原發(fā)性免疫缺陷患兒注意缺陷多動障礙多發(fā)原因調(diào)查與中西醫(yī)病因探討

郭思彤

原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases,PID)是由于先天因素或遺傳因素導(dǎo)致免疫系統(tǒng)缺陷,機(jī)體抗感染免疫功能低下的一組臨床病癥。目前臨床已有430種PID被逐漸發(fā)現(xiàn)[1],并每年新發(fā)現(xiàn)10余種新的致病基因,總發(fā)病率在1∶10 000～1∶20 000[2],主要表現(xiàn)為反復(fù)或慢性感染、易患腫瘤及自身免疫性疾病為臨床特征。PID逐漸成為一個不罕見的罕見病。注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)為臨床常見的心理障礙性疾病,主要癥狀為注意力缺陷,活動過度,沖動,認(rèn)知障礙和學(xué)習(xí)困難。通過在PID患者群與患者溝通和觀察發(fā)現(xiàn),患有PID的兒童中有部分患兒出現(xiàn)了ADHD的癥狀。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究在2021年11月份開始調(diào)查,以問卷調(diào)查的方法在全國PID患者群中(2013年由一位患者自發(fā)創(chuàng)辦)發(fā)布調(diào)查問卷,截至2022年4月份共收集68份調(diào)查問卷。其中68名(6～18)歲PID患者,包括62名免疫缺陷型為X-連鎖無丙種球蛋白血證(X-linked agammaglobulinemia,XLA)的患兒,1名免疫缺陷型為脂多糖反應(yīng)性米色錨樣蛋白(lipopolysaccharide-responsive beige-like anchor protein,LRBA)復(fù)合雜合缺陷、2名聯(lián)合免疫缺陷(combined immunodeficiency disease,CID)、1名免疫缺陷型p85型缺陷、1名免疫缺陷型為LIg4型、1名原發(fā)性慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease,CGD)。由于臨床上多以XLA型最常見,其余基因型較為少見,故此次調(diào)查符合年齡條件的其余罕見免疫缺陷類型人數(shù)較少。為排除由于基因型對數(shù)據(jù)結(jié)果的影響,故此篇文章統(tǒng)計68名患兒的發(fā)病率外再剔除其中6名罕見基因型患兒的數(shù)據(jù),再以62名XLA基因型患兒的患病率進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 本次研究使用問卷調(diào)查以及與患者家長線上交流的方式進(jìn)行,問卷表為由患兒家長自發(fā)填寫的SNAP-Ⅳ量表(家長版)[3]作為篩選工具,該中文版的斯諾佩評估量表(Swanson,Nolan,and Pelham-Ⅳ rating scales,SNAP-Ⅳ)教師和父母版由中國臺灣學(xué)者高淑芬編譯,該量表各條目與2013年5月美國精神病學(xué)會正式出版《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第4版(diagnostic and statistical manual of mental disorders,DSM-Ⅳ)ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)相一致[4]。該量表共26題,其中又分為3個分量表,包括:(1)注意力不集中量表(題目1～9);(2)多動-沖動量表(題目10～18);(3)對立違抗性量表(題目19～26)。此表是ADHD篩查、輔助診斷積極治療療效與癥狀改善程度評估的重要工具,臺灣學(xué)者曾在臺灣多個地區(qū)對此量表進(jìn)行心理測量學(xué)分析[5-6],大陸學(xué)者周晉波等[7]也對父母版量表進(jìn)行信效度評價,結(jié)果均證實(shí)該表具有可靠的信效度。此次調(diào)查除問卷26個SNAP-Ⅳ量表問題外,還增加了額外調(diào)查問題,如患兒的年齡、患兒的性別、免疫缺陷類型以及有無經(jīng)過專業(yè)醫(yī)師面診確診ADHD、有無其他精神疾病史等問題。

具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:SNAP-Ⅳ中26條題目中每條的癥狀評定采用Likert4分法(選項A“完全沒有”記0分,選項B“有一點(diǎn)點(diǎn)”記1分,選項C“還算不少”記2分,選項D“非常的多”記3分)。通過計算注意力不集中量表(題目1～9)、多動-沖動量表(題目10～18)以及對立違抗性量表(題目19～26)這3個分量表中的總項目得分總和除以量表的項目數(shù)來表示平均得分。評分越高,癥狀越嚴(yán)重。根據(jù)SNAP-Ⅳ自評量表評分標(biāo)準(zhǔn)將對象劃為輕、中、重度注意缺陷三種類型,均分等級劃分為:輕度(1～1.5分)、中度(>1.5～2分)、重度(>2分)。

2 結(jié)果

2.1 總樣本68名免疫缺陷患兒的ADHD發(fā)病情況 68名PID患兒中有15名患有ADHD,發(fā)病率為22.05%,其中男童12名,女童3名。15名患兒中輕度7名,中度6名,重度2名。

