基于“異類相制”理論探討清絡(luò)通痹方中雷公藤減毒原理

俞志超,馮哲,周學平

(1. 南京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院·中西醫(yī)結(jié)合學院,江蘇 南京 210023;2. 南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院,江蘇 南京 210023)

中藥復(fù)方配伍是有毒中藥減毒存效或增效的主要方法之一,以系統(tǒng)、科學的理論指導配伍減毒尤為關(guān)鍵?！爱愵愊嘀啤笔侵軐W平教授在傳承中醫(yī)藥理論和周仲瑛教授臨床經(jīng)驗的基礎(chǔ)上,提出的復(fù)方配伍減毒理論[1]。該理論主要用于闡釋有毒中藥的復(fù)方配伍減毒規(guī)律,指導有毒中藥的臨床安全應(yīng)用。本團隊在該理論指導下,通過配伍減輕清絡(luò)通痹方中雷公藤的肝毒性,并以其效應(yīng)機制為切入點展開多維研究,發(fā)現(xiàn)雷公藤配伍不同類別、不同功效的中藥呈現(xiàn)協(xié)同減毒效應(yīng)。“異類相制”復(fù)方配伍減毒理論(下文簡稱“‘異類相制’理論”)已得到領(lǐng)域內(nèi)專家學者的認同和推廣,諸多研究人員以此為指導開展配伍減毒研究[2-3]。本文基于“異類相制”理論對清絡(luò)通痹方“異類相制”配伍減輕雷公藤肝毒性的原理進行探討,以期闡釋該理論的科學內(nèi)涵。

1 “異類相制”理論概述

1.1 理論背景

當前有毒中藥配伍減毒研究多重視藥物本身的毒副反應(yīng),缺乏與病機、組方進行緊密聯(lián)系的綜合研究,至于上升至中醫(yī)藥理論層面進行研究者就更少了。傳統(tǒng)配伍理論雖然對有毒中藥的配伍有所涉及,但在現(xiàn)代中藥研究的科學語境下,解釋有毒中藥的復(fù)方配伍減毒原理存在一定的局限性。臨床和實驗研究也表明,復(fù)方組成中起到配伍減毒的并非僅為兩味藥間的相畏、相殺等關(guān)系,而是經(jīng)由多種藥物的交互協(xié)同或拮抗作用,實現(xiàn)復(fù)方整體的減毒增效[4-5]?；诖?周學平教授溫習經(jīng)典,結(jié)合臨床實踐與現(xiàn)代研究,在傳統(tǒng)君臣佐使和七情和合基礎(chǔ)上提出“異類相制”理論,以指導有毒中藥的臨床安全應(yīng)用。

1.2 基本內(nèi)容

所謂“異類相制”理論是指有毒中藥通過辨證配伍不同性味、不同功效的中藥,起到制約藥物毒性、偏性的作用,既能減輕或消除毒性,又可全面兼顧病情,增強藥效。《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》曰:“凡有毒之藥,皆得五行剛暴偏雜之性以成”[6]288,有毒中藥的毒性與其性味、功效具有辯證統(tǒng)一的關(guān)系,不同藥物間不同性味、功效的相制關(guān)系是有毒中藥配伍減毒的關(guān)鍵;再者,《類經(jīng)》還提到:“人有能耐毒者,有不勝毒者”[7]9,《金匱要略》十棗湯強調(diào):“強人服一錢匕,羸人服半錢”[8]208,均提示毒性反應(yīng)與機體狀態(tài)密切相關(guān),配伍應(yīng)充分考慮患者正氣之強弱。故此,“異類相制”理論的基本內(nèi)容涵蓋了性味相制、異效相制、扶正制毒三種減毒方式,在組方中每多交互呈現(xiàn)[9]。

1.2.1 性味相制 《說文解字》曰:“毒,厚也”[10]88,有毒中藥氣味俱厚,其氣多見大寒、大熱,五味則以辛、苦味為主[11]。根據(jù)疾病病機,辨證配伍性味具有相制關(guān)系的異類中藥,可制約有毒中藥峻烈之性,減弱其毒性。具體而言,性味相制主要有寒熱相制、甘苦相制、辛酸相制、辛甘相制之法[1]。大熱之品易耗氣傷津,損傷陰液;大寒之藥則易損傷陽氣,苦寒敗胃。藥性相反的藥物配伍可監(jiān)制其寒熱之偏頗,又可相反相成以增效,如《女科百問》治產(chǎn)后中風之八風湯,以烏頭之大辛大熱散寒除濕,配伍天冬滋陰降火,甘寒以制烏頭辛熱?？辔吨飞菩?易伐胃傷津,配伍味甘之品,既能緩其苦泄之勢,又可益胃生津,減其毒性,如《墨寶齋集驗方》十八反膏藥取烏頭之苦辛散積消痞,配伍甘草、玄參等味甘之品監(jiān)制其苦泄。辛味藥物能散能行,易耗氣動血,配伍酸斂之品可防其辛散宣通太過,亦使組方行中有守,動靜相宜,如治療痹病可酌情配伍白芍緩急止痛,酸斂以制烏頭辛散,即“古人用辛散必用酸收”[12]25之義。

