2～3。

2.2 AK患者臨床療效單因素分析結(jié)果：共計(jì)納入年齡＜60歲28例，60～79歲36例，＞80歲52例；皮膚類型Ⅲ型61例，Ⅳ型55例；治療次數(shù)＜3次42例，≥3次74例；AK皮損分級Olsen 1～2級98例，3級18例；皮膚直徑≤2 cm68例，＞2 cm48例；皮損數(shù)量＜3個72例，≥3個44例。不同性別、年齡組、皮膚類型、皮損直徑患者療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；按治療次數(shù)、皮損個數(shù)分組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；皮損分級低者療效優(yōu)于皮損分級高者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 AK患者有序多分類Logistic回歸分析結(jié)果：為評估更多潛在的危險(xiǎn)因素，本次研究將單因素分析中P＜0.2的變量納入多元回歸模型中，最終納入年齡、治療次數(shù)、AK皮損分級、皮膚直徑、皮損數(shù)量等變量進(jìn)行有序多分類Logistic回歸分析，回歸分析結(jié)果見表2～3?；貧w分析結(jié)果顯示不同年齡組患者療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療次數(shù)3次及以上者療效優(yōu)于治療次數(shù)少于3次者（OR=0.036，P＜0.001）；皮損分級1～2級與3級療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.848，P=0.027）；皮損直徑≤2 cm的患者與直徑＞2 cm直徑的患者療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；皮損數(shù)量＜3個者，療效更好（OR=17.167，P＜0.001）。

2.4 不良反應(yīng)：治療期間，患者均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，大多數(shù)患者在照射過程中有疼痛感，但均在能夠承受范圍之內(nèi)。少數(shù)患者疼痛感較劇烈，提前口服止痛藥后也能忍受治療過程中的疼痛。大部分患者治療后出現(xiàn)紅腫，偶有個別患者出現(xiàn)水皰，給予對癥處理后均能緩解。部分患者治療后留有色素沉著或減退，但隨著時(shí)間推移，以上情況均得到改善。

3? 討論

3.1 光動力治療AK的臨床特征及療效分析：隨著人口老齡化加劇，AK的發(fā)病將會呈上升態(tài)勢。本研究納入患者的平均年齡為（68.28±11.27）歲，年齡特征與Zhao[8]針對北京和西安門診AK患者調(diào)查分析的年齡特征相符，均為中老年。本研究中除1例患者皮損位于上肢的手背部，其余患者皮損均位于頭面部，尤以頰部、鼻部和顳部高發(fā)，與本病好發(fā)于光暴露部位的特點(diǎn)相吻合。頭面部AK對患者容貌影響較大，光動力治療能很好兼顧患者的療效和美學(xué)需求[9]。

光動力治療通常選擇5-氨酮戊酸或它的甲基衍生物作為光敏劑，中國主要使用5-氨酮戊酸作為光敏劑治療AK[9]。近年來，大量臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)光動力對AK有良好的治療療效[10]。光動力治療AK已被歐洲、英國等地區(qū)A級推薦（證據(jù)質(zhì)量分級Ⅰ級），相關(guān)數(shù)據(jù)顯示光動力治療頭面部AK有效率69%～93%[11]。其中光動力治療薄至中等厚度AK，皮損清除率81%～92%[12]。本研究中光動力治療3次及以上的總有效率為90.54%，與國內(nèi)易勤[13]等研究中光動力聯(lián)合咪喹莫特治療AK的總有效率（93.02%）接近，低于胡瑜霞[14]等的研究報(bào)道。但本研究中完成1～2次光動力治療的患者治療有效率為33.33%，遠(yuǎn)低于治療3次及以上的總有效率，進(jìn)一步說明了AK患者的光動力治療療程以3～5次為宜[13]。本研究納入的116患者中Olsen分級為1～2級的患者98例（84.5%），3級的患者18例（15.5%），對分級及療效進(jìn)行Sperman秩相關(guān)分析，皮損分級與療效呈中等強(qiáng)度負(fù)相關(guān)（r=-0.313，P=0.01），提示分級對治療效果有一定影響，且皮損數(shù)量少者療效優(yōu)于較皮損多發(fā)者。研究AK治療療效時(shí)應(yīng)將患者皮損分級及數(shù)量納入考慮范圍。

