泌尿系結(jié)石藥物治療的研究進展

鐘斌 彭鵬 鄒軍榮 肖日海 謝天朋

[摘要]?泌尿系結(jié)石是泌尿外科常見疾病之一。隨著人們生活水平的不斷提高，泌尿系結(jié)石的患病率和復(fù)發(fā)率亦逐年升高。口服藥物治療泌尿系結(jié)石具有方便、經(jīng)濟、無創(chuàng)等優(yōu)點，逐步成為廣大患者的首選治療方式。本文對泌尿系結(jié)石藥物治療的研究進展進行綜述，為臨床治療提供參考。

[關(guān)鍵詞]?泌尿系結(jié)石；藥物治療；研究進展

[中圖分類號]?R691??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.025

泌尿系結(jié)石是最常見的泌尿系統(tǒng)疾病之一。隨著人們生活水平的提高，泌尿系結(jié)石的發(fā)病率亦逐年升高。我國泌尿系結(jié)石的發(fā)病率為10%，具有南方高于北方、男性高于女性等特點[1]。泌尿系結(jié)石患者常有腰腹部疼痛、惡心、血尿等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者會繼發(fā)腎功能不全、尿路感染等[2]。藥物治療主要通過緩解輸尿管痙攣、松弛輸尿管平滑肌等方式促進結(jié)石排出?！吨袊谀蛲饪坪湍锌萍膊≡\斷治療指南》[3]推薦，直徑為0.5～1.0cm的結(jié)石可嘗試通過藥物排出，且藥物治療更適合排出直徑<0.6cm的結(jié)石。同時，藥物治療還可用于體外沖擊波碎石術(shù)、輸尿管鏡碎石術(shù)及經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)術(shù)后的輔助治療。本文對藥物治療泌尿系結(jié)石的研究進展進行綜述，為臨床治療提供參考。

1??西藥應(yīng)用于泌尿系結(jié)石治療

1.1??α-受體阻滯劑

輸尿管平滑肌中廣泛分布著α受體、β受體和膽堿能受體，其中以α受體分布密度最高。α受體主要分布于輸尿管中下段，且越接近輸尿管下段，α受體分布越密集。α1受體包括α1A、α1B、α1D?3種亞型，分布于膀胱頸的α1A受體和分布于輸尿管遠(yuǎn)端的α1D受體主要通過調(diào)節(jié)輸尿管平滑肌張力來控制輸尿管舒張或痙攣，α1B受體則通過收縮小血管來控制血壓[4-5]。α1A受體在介導(dǎo)輸尿管收縮中起主要作用。α受體阻滯劑通過降低輸尿管蠕動頻率和幅度，擴張輸尿管，進而促進結(jié)石的排出。

1.1.1??坦索羅辛??坦索羅辛是一種高選擇性α1受體阻滯劑，其通過松弛輸尿管平滑肌、抑制輸尿管平滑肌痙攣，緩解腎絞痛，促進結(jié)石排出。有研究顯示，坦索羅辛可有效促進輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的排出，顯著降低腎絞痛復(fù)發(fā)率[6-7]。同時，坦索羅辛也常用于體外沖擊波碎石術(shù)的術(shù)后輔助治療，能夠顯著縮短結(jié)石排出時間，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物需求[8-9]。但既往研究亦發(fā)現(xiàn)，坦索羅辛與安慰劑相比并不會增加結(jié)石的排出率[10-11]。

1.1.2??西洛多辛??西洛多辛是一種高選擇性的α1A受體阻滯劑，現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于前列腺良性增生癥的治療。研究表明，西洛多辛相比坦索羅辛更加安全有效[12]。α1A受體是輸尿管收縮的主要參與者，Itoh等[13]研究報道，對于直徑6～9mm的輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石，西洛多辛能夠顯著提高結(jié)石排出率，優(yōu)于坦索羅辛。劉欣健等[14]通過Meta分析證實，西洛多辛與坦索羅辛相比對輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的排出率更高。

