運(yùn)動(dòng)療法防治腫瘤患者化療所致周圍神經(jīng)病變效果的Meta 分析*

張瑩，李之華，劉子晗

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，國家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津，300060）

2020 年全球新發(fā)癌癥病例1 929 萬例，病死數(shù)約995 萬例［1］。近年來，我國腫瘤患者生存率逐年增長，由30.9%增至40.5%［2］。 化療所致周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是腫瘤治療常見的劑量限制性副反應(yīng)。研究表明［3-4］，30%~40%腫瘤患者接受化療后會(huì)出現(xiàn)不同程度的CIPN，CIPN 的出現(xiàn)會(huì)使患者的感覺、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)受損，表現(xiàn)為麻木、刺痛、感覺異常、精細(xì)運(yùn)動(dòng)障礙、肌肉無力、肌束震顫、疲乏、便秘、腹瀉、血壓改變等，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。2014 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)發(fā)布了CIPN 防治指南［5］，并在2020 年進(jìn)行更新［6］，發(fā)現(xiàn)目前尚無一種藥物被證明對(duì)CIPN 有確切療效。作為非藥物治療方法，運(yùn)動(dòng)療法可有效改善神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀。 對(duì)于運(yùn)動(dòng)療法防治化療患者CIPN 的效果，國內(nèi)外研究者開展了相關(guān)實(shí)驗(yàn)［7］，但由于化療方案和干預(yù)時(shí)間的不同，導(dǎo)致各實(shí)驗(yàn)所得出的干預(yù)效果不盡相同，尚缺乏相關(guān)綜合類的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。 故本研究對(duì)國內(nèi)外運(yùn)動(dòng)療法對(duì)腫瘤化療患者CIPN 的干預(yù)效果進(jìn)行Meta 分析， 以期為腫瘤化療患者CIPN 的預(yù)防和治療提供循證依據(jù)，從而提高CIPN患者的生活質(zhì)量。本研究已在International Platform ofRegisteredSystematicReviewand Meta-analysis Protocols 平臺(tái)注冊，注冊號(hào)為INPLASY2022100055。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 按照PICOS 原則［8］進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)化：①研究對(duì)象：病理診斷為腫瘤并接受化療的患者，其國籍、種族、癌癥分期不限；②干預(yù)措施：干預(yù)組采用運(yùn)動(dòng)療法；③對(duì)照措施：對(duì)照組采用常規(guī)護(hù)理；④研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)；⑤結(jié)局指標(biāo)：神經(jīng)毒性、肢體神經(jīng)性疼痛、平衡功能、肌肉力量。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①干預(yù)措施為綜合性干預(yù)措施；②未對(duì)本研究測量指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)； ③數(shù)據(jù)缺失無法進(jìn)行分析；④重復(fù)報(bào)告；⑤會(huì)議、摘要、無法獲取原文的文獻(xiàn)；⑥非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

本研究檢索了中國知網(wǎng)，萬方，維普，CBM、PubMed，Embase，CINAHL，Cochrane library，Web of science 9個(gè)數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞：（exercise OR physical activity OR physical activities OR physical exercise OR acute exercise OR isometric exercise OR aerobic exercise OR exercise therapy OR exercise therapies OR remedial exercise OR rehabilitation exercise) AND (cancer OR neoplasmsORtumor)AND（drugtherapyORtherapy，drug OR therapies，drug OR chemotherapy OR chemotherapies OR pharmacotherapy OR pharmacotherapies）AND（peripheral neuropathy OR peripheral neuropathies OR peripheral nervous system disease OR PNS disease OR peripheral nerve disease OR peripheral nervous system disorders OR chemotherapy-induced peripheral neuropathy OR CIPN）。 中文檢索詞：（運(yùn)動(dòng)療法OR 運(yùn)動(dòng)OR 體育OR 運(yùn)動(dòng)治療OR 康復(fù)訓(xùn)練OR 有氧運(yùn)動(dòng)OR 治療性訓(xùn)練）AND（化療OR 化學(xué)藥物治療）AND（癌OR 癌癥OR 腫瘤）AND（周圍神經(jīng)病變OR 周圍神經(jīng)毒性O(shè)R 周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病OR 外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病）。 檢索時(shí)間為自數(shù)據(jù)庫建立起至2022 年7 月20 日。 以PubMed 為例檢索策略見圖1 二維碼。

圖1 Pubmed 文獻(xiàn)檢索策略圖

1.3 文獻(xiàn)篩選

由2 名具有循證醫(yī)學(xué)研究背景的護(hù)理學(xué)研究生獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對(duì)。 如意見不一致， 則通過討論或研究小組協(xié)助判斷解決。 文獻(xiàn)篩選： 按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行初篩， 并對(duì)初步納入的文獻(xiàn)逐篇閱讀全文后進(jìn)行復(fù)篩，最終確定納入文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究者采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions［9］質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，再交叉核對(duì)。如2 名研究者意見不一致，則通過討論或研究小組協(xié)助判斷解決。其評(píng)價(jià)內(nèi)容包括7 方面，若全部滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)最低，評(píng)估等級(jí)為A 級(jí)；若部分滿足這些標(biāo)準(zhǔn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)為中度，評(píng)估等級(jí)為B 級(jí)；若完全不滿足這些標(biāo)準(zhǔn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)最高，評(píng)估等級(jí)為C 級(jí)。 本研究選入A、B 等級(jí)文獻(xiàn)。