1.2.2 異效相制 “方以藥成”[13]8,復(fù)方功效的本質(zhì)是不同功效藥物配伍組方后作用于人體產(chǎn)生的整體治療效應(yīng),但絕不等同于單味中藥功效的疊加,不同藥物功效所靶向的病機層次及病機要素不同,其調(diào)整機體氣血陰陽之偏頗或邪氣之盛衰側(cè)重亦不同,因而切合病機的不同功效的藥物往往具有互補互用的特點,這也是異效相制配伍減毒的關(guān)鍵。

有毒中藥的毒性作用與其損傷臟腑功能,破壞臟腑體用關(guān)系,造成機體氣血陰陽失衡密切相關(guān)。異效相制所配伍的不同功效中藥,應(yīng)契合病機演變規(guī)律,通過配伍調(diào)整臟腑生理功能,平衡臟腑體用關(guān)系,調(diào)整機體氣血陰陽之偏頗,發(fā)揮減毒增效作用。以川楝子、白芍配伍為例,川楝子味苦,性寒,有小毒,疏肝泄熱,行氣止痛,殺蟲;白芍味苦酸,性微寒,補血斂陰,柔肝止痛,養(yǎng)陰平肝。二者均味苦性寒,然功效不同,古今方劑中常配伍使用,如《瘍科心得集》之疏肝導滯湯、《新急腹癥學》之少腹化瘀湯等。川楝子偏泄,效在肝用;白芍偏養(yǎng),功在肝體,兩藥配伍養(yǎng)肝體而柔肝用?，F(xiàn)代研究也表明,白芍可調(diào)節(jié)肝組織中凋亡關(guān)鍵基因的表達,減輕肝臟炎癥,并降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和堿性磷酸酶(ALP)水平,減輕川楝子肝毒性[14]。

1.2.3 扶正制毒 《素問》曰:“無使過之,傷其正也”[15]312,張子和提出藥邪致病說[16]58,均提示正氣耗傷、虛不受藥是有毒中藥產(chǎn)生毒害作用的關(guān)鍵因素。胃氣殆憊,傷津竭血,損及肝腎為其具體特征,宜辨證投入補虛之品,復(fù)其正氣,以制藥毒。

《本草經(jīng)集注》曰:“俗方每用附子,須甘草、人參、生姜相配者,正制其毒故也”[17]51,扶正制毒主要有護胃扶正制毒、益氣扶正制毒及固本扶正制毒之法[1]。有毒之品易敗壞胃氣,護胃扶正為其首要,如《金匱》治女勞疸之硝石礬石散以大麥粥汁合服制約硝石、礬石傷胃之性,治陽明氣分盛熱之白虎湯以甘草、粳米護胃安中,即《內(nèi)經(jīng)》所謂“毒藥攻邪,五谷為養(yǎng)”[18]78。益氣扶正制毒常辨證選用白術(shù)、黨參、黃芪等品,如《金匱》枳術(shù)湯,以白術(shù)甘溫益氣制約枳實破氣消積之勢,使消中有補。固本扶正制毒宜辨證配伍菟絲子、地黃、仙靈脾等養(yǎng)肝腎、填精血之品,如《圣濟總錄》地黃飲子,以熟地、山茱萸、肉蓯蓉、巴戟天補養(yǎng)下元,兼制附子、肉桂之辛熱。

1.3 理論要點

“異類相制”理論強調(diào)有毒中藥復(fù)方配伍減毒的實現(xiàn)并非局限于兩味藥配伍的單一對應(yīng)關(guān)系,而是復(fù)方中多味中藥交互協(xié)同產(chǎn)生的綜合效應(yīng)。其要點包括:①有毒中藥經(jīng)復(fù)方配伍后的去性(偏性、毒性)存用,或有新物質(zhì)產(chǎn)生,發(fā)揮整體減毒效應(yīng);②復(fù)方中藥物可以藥群模式組合,呈現(xiàn)動態(tài)交織耦合,協(xié)同發(fā)揮減毒作用;③復(fù)方不同類別的中藥配伍,通過不同途徑、不同環(huán)節(jié)、不同靶點的生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)起交互協(xié)同或拮抗作用,以實現(xiàn)其減毒效應(yīng)。