1.1.3??萘哌地爾??萘哌地爾是一種高選擇性的α1D受體阻滯劑。α1D受體主要分布于輸尿管遠(yuǎn)端，萘哌地爾被廣泛用于輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的治療。Ohgaki[15]研究表明，與傳統(tǒng)治療組相比，萘哌地爾組的排石率顯著提高。高浩[16]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，與其他高選擇性α1A受體阻滯劑相比，萘哌地爾能夠顯著降低患者眩暈、頭痛、逆行射精等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.2??鈣通道阻滯劑

硝苯地平是常見的鈣離子通道阻滯劑，通過抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流和內(nèi)源性前列腺素的合成，抑制輸尿管平滑肌的收縮，緩解輸尿管痙攣，從而促進結(jié)石的排出[17]。研究表明，與對照組相比，硝苯地平組的結(jié)石排出時間明顯縮短，且對鎮(zhèn)痛藥物的需求也顯著降低[18]。多項研究表明，坦索羅辛的結(jié)石排出率較硝苯地平更高[19]。研究表明，與坦索羅辛組和安慰劑組相比，硝苯地平組患者的頭痛、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率更高[20]。硝苯地平還可用于體外沖擊波碎石術(shù)、經(jīng)尿道輸尿管鏡碎石術(shù)的術(shù)后輔助治療，能夠顯著提高結(jié)石排出率，縮短排石時間，減少術(shù)后水腫、石街等不良反應(yīng)的發(fā)生[21-22]。

1.3??非甾體抗炎藥

雙氯芬酸鈉和塞來昔布是常用的非甾體抗炎藥，通過抑制環(huán)氧化酶活性，阻礙花生四烯酸合成前列腺素，從而阻斷前列腺素介導(dǎo)的炎癥和疼痛反應(yīng)[23]。輸尿管結(jié)石發(fā)生梗阻時會刺激局部合成和分泌前列腺素，導(dǎo)致結(jié)石嵌頓部位黏膜水腫、炎癥，加重輸尿管梗阻，影響結(jié)石排出。既往研究發(fā)現(xiàn)，雙氯芬酸鈉能夠顯著緩解腎絞痛，且產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，但與對照組相比并沒有增加結(jié)石的排出率[24]。多項研究表明，與單獨用藥相比，非甾體抗炎藥與α受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑的聯(lián)合使用能夠提高結(jié)石排出率，縮短排石時間，顯著緩解腎絞痛疼痛癥狀[24-25]。

1.4??磷酸二酯酶-5抑制劑

他達拉非是常見的磷酸二酯酶-5抑制劑，主要用于治療勃起功能障礙、肺動脈高壓和良性前列腺增生等疾病。磷酸二酯酶-5抑制劑通過一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷信號通路，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷或環(huán)磷酸鳥苷水平，誘導(dǎo)輸尿管平滑肌松弛，促進排石[26]。研究發(fā)現(xiàn)，他達拉非組的遠(yuǎn)端結(jié)石排出率顯著優(yōu)于坦索羅辛組，且能夠減少腎絞痛的發(fā)作次數(shù)[27]。另有研究表明，他達拉非聯(lián)合坦索羅辛能夠顯著縮短患者排石時間，降低鎮(zhèn)痛藥物需求[28]。

1.5??β3腎上腺素受體激動劑

米拉貝隆是一種新型的β3腎上腺素受體激動劑，目前被廣泛用于膀胱過度活動患者的治療。既往研究發(fā)現(xiàn)，人類輸尿管及膀胱分布β2、β3受體，而激活β2、β3受體能夠引起輸尿管舒張，且β3受體作用更為明顯，推測β3腎上腺素受體激動劑可能通過擴張輸尿管而促進結(jié)石的排出[29]。李忠等[30]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)輸尿管結(jié)石直徑<5mm時，米拉貝隆組的排石率顯著增加，患者的腎絞痛發(fā)作次數(shù)和疼痛程度均顯著降低，且不良反應(yīng)小。

