吡侖帕奈單藥治療兒童癲癇的研究進(jìn)展

吳玫, 唐永在, 喬佩, 董琰

癲癇作為常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾患之一,全球有五千多萬(wàn)人被該病所困擾[1]。盡管現(xiàn)在治療癲癇的方法多樣,但藥物治療仍然首選。吡侖帕奈(perampanel,PER)作為新興的第三代抗發(fā)作藥物(antiseizure medication,ASM),于2021年7月在中國(guó)獲批用于成人和4歲及以上兒童局灶性癲癇(伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作)的單藥及添加治療。在國(guó)外,PER在治療癲癇方面已經(jīng)取得較為滿意的結(jié)果,但該藥在中國(guó)兒科單藥應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)較少,文章查閱并整理了國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)PER的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、單藥治療兒童癲癇的療效及安全性作一綜述。

1 作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)

1.1 作用機(jī)制 ASM作用機(jī)制各不相同,PER作為一種突觸后興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的選擇性抑制劑,可以非競(jìng)爭(zhēng)性的方式與非競(jìng)爭(zhēng)性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isooxazolpropionic acid,AMPA)受體結(jié)合,而AMPA受體又是重要的興奮性突觸后受體,與快速突觸傳遞有關(guān),所以PER可以通過(guò)阻滯谷氨酸與AMPA受體結(jié)合,使其突觸興奮被抑制,以達(dá)到抗癲癇發(fā)作的目的[2]。

然而,有研究發(fā)現(xiàn)了更復(fù)雜的機(jī)制[3]:一方面,癲癇發(fā)作的發(fā)生依賴于AMPA受體對(duì)錐體抑制性神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)振蕩的依賴性招募,并通過(guò)動(dòng)態(tài)谷氨酸能和γ-氨基丁酸能傳遞進(jìn)行調(diào)節(jié),這表明PER的抗癲癇作用可能源于協(xié)調(diào)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的中斷,而不是簡(jiǎn)單地降低神經(jīng)元興奮性或興奮性傳遞;另一方面,AMPA受體突觸的激活抑制了小腦中間神經(jīng)元釋放γ-氨基丁酸,從而實(shí)現(xiàn)了抑制癲癇發(fā)作。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué) PER口服后,可以達(dá)到100%的生物利用度,完全從胃腸道吸收,而且吸收非常迅速,其Tmax為1 h(癲癇患者的范圍為0.5～2 h),而當(dāng)PER與食物同時(shí)服用時(shí),Tmax可以延遲2～3 h,并使Cmax減少28%～40%[4]。約90%的PER在肝臟中通過(guò)CYP3A4酶和CYP3A5酶進(jìn)行代謝(途徑為氧化及隨后的葡萄糖醛酸化),但其在肝臟代謝很緩慢,平均血漿半衰期為105 h,有效半衰期為48 h,其代謝物70%通過(guò)糞便排泄,30%通過(guò)腎臟排泄[4-6]。

在一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)暴露-反應(yīng)分析中顯示,PER的清除率與年齡、體質(zhì)量等因素?zé)o關(guān),當(dāng)各年齡組(2～12歲兒童、青少年、成人)的患者在PER與肝酶誘導(dǎo)類抗癲癇藥(enzyme-inducing anti-epileptic-drugs,EIAEDs)聯(lián)用時(shí),其清除率會(huì)增加[7]。在南京醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院關(guān)于PER單藥治療時(shí)血藥濃度的監(jiān)測(cè)中,約80.0%的C0值在180.0～610.0 μg/L處分散,在單藥或添加治療中,血漿PER C0值與給藥劑量之間都存在微弱但正相關(guān)的關(guān)系[8]。在中國(guó)的另一項(xiàng)使用高效液相色譜法初步檢測(cè)癲癇患兒PER血藥濃度的研究顯示,不同年齡組(<5歲,5～12歲,>12歲)的患兒在服用同一劑量的PER時(shí),血藥濃度相差很大,在低年齡組兒童(<5歲)體內(nèi)PER的消除可能更快[9]。

綜上,在我國(guó)兒童癲癇患者中使用PER的專家建議是:(1)起始劑量:①不需要根據(jù)公斤體質(zhì)量調(diào)整劑量,但可以根據(jù)體質(zhì)量范圍分層。對(duì)于4～12歲的兒童癲癇患者,若體質(zhì)量>30 kg,推薦以2 mg/d作為起始劑量,若體質(zhì)量為20～30 kg,推薦以1 mg/d作為起始劑量。②對(duì)于4歲以下或20 kg以下的小年齡、低體重兒,尚缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù),根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)和用藥經(jīng)驗(yàn),可考慮以0.5 mg/d作為起始劑量。(2)維持劑量及加量速度:維持劑量范圍推薦2～8 mg,加量間期不短于2周,每次加量增加1個(gè)起始劑量。(3)聯(lián)用EIAEDs:在聯(lián)用奧卡西平等EIAEDs時(shí),無(wú)需改變起始劑量,但可以考慮加快加量速度[10]。