2 清絡(luò)通痹方減輕雷公藤肝毒性原理

2.1 清絡(luò)通痹方

清絡(luò)通痹方由雷公藤、生地、三七、僵蠶和青風藤組成[19],方中生地、雷公藤養(yǎng)陰清熱,祛風除濕,活血通絡(luò),消腫止痛,兩藥扶正祛邪,標本兼治,共為君藥;三七活血化瘀止痛,僵蠶化痰散結(jié),合而為臣;青風藤祛風除濕通絡(luò)為佐藥。諸藥配伍,共奏養(yǎng)陰清熱,祛風除濕,活血通絡(luò),化痰散結(jié)之功,適用于類風濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis, RA)陰虛絡(luò)熱證肝腎陰虛、風濕痰瘀痹阻之病機[19]。團隊多項研究證實清絡(luò)通痹方可調(diào)節(jié)細胞和體液免疫,抑制滑膜細胞及滑膜成纖維細胞異常增殖,延緩骨質(zhì)破壞,在免疫-炎癥-病理等不同環(huán)節(jié)發(fā)揮協(xié)同治療作用[20-24]。

2.2 清絡(luò)通痹方配伍減毒研究

清絡(luò)通痹方中雷公藤味苦辛,性寒,有大毒,臨床常見肝腎和生殖系統(tǒng)等的毒副作用,尤以肝毒性明顯。周仲瑛教授和周學平教授在幾十年應(yīng)用該方的臨床實踐中發(fā)現(xiàn),雷公藤經(jīng)配伍不僅藥效增強,且未見明顯毒副反應(yīng)發(fā)生,臨床觀察也證實了該方的安全性[25]。團隊以“異類相制”理論為指導,以雷公藤臨床常見肝毒性為切入點,從物質(zhì)基礎(chǔ)-代謝調(diào)控-細胞器互作關(guān)聯(lián)分析,多角度地對清絡(luò)通痹方進行全方及拆方研究,發(fā)現(xiàn)方中雷公藤在體內(nèi)外毒性劑量下,配伍不同類別、不同功效中藥,通過影響物質(zhì)基礎(chǔ),干預(yù)脂質(zhì)和能量代謝,調(diào)控核受體和代謝酶,抗過氧化損傷及調(diào)節(jié)細胞自噬與凋亡等不同環(huán)節(jié)呈現(xiàn)協(xié)同減毒效應(yīng),初步闡釋了該理論的科學內(nèi)涵[9]。

2.2.1 生地、三七、雷公藤配伍 陰虛絡(luò)熱證多見關(guān)節(jié)腫脹疼痛、皮色變紅、皮溫升高,或伴肌膚紅斑等經(jīng)絡(luò)蓄熱癥狀,同時可見潮熱盜汗、五心煩熱、口干欲飲冷、腰膝酸軟、形體消瘦等肝腎陰虛證象。正如《雜癥會心錄》所載:“肝腎為病,筋脈失于榮養(yǎng),虛火乘于經(jīng)絡(luò)而紅腫疼痛”[26]647,肝腎陰虛、經(jīng)絡(luò)蓄熱是陰虛絡(luò)熱證的主要病機。

清絡(luò)通痹方以生地、雷公藤為君,三七為臣。生地味甘苦,性寒,清熱涼血,養(yǎng)陰生津;雷公藤味苦辛,祛風除濕,活血通絡(luò),消腫止痛;三七味甘微苦,性溫,化瘀止血,活血定痛。三藥配伍共奏養(yǎng)陰清熱,通絡(luò)除痹之功,契合陰虛絡(luò)熱證的基本病機。三藥功效不同,體現(xiàn)為異效相制原則;三七性溫,可制雷公藤、生地之寒,三七、生地味甘能緩雷公藤毒性,體現(xiàn)了性味相制的減毒原理;三七祛瘀生新,生地滋腎養(yǎng)陰,亦可扶正相制減輕雷公藤毒性。