1.6??前列腺素E2

前列腺素E2（prostaglandin?E2，PGE2）是一種具有生物活性的前列腺素，廣泛分布于人體各組織。PGE2參與機體多種生理病理反應(yīng)，包括炎癥、疼痛信號的調(diào)節(jié)、發(fā)熱、收縮和松弛平滑肌等[31]，前列腺素通過與受體結(jié)合產(chǎn)生特定的生理反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，輸尿管平滑肌上存在PGE2受體，PGE2與其結(jié)合可升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，松弛輸尿管平滑肌，促進結(jié)石排出[32]。在家兔輸尿管結(jié)石梗阻模型中，PGE2的合成及受體的表達均有增加，促使輸尿管舒張，利于結(jié)石的排出。

2??中藥應(yīng)用于泌尿系結(jié)石治療

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，泌尿系結(jié)石屬“石淋”范疇，結(jié)石的形成與下焦?jié)駸?、腎虛、氣血瘀滯及腎陰不足有關(guān)。因此，中醫(yī)對于泌尿系結(jié)石主要從清熱利濕、溫腎利濕、行氣活血和補腎益精4個方面辨證治療。

中醫(yī)理論認(rèn)為，濕熱下焦是結(jié)石形成的基礎(chǔ)。余水園[33]研究發(fā)現(xiàn)，采用自擬三金排石湯組治療總有效率高達90.4%，對照組采用排石顆粒有效率僅為67.4%。其中，金錢草可以抑制草酸鈣形成，擴張輸尿管，增加尿量，還有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用；海金沙可以減少草酸鈣結(jié)石的形成，增加尿量；雞內(nèi)金含有多種化學(xué)成分，可以溶解結(jié)石。因此，臨床上治療泌尿系結(jié)石的方劑，大多都以此“三金”為基礎(chǔ)配伍形成。張衛(wèi)平等[34]研究認(rèn)為，腎陽虛亦是“石淋”發(fā)生的主要原因，根據(jù)溫腎利濕原則，治療組予以自擬益氣溫腎方劑治療，總有效率為94.4%。血瘀、氣滯貫穿“石淋”全過程，臨床常采用活血化瘀方劑來促進排石。丘立權(quán)[35]研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療結(jié)合化瘀排石湯劑能夠顯著改善患者的臨床癥狀和腎功能。周波等[36]認(rèn)為石淋的形成與腎氣虛、膀胱濕熱蘊結(jié)有關(guān)，采用自擬益腎通淋排石湯治療腎結(jié)石，能夠有效保護腎功能，促進結(jié)石排出。陳昆等[37]研究發(fā)現(xiàn)體外沖擊波碎石后輔助復(fù)方金錢草顆粒治療的療效顯著，治療組的治療有效率（92.00%）顯著高于對照組（76%），并且能夠顯著縮短術(shù)后排石時間。陳奎[38]研究結(jié)果顯示，體位沖擊波碎石后服用結(jié)石通的試驗組治療有效率高達96.67%，而對照組僅為78.33%，同時還能夠顯著降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

3??小結(jié)與展望

藥物排石治療的主要目標(biāo)是增加結(jié)石排出率、避免輸尿管梗阻和腎絞痛的發(fā)生，從而避免手術(shù)等侵入性干預(yù)措施。目前廣泛使用的α受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等藥物的排石效果顯著，磷酸二酯酶-5抑制劑、β3腎上腺素受體激動劑等新興藥物靶點的臨床療效得到了廣泛證實，中醫(yī)根據(jù)泌尿系結(jié)石的形成病因辨證施治也取得顯著效果。因此，藥物排石治療已經(jīng)成為廣大泌尿系結(jié)石患者首選的非手術(shù)治療方式，臨床診療中應(yīng)采取個體化治療策略，多種治療方式相結(jié)合，使患者獲益。

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