3.2 光動力治療AK臨床療效相關(guān)影響因素分析：本研究通過對臨床療效及相關(guān)影響因素進(jìn)行單因素分析和有序多分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示影響療效的主要因素包括日光性角化Olsen皮損分級、治療次數(shù)和皮損數(shù)量。日光性角化Olsen皮損分級主要根據(jù)皮損厚度及角化程度進(jìn)行分級，皮損厚度越大，角質(zhì)程度越嚴(yán)重，越不利于光敏劑滲入皮損，可直接影響治療療效[15]。肖麗[16]研究顯示Olsen分級是影響患者臨床療效的重要因素。本研究治療前采取通過鑷子、手術(shù)剪等去除痂皮，對患者皮損部位進(jìn)行預(yù)處理，以期增加藥物的滲透性。本研究顯示雖然有預(yù)處理，但Olsen皮損分級仍是影響臨床療效的一個重要因素，臨床上有必要進(jìn)一步針對Olsen的皮損分級較高皮損治療策略進(jìn)一步探索。對于難治病例，可嘗試聯(lián)合治療方案。相關(guān)研究顯示光動力聯(lián)合其他治療手段，如聯(lián)合外用藥物治療（雙氯芬酸、咪喹莫特、阿達(dá)帕林、5-氟尿嘧啶）、全身系統(tǒng)用藥（口服維A酸、甲氨蝶呤、維生素D等）、點(diǎn)陣CO2激光和Er∶YAG激光等機(jī)械-物理治療，可提高光動力治療AK的臨床療效[17]。研究顯示同一類型的皮損，隨著治療次數(shù)增加，療效也相應(yīng)增加[18]，本研究顯示治療次數(shù)是影響日光性角化治療療效的一個主要因素。未來可結(jié)合患者治療需求，進(jìn)一步總結(jié)分析不同風(fēng)險(xiǎn)等級日光性角化的治療目標(biāo)和治療策略，為患者提供更個體化的治療方案。盡管光動力被推薦為治療多發(fā)AK的最佳治療方案，但本研究的回顧分析顯示皮損數(shù)量也是影響光動力治療效果的重要影響因素。但對一些泛發(fā)性皮損，完全清除仍存在很大的困難。皮損多發(fā)的AK患者更易進(jìn)展為皮膚鱗癌，2021版中國光線性角化病臨床診療專家共識中提出多發(fā)性AK往往存在區(qū)域性癌變，應(yīng)加強(qiáng)對此類患者原有皮損清除及新發(fā)皮損的監(jiān)測。

3.3 AK患者光動力治療依從性分析：針對皮損未達(dá)到完全緩解而未再繼續(xù)治療的患者中隨訪中，其中相當(dāng)一部分患者（33例）認(rèn)為皮損癥狀得到了控制，如未再出現(xiàn)痂皮、糜爛，紅斑減退、斑片未再擴(kuò)大等，幾乎感受不到皮損對生活的影響，故而停止治療；12例患者表示因家務(wù)事、交通遠(yuǎn)、疫情防控等原因而中斷治療；9例患者表示年齡較大出門不便，中斷治療；6例患者因費(fèi)用問題而終止治療；3例患者表示療效未達(dá)到心中預(yù)期而停止治療；4例患者因身體出現(xiàn)其他問題而中斷治療。從研究結(jié)果可知部分患者對AK治療目標(biāo)可能為改善、控制癥狀，而非完全清除皮損，提示臨床上對于部分日光性角化患者的治療，在考慮治療療程和治療方式時(shí)應(yīng)充分考慮患者的治療目標(biāo)及治療偏好，以及患者罹患皮膚鱗癌的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，針對性地給予具體治療建議，并指導(dǎo)患者進(jìn)行自我監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)處理。目前已有相關(guān)研究顯示5-氨基酮戊酸（5-ALA）貼片應(yīng)用于頭面部單發(fā)性輕度AK，表現(xiàn)出良好的療效、安全性和耐受性，且具有很大的便利性，可能是提高輕度AK患者治療依從性的一種良好治療方法[19]。

4? 小結(jié)

本研究顯示單發(fā)、皮損厚度偏薄的日光角化病患者進(jìn)行光動力治療效果更佳，且治療次數(shù)以3次以上為宜。但AK患者的光動力治療受治療場所、費(fèi)用較為昂貴、治療過程存在痛苦等限制，同時(shí)罹患本病的患者多為老年人群，行動不便，自身治療需求與臨床治愈存在一定差距。如何改善和提高治療療效，提高治療的便捷性，減輕治療痛苦兼顧治療的可及性和社會效益，還需要進(jìn)行更多更深入的探索，以期為更多AK患者提供更適宜的治療方案。

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[收稿日期]2022-10-08

本文引用格式：孔淑貞，王亮琪，張靜，等.光動力療法治療日光角化病的臨床療效及其影響因素分析[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2023，32（7）：114-118.