研究發(fā)現(xiàn),雷公藤可引起肝細胞氧化應(yīng)激和糖脂代謝紊亂,滋陰藥和活血藥則分別對氧化應(yīng)激和糖脂代謝具有調(diào)整作用[27-28]。如地黃水提物可降低肝組織內(nèi)氧化應(yīng)激水平,減輕雷公藤甲素誘導的小鼠肝損傷[29]。團隊研究表明,清絡(luò)通痹方可通過改變機體代謝譜糾正雷公藤引發(fā)的肝損傷,生地、三七能顯著糾正雷公藤誘導的機體氨基酸和脂肪酸代謝紊亂,從調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝層面證實了清絡(luò)通痹全方及方中生地、三七配伍對雷公藤的顯著減毒作用[30]。

2.2.2 青風藤、三七、雷公藤配伍 風濕邪氣是痹病的外因之一,風濕痹阻是導致病情遷延反復(fù)的關(guān)鍵因素,也是蓄熱產(chǎn)生的主要原因。風為陽邪,善行而數(shù)變,為百病之長常兼夾其它邪氣,易襲陽位而竄行肢絡(luò)經(jīng)隧;濕為陰邪,其性重濁黏滯,常與其它邪氣兼夾而至,易損傷陽氣,阻遏氣機。若風濕與熱相搏,則阻于經(jīng)絡(luò),流注關(guān)節(jié),易發(fā)為熱痹;若濕邪困遏,羈留不去,則易發(fā)為久痹;若外濕引動內(nèi)濕,或失治誤治,更易濕郁發(fā)熱,致經(jīng)絡(luò)蓄熱為病。

《本草匯言》云:“凡藤蔓之屬, 皆可通經(jīng)入絡(luò)”[31]331,清絡(luò)通痹方中以青風藤為佐藥,取藤類藥善動不居、走而不守、上通下達之性,配伍君藥雷公藤,共奏祛風通絡(luò),除濕止痛之功;三七配伍青風藤、雷公藤,一者取“治風先治血”之意,二者加強活血通絡(luò)功效;且三七味甘,能補虛緩急和中,以甘緩扶正,相制解毒。

研究表明,青風藤的生物堿單體青藤堿聯(lián)合雷公藤能顯著改善RA患者關(guān)節(jié)腫痛、晨僵等臨床癥狀,減輕炎癥反應(yīng),減緩滑膜血管翳形成與增殖,保護關(guān)節(jié)軟骨,臨床不良反應(yīng)少見,也無嚴重毒副作用報道[32-33]。以三七為代表的甘味藥帶有的極性基團,可與有毒中藥的相關(guān)基團進行共價鍵縮合、氫鍵締合,改變其特性基團的結(jié)構(gòu)形態(tài),降低與病灶的結(jié)合黏度,抑制相關(guān)毒副反應(yīng),起到減毒作用,并延長藥效的維持時間,產(chǎn)生增效效應(yīng)[34]。團隊采用指紋圖譜及指標性成分含量測定等方法進行研究,發(fā)現(xiàn)清絡(luò)通痹方全方及三七、生地配伍可顯著降低雷公藤甲素等二萜內(nèi)酯類成分在水提取液中的含量,降低雷公藤甲素的最大血液濃度,延長半衰期和作用時間,減少其在肝臟、腎臟的分布,通過控釋和緩釋調(diào)節(jié)達到減毒效果[35]。

2.2.3 僵蠶、三七、雷公藤配伍 清代醫(yī)家董西園對痹病曾有論述:“痹非三氣,患在痰瘀”[36]147。痰瘀作為痹病進展過程中的主要病理因素,常因果為患。痰為濕之漸,內(nèi)外濕邪客于經(jīng)絡(luò),則濕聚成痰;或津液為邪氣閉阻停運,凝聚成痰;血脈澀滯不通,著而成瘀,致痰瘀互結(jié),兩相為害?？梢婈P(guān)節(jié)痛有定處、腫大畸形、僵直欠利,或伴肌膚甲錯、皮膚紅斑、皮下結(jié)節(jié)等癥狀。“痞堅之處,必有伏陽”[37]80,痰瘀一旦形成,內(nèi)生蘊熱,或瘀熱相搏,加重經(jīng)絡(luò)蓄熱之勢。