2.2 在68名患兒中62名XLA型免疫缺陷患兒中的發(fā)病情況 在68名樣本中其中62名免疫缺陷類型為XLA的免疫缺陷患兒中有12名患有ADHD,發(fā)病率為19.35%,其中男童11名,女童1名。12名患兒中輕度7名,中度3名,重度2名。

在其余6名基因型不為XLA的不同免疫缺陷型患兒中共有3名為中度ADHD患者,但由于樣本數(shù)量過少,因此不作為參考依據(jù)。

3 討論

本調(diào)查數(shù)據(jù)可見,PID患兒群體中ADHD存在高發(fā)的趨勢,且經(jīng)過與患者家屬交談與問卷統(tǒng)計,問卷評分結(jié)果為中度、重度的XLA型免疫缺陷患兒均在當(dāng)?shù)亟?jīng)過專業(yè)醫(yī)師確診為ADHD。下文將從中西醫(yī)兩方面分析其高發(fā)的原因。

3.1 中醫(yī)病因病機(jī) ADHD為人們常提及的小兒多動癥,多動癥的病因病機(jī)最早可追溯到中醫(yī)經(jīng)典《素問·生氣通天論篇第三》“陰者,藏精而起亟也;陽者,衛(wèi)外而為固也。陰不勝其陽,則脈流薄疾,并乃狂”提出了若是陰陽失衡,陽盛陰衰,經(jīng)脈中氣血流動快速,甚至?xí)霈F(xiàn)神志狂亂的表現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)家概括小兒多動癥的病因病機(jī)為風(fēng)、火、痰、瘀、虛;且可由兒科名家萬全提出的“三有余四不足”將病變部位定位肝、心、腦、腎[8]?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇第五》:“風(fēng)勝則動”,風(fēng)邪入侵可引動肝風(fēng);“南方生熱,熱生火,火生苦,苦生心”,心為火臟,《素問·靈蘭秘典論篇第八》“心者,君主之官也,神明出焉”,“諸熱瞀瘛,皆屬于火”,肝熱乘心,母病及子或水虧火旺,心腎不交都可致其發(fā)病;《脾胃論》“脾胃既虛,不能升浮,為陰火傷其生發(fā)之氣,榮血大虧,榮氣伏于地中,陰火熾盛,日漸煎熬,血?dú)馓澤?且心包與心主血,血減則心無所養(yǎng),致使心亂而煩”因此,凡脾虛者,氣血不足,可致患者煩躁不安,心氣浮躁;腎者藏精,生骨髓,髓生肝,PID患兒先天稟賦不足,體弱多病,腎精薄弱,腦髓失充,另有腎精虛損可致肝血不足,陰不制陽,在肝腎陰虛的基礎(chǔ)上出現(xiàn)虛陽上擾,則患兒可能會表現(xiàn)為脾氣急躁易怒,記憶力減退等癥狀。另有劉向哲等[9]通過對中醫(yī)“先天”的概念和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心理學(xué)相結(jié)合的研究發(fā)現(xiàn)一個人的心理特征,即智力、能力、性格,人格、氣質(zhì)、行為等與其先天稟賦有著緊密的聯(lián)系,稟賦形成于出生之前,但也受后天環(huán)境的影響[10]。

3.2 西醫(yī)病因病機(jī) 對于西醫(yī)學(xué)病因,國內(nèi)外學(xué)者雖做了大量研究調(diào)查,但都未有明確的結(jié)論,目前綜合各學(xué)者的研究報告,ADHD由遺傳、社會、心理、環(huán)境等多因素共同作用導(dǎo)致。

第一,遺傳因素是導(dǎo)致患兒首要、基礎(chǔ)的因素,結(jié)合目前對ADHD家族史、雙生子、寄養(yǎng)子等遺傳研究表明,ADHD患兒同胞患該疾病的概率為65.0%,該病具有明顯的遺傳傾向[11]。此外,目前分子遺傳學(xué)的研究已發(fā)現(xiàn)多個基因位點(diǎn)與ADHD存在相關(guān)性,許多不同的基因變異累積是導(dǎo)致此類疾病發(fā)生的原因之一[12]。

第二,神經(jīng)系統(tǒng)解剖因素,國內(nèi)外學(xué)者通過用頭顱MRI對比ADHD患兒與正常兒童的大腦結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)ADHD患兒有腦容量的變化以及腦功能的損害[13-14]。

第三,在神經(jīng)生理因素方面是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(主要為前額葉)的成熟延遲以及大腦皮質(zhì)的覺醒不足,這也正與患兒癥狀會隨年齡增長而減輕相吻合[15]。

第四,神經(jīng)生化因素,國內(nèi)外學(xué)者對ADHD的神經(jīng)生化的研究結(jié)果各有不同,各研究綜合證明ADHD與多遞質(zhì)系統(tǒng)的異常有關(guān),其中已有明確的結(jié)果表明兒茶酚胺中的多巴胺和去加腎上腺素在ADHD的發(fā)病過程中的起著關(guān)鍵作用[16]。除此之外還與5-羥色胺、興奮性氨基酸(谷氨酸、天冬氨酸)和抑制性氨基酸(γ-氨基丁酸、甘氨酸)等的功能失調(diào)有關(guān)。