此外,國(guó)外有研究表明,PER靜脈注射和口服制劑在相同劑量的穩(wěn)定狀態(tài)維持治療和治療起始時(shí)可以互換,而不需要給藥途徑之間的劑量轉(zhuǎn)換,且靜脈注射的安全性也與口服藥片劑相似[11]。這提示我們,在口服給藥暫時(shí)不可行或緊急情況下,靜脈注射PER可能是口服的合適替代方案,來(lái)維持或開始治療。

2 單藥治療兒童癲癇的療效

2.1 局灶性癲癇 ASM單藥治療指征的批準(zhǔn)通常是基于相關(guān)的轉(zhuǎn)換為單藥治療,或包含“偽安慰劑”的研究[12]。而PER單藥使用在美國(guó)獲得批準(zhǔn),是基于其添加治療癲癇的關(guān)鍵試驗(yàn)的療效、安全性及耐受性數(shù)據(jù),在日本是基于開放標(biāo)簽Ⅲ期研究342(NCT03201900)提供的數(shù)據(jù),這是第一個(gè)將PER作為一線單藥治療的研究[13]。研究342(NCT03201900)共納入了89例≥12歲的局灶性發(fā)作伴或不伴進(jìn)展為雙側(cè)強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(84例初次單藥和5例二次單藥)患者,他們最初接受32周4 mg/d的治療期(6周的滴定期;26周的維持期),如果在維持期間發(fā)生癲癇發(fā)作,則可以在額外的30周治療階段(4周滴定;26周的維持期)中向上滴定至8 mg/d。在研究截止時(shí),4 mg/d組和4或8 mg/d組的無(wú)發(fā)作率分別為63.0%和74.0%。該研究提供的陽(yáng)性結(jié)果,是PER拓寬單藥適應(yīng)證的基礎(chǔ)。

當(dāng)然,PER單藥治療兒童局灶性癲癇的療效也在其他的很多研究中得到了佐證。例如在研究504(NCT02736162)中同樣納入了60例PER單藥患者(包含0～18歲兒童及以上成人的初次單藥及二次單藥)[14],在研究截止點(diǎn)時(shí),68%的患兒繼續(xù)接受PER單藥治療(二次單藥治療:55%),有效率為90.9%,顯效率達(dá)到了81.8%。而在研究506 (NCT03208660)中,PER初次單藥24個(gè)月的保留率為31.3%[15]。在研究402(NCT02033902)中有4例患者采用單藥治療,3例在研究結(jié)束仍然保持單藥[16]。在泰國(guó)的一項(xiàng)研究中顯示,41例≥15歲的首診癲癇患者在使用PER單藥治療時(shí),3、6和12個(gè)月的有效率分別為78%、80%和76%[17]。在我國(guó)南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院的一項(xiàng)研究中指出,PER單藥治療和添加治療之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且早期添加優(yōu)于晚期添加,這與之前的報(bào)道是一致的[8,18-19]。上述研究均體現(xiàn)出了PER初次或二次單藥治療兒童局灶性癲癇的良好療效及保留率,說(shuō)明PER是治療兒童局灶性癲癇的一種合適選擇。

2.2 全面性癲癇 一些研究表明,除了新診斷的,或緩解后再次復(fù)發(fā)的局灶性癲癇,對(duì)于兒童全面性癲癇,PER單藥治療也是有效的。在一項(xiàng)多中心、回顧性、觀察性研究(≥12歲)中共納入了98例局灶性癲癇和(或)全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作患者[18],在3、6、12個(gè)月及末次隨訪時(shí)的保留率分別為93.8%、89.3%、80.9%和71.4%,3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的有效率分別為79.6%、70.1%和52.8%,相同時(shí)間點(diǎn)的無(wú)發(fā)作率分別為62.7%、56.1%和41.5%。在33例全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的患者中,3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月無(wú)發(fā)作率分別為87.8%、78.1%和55.1%。在該研究中PER初次及二次單藥治療在1～57個(gè)月的患兒中的有效率無(wú)差異。而在我國(guó)西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院的研究中[20],PER治療兒童癲癇的總有效率為62.03%,不同年齡患兒有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;治療局灶性和全面性癲癇的有效率分別為60.38%和65.38%,兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波及其合并癲癇電持續(xù)狀態(tài)、額葉癲癇的有效率分別為88.89%,72.73%和66.67%;其中單藥治療(9例)和添加治療(74例)的有效率分別為88.88%和58.57%。這些研究表明,PER單藥治療同樣可以讓患有全面性癲癇的患兒獲益。