清絡(luò)通痹方中以僵蠶和三七共為臣藥,功在化痰散結(jié),活血化瘀。僵蠶是周仲瑛教授治療免疫系統(tǒng)疾病和皮膚疾病的經(jīng)驗用藥之一,化痰效優(yōu),其散結(jié)作用亦可兼治皮下結(jié)節(jié)和皮膚紅斑;且僵蠶為蟲類搜剔之良品,祛風止痛力強?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)百種錄》記載僵蠶:“凡風氣之疾皆能治之”[38]1149,以其清化之氣,僵而不腐,疏風散熱,可用治經(jīng)絡(luò)蓄熱;再者,僵蠶“和入諸藥,使為向?qū)?則藥力至于病所”[38]1149,僵蠶治風之性可引領(lǐng)諸藥直達病所,既增強全方藥效,又起到異效相制配伍減毒作用。

有研究報道,僵蠶具有抑菌、消炎、抗凝、抗血栓、促纖溶、抗氧化等藥理作用[39],可通過影響白細胞介素4、干擾素-γ水平調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡,對機體的免疫功能起保護作用[40],僵蠶所含蛋白質(zhì)可增加腎上腺皮質(zhì)類激素的分泌,發(fā)揮類激素樣作用,起到抗炎、抗過敏等效果[39]。團隊研究也發(fā)現(xiàn)僵蠶、三七配伍增加了Ⅱ相藥物代謝葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶2家族多肽B7(UGT2B7)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的表達,促使雷公藤毒性物質(zhì)失活,并能調(diào)控核受體-代謝途徑減輕雷公藤的肝毒性[41-42]。

綜合分析清絡(luò)通痹方的配伍特點,可見其配伍契合RA陰虛絡(luò)熱證的復(fù)合錯雜、虛實相兼病機,能全面兼顧病情,發(fā)揮整體功效。從配伍減輕雷公藤肝毒性而言,生地、三七可通過性味相制、異效相制、扶正制毒的交互相呈模式發(fā)揮減毒作用;僵蠶則以異效相制產(chǎn)生減毒效應(yīng),并起到配伍增效作用;青風藤重在配伍增效。方中不同配伍單元緊扣病機,既遵循了辨證論治的原則,又通過性味相制、異效相制、扶正制毒的動態(tài)交織耦合,從物質(zhì)基礎(chǔ)-代謝調(diào)控-毒性關(guān)聯(lián)的不同靶點、環(huán)節(jié)及途徑,協(xié)同發(fā)揮“異類相制”配伍減毒作用。

3 結(jié)語

分析清絡(luò)通痹方的組方思路,深入解讀“異類相制”理論,能夠為臨床有毒中藥的配伍應(yīng)用提供重要啟示。①有毒中藥的配伍應(yīng)切合病機,兼顧全局,如陰虛有熱而見痰喘患者,應(yīng)用半夏或膽南星化痰,雖此二味畏生姜,但陰虛之體最忌辛散劫津,不宜配伍生姜減毒,可配伍白芍、烏梅等酸斂之品,使散斂結(jié)合而減毒增效;②臨證可采用性味相制、異效相制、扶正制毒三種配伍減毒方式靈活組方,優(yōu)化有毒中藥復(fù)方配伍結(jié)構(gòu),如清絡(luò)通痹方中的生地、三七,并非為減毒而設(shè),但通過上述三種減毒方式的交互相呈,協(xié)同減輕雷公藤毒性,一藥多效,藥少而精;③用藥重視調(diào)整臟腑氣血陰陽,正如徐靈胎論述藥性時所述:“以其所偏勝而即資之療疾,故能補偏救弊,調(diào)和臟腑”[43]263,調(diào)節(jié)氣血陰陽平衡及臟腑偏盛偏衰是中藥取效的重要環(huán)節(jié),也是抵御毒傷、減輕毒性反應(yīng)的關(guān)鍵,“異類相制”理論中的護胃扶正制毒、益氣扶正制毒及固本扶正制毒均可供臨床參考。

“異類相制”理論強調(diào)謹守病機,在保持理法方藥一體性的前提下,重視復(fù)方不同類別中藥間的多種協(xié)同作用,是對單一對應(yīng)性配伍減毒模式的深化和發(fā)展,也是對藥群配伍減毒網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)的高度概括,能夠指導有毒中藥的臨床組方用藥,亦為復(fù)方配伍減毒的科學研究和理論創(chuàng)新提供了示范。對清絡(luò)通痹方的配伍組方思路進行剖析,能夠更系統(tǒng)地解讀“異類相制”理論,有利于探索配伍組方規(guī)律,從而促進中醫(yī)藥理論的現(xiàn)代化研究,為臨床復(fù)雜難治性疾病的辨治、有毒中藥的安全合理應(yīng)用和藥物研發(fā)提供理論依據(jù)和新思路。