第五,與其他因素有關(guān),除以上因素外,ADHD與還與母親懷孕期間精神焦慮緊張、酗酒、吸煙以及進(jìn)食含有大量色素、糖類、水楊酸等食物以及患兒多種微量元素和維生素的缺乏有關(guān)[17-18],的更值得注意的是家庭因素(包括父母親文化程度、父母親職業(yè)、家庭環(huán)境、家庭經(jīng)濟(jì)狀況、父母親婚姻狀況等)、學(xué)校因素都是導(dǎo)致ADHD發(fā)病的主要原因[19-20]。

PID患兒除了上述的一些發(fā)病原因外,其ADHD高發(fā)的原因與PID也有相關(guān)性,目前尚未有文獻(xiàn)具體研究報道。但已經(jīng)有實(shí)驗證據(jù)表明免疫缺陷會影響青少年的社會行為[21],該實(shí)驗用患有聯(lián)合免疫缺陷的小鼠(缺少功能性的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞)通過實(shí)驗證明了先天性免疫缺陷的小鼠嚴(yán)重影響了其的社會行為和學(xué)習(xí)障礙,在我們調(diào)查的62名XLA型免疫缺陷患者,他們免疫功能最典型的免疫特點(diǎn)為B淋巴細(xì)胞的減少,而在XLA群體中ADHD的高發(fā)病率讓人十分懷疑與其B淋巴細(xì)胞的減少有相關(guān)性,在英國劍橋大學(xué)的一項實(shí)驗研究表明健康的腦膜同時包括單核細(xì)胞和T、B細(xì)胞,該實(shí)驗證明了較低的腦膜B細(xì)胞數(shù)量與更嚴(yán)重的異常社會行為表現(xiàn)具有相關(guān)性,B細(xì)胞的缺乏會導(dǎo)致行為異常[22],這些大腦行為與免疫的研究結(jié)果更加為原發(fā)性免疫缺陷患兒中ADHD的高發(fā)病率與兩者之間的相關(guān)性提供依據(jù)。除此之外,值得關(guān)注的是有著B細(xì)胞免疫缺陷的PID患兒,例如XLA型患兒,由于患兒外周血B淋巴細(xì)胞明顯降低,免疫球蛋白IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白全面低下,從而導(dǎo)致患兒易患呼吸系統(tǒng)感染性疾病以及并發(fā)癥包括肺炎、支氣管炎、鼻-鼻竇炎、中耳炎等[23],在調(diào)查的所有患兒中由于缺乏各種免疫球蛋白,從出生后均一直伴隨著反復(fù)的上呼吸道感染,在以往的研究中,陳資伶等[24]首次研究報道了ADHD與反復(fù)上呼吸道感染存在相關(guān)性,結(jié)果顯示在ADHD兒童中反復(fù)上呼吸道感染的患病率為非ADHD兒童的1.769倍,此篇調(diào)研報道對本文的調(diào)研結(jié)果具有重要的支持意義。其中鏈球菌感染導(dǎo)致的自身免疫性神經(jīng)精神障礙被認(rèn)為是抽動障礙的一個特殊亞型[25]。從環(huán)境、心理的因素來看,所有XLA型PID患兒由于需要每月免疫球蛋白代替治療,家庭每月支出巨大,又易患病毒細(xì)菌感染而經(jīng)常導(dǎo)致一些感染性疾病,例如鼻炎、支氣管炎、肺炎等,父母對孩子的身體狀況時常會感到焦慮,認(rèn)為自己的孩子是脆弱的。這種家長對患有慢性病的兒童的心理現(xiàn)象也經(jīng)常出現(xiàn)在疾病與兒童心理相關(guān)研究報道中,格林和索爾尼特在1964年用“perceptions of child vulnerability”即“兒童脆弱性的感知”來描述父母對孩子健康的焦慮,他們的社會實(shí)驗調(diào)查與分析結(jié)果表明這些父母的焦慮會導(dǎo)致孩子的行為問題[26]。

綜合以上原因均可能導(dǎo)致PID兒童出現(xiàn)兒童相關(guān)心理障礙問題,因此更應(yīng)該重視對原發(fā)免疫缺陷患兒的關(guān)注與日常心理調(diào)護(hù)。目前國內(nèi)外尚未有過關(guān)于原發(fā)性免疫缺陷患兒ADHD的相關(guān)報道,本研究與結(jié)果顯示了對PID患兒的ADHD防治要做到多方面的干預(yù),例如減少上呼吸道感染的發(fā)生,增加對父母的積極心理教育,營造良好的家庭氛圍等都十分關(guān)鍵。