2.3 其他 PER單藥治療兒童癲癇的療效在其他癲癇中,也展示出了不錯(cuò)的效果。例如在意大利一項(xiàng)兒童失神癲癇的研究中發(fā)現(xiàn),75%的患兒添加PER后無(wú)癲癇發(fā)作,這些無(wú)發(fā)作的患兒改用PER單藥治療后,無(wú)發(fā)作率仍可達(dá)到60%(9/15)[21]。雖然樣本數(shù)較少,但仍表明PER在治療失神癲癇方面可能有良好療效,即使單一使用。

有趣的是,在以色列的一項(xiàng)對(duì)PER治療兒童難治性癲癇的耐受性及療效的研究中,有兩名患兒接受了單藥治療,一名兒童癲癇發(fā)作的頻率沒有變化,而另一名兒童在用藥后沒有再出現(xiàn)癲癇發(fā)作[22]。而在拉脫維亞,1名6歲女孩患有Kohlschütter T?nz綜合征,這是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,主要的特征是嬰兒期癲癇、牙釉質(zhì)發(fā)育不全、全面性發(fā)育遲緩。該患兒在使用多種ASM治療后,癲癇發(fā)作控制仍不理想,故添加PER,隨后患兒的超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)得到了有效的控制,并最終成功轉(zhuǎn)為PER單藥治療[23]。當(dāng)然,PER在單藥治療兒童難治性癲癇、遺傳代謝相關(guān)癲癇方面,需要有更大樣本、更長(zhǎng)時(shí)間的研究,來(lái)證實(shí)其療效的真實(shí)可靠。

3 單藥治療兒童癲癇的安全性

目前的研究中,PER單藥治療的不良反應(yīng)(treatment-emergent adverse events,TEAEs)的發(fā)生率為20.0%～75.3%,嚴(yán)重的TEAEs為0.0%～10.1%,導(dǎo)致停藥的TEAEs發(fā)生率為6.7%～16.3%[13,15-16,24]。而在我們比較關(guān)心的研究342(NCT03201900)中,4 mg/d組TEAEs發(fā)生率為42.7%,4或8 mg/d組TEAEs發(fā)生率為52.8%,常見的TEAEs為頭暈、鼻咽炎、嗜睡和頭痛[13]。在另一項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn),女性患者發(fā)生精神類TEAEs的風(fēng)險(xiǎn)高于男性(女∶男=2.85)[18]。在這些研究的數(shù)據(jù)中,都提供了PER單藥治療兒童癲癇是安全的,且耐受性良好的證據(jù),并且和總體研究人群中的結(jié)果大體是一致的,其中最常見的TEAEs為頭暈、嗜睡等。

此外,由于PER主要是在肝臟中代謝,所以肝功能異常的患兒用藥時(shí)需要特殊注意,然而目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)肝功能異?；純河盟幍南嚓P(guān)研究及報(bào)道。在成人的臨床研究中,PER組和安慰劑組的肝膽實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和相關(guān)TEAEs沒有顯著差異,也沒有觀察到劑量相關(guān)的趨勢(shì)[25]。在中國(guó)版PER藥品說(shuō)明書中提到,對(duì)于輕中度肝功能異?；純?可按肝功能正常患兒給藥劑量開始滴定,再根據(jù)患兒自身耐受情況和療效,酌情延長(zhǎng)加量間期,且最高劑量不應(yīng)超過(guò)8 mg/d,但是不建議重度肝功能異?；純菏褂肞ER。

對(duì)于PER單藥治療時(shí)對(duì)患兒認(rèn)知、視覺空間感知、記憶技能、睡眠質(zhì)量、健康相關(guān)的生活質(zhì)量、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖參數(shù),以及生命體征等影響的研究較少,但在添加治療兒童及成人癲癇的研究中,未觀察到有意義的負(fù)面影響[26-29]。這也在側(cè)面反映出PER在單獨(dú)使用時(shí),對(duì)上述方面的影響可能也是無(wú)意義或者輕微的,當(dāng)然這需要更多PER單藥治療的數(shù)據(jù)來(lái)證明。

4 結(jié)語(yǔ)

PER作為第三代ASM,在單藥治療兒童新診斷的、緩解后復(fù)發(fā)的局灶性癲癇(伴或不伴進(jìn)展為雙側(cè)強(qiáng)直-陣攣)、全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、失神發(fā)作等中均取得了良好的療效,甚至在難治性癲癇中展現(xiàn)出了潛能。當(dāng)然,在使用PER治療兒童癲癇的過(guò)程中,也出現(xiàn)了一些TEAEs,但是就目前來(lái)看,這些TEAEs或不良事件大多數(shù)為輕微的,罕見造成嚴(yán)重不良后果的報(bào)道。PER在我國(guó)用于兒童癲癇的年限較短,單一用藥的臨床研究更少,缺乏大樣本的數(shù)據(jù),期待今后有更多的研究來(lái)為臨床使用PER單藥治療兒童癲癇提供參考。