1.5 資料提取

2 名研究者從所納入的每篇文獻(xiàn)中獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容包括：第一作者姓名、發(fā)表年份、國家，研究對(duì)象、樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)長及頻率、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 通過χ2檢驗(yàn)確定研究是否存在異質(zhì)性，若P>0.1、I2≤50%認(rèn)為各研究間具有同質(zhì)性， 則選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1、I2>50%說明各研究間具有異質(zhì)性，則對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行敏感性分析來探討異質(zhì)性來源；如無明顯異質(zhì)性來源，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。 對(duì)連續(xù)性資料，如采用相同測量工具得到的結(jié)果，采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)進(jìn)行分析；如對(duì)相同的變量采用不同的測量工具，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)進(jìn)行分析。 所有效應(yīng)量以95%可信區(qū)間（95%CI）表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。 采用Stata軟件進(jìn)行Egger 檢驗(yàn)評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索9 個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫，共獲得1 725 篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)1 631 篇，中文文獻(xiàn)94 篇，使用Endnote剔除重復(fù)文獻(xiàn)280 篇。閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后，剔除與本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不相符的文獻(xiàn)1 334 篇，得到文獻(xiàn)111 篇。 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步閱讀全文，101 篇文獻(xiàn)被排除，經(jīng)逐層篩選后最終納入10 篇文獻(xiàn)。 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入分析的10 篇文獻(xiàn)［10-19］發(fā)表于2012~2021年，總樣本量382 例，納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1 和表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征 （n=10）

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) （n=10）

2.3 結(jié)果

2.3.1 神經(jīng)毒性 2 項(xiàng)研究［12-13］采用神經(jīng)毒性來評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤化療患者CIPN 的干預(yù)效果。 異質(zhì)性結(jié)果檢驗(yàn)為I2=0，P＝0.94， 表明各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)可以有效減輕腫瘤化療患者神經(jīng)毒性［SMD=0.63，95%CI(0.12，1.15)，P＝0.02］，見圖3。

圖3 兩組患者干預(yù)后神經(jīng)毒性效應(yīng)比較森林圖

2.3.2 肢體神經(jīng)性疼痛 4 項(xiàng)研究［10，16，18-19］采用肢體神經(jīng)性疼痛來評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤化療患者CIPN 的干預(yù)效果。異質(zhì)性結(jié)果檢驗(yàn)為I2=74%，P＝0.008，表明各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)可以有效減輕腫瘤化療患者肢體神經(jīng)性疼痛［SMD=-0.86，95%CI(-1.46，-0.27)，P=0.004］，見圖4。 敏感性分析，剔除NERIMAN 等［18］的研究后，結(jié)果顯示：I2=62%，P＝0.07，其異質(zhì)性變小，差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD＝-0.64，95%CI（-1.21，-0.07），P＝0.03］，見圖5。 進(jìn)一步分析對(duì)比剔除研究的一般資料及方法學(xué)， 發(fā)現(xiàn)造成異質(zhì)性較大的原因可能為干預(yù)次數(shù)、每次干預(yù)時(shí)間及干預(yù)總時(shí)長未統(tǒng)一。

圖4 兩組患者干預(yù)后肢體神經(jīng)性疼痛效應(yīng)比較森林圖

圖5 兩組患者干預(yù)后肢體神經(jīng)性疼痛效應(yīng)敏感性分析比較森林圖

2.3.3 身體平衡功能 5 項(xiàng)研究［13-15，18-19］采用身體平衡功能來評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤化療患者CIPN 的干預(yù)效果。 異質(zhì)性結(jié)果檢驗(yàn)為I2=39%，P＝0.13，表明各研究間異質(zhì)性較小， 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)可以有效改善腫瘤化療患者身體平衡功能［SMD=-0.75，95%CI(-1.02，-0.48)，P＜0.001］，見圖6。

圖6 兩組患者干預(yù)后身體平衡功能效應(yīng)比較森林圖

2.3.4 肌肉力量 6 項(xiàng)研究［11，13-14，17-19］采用肌肉力量來評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤化療患者CIPN 的干預(yù)效果。 異質(zhì)性結(jié)果檢驗(yàn)為I2=87%，P＜0.001，表明各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，尚不能認(rèn)為運(yùn)動(dòng)可以提高腫瘤化療患者肌肉力量［SMD=0.50，95%CI(-0.14，1.15)，P=0.13］，見圖7。

圖7 兩組患者干預(yù)后肌肉力量效應(yīng)比較森林圖

2.4 敏感性分析

通過剔除對(duì)合并結(jié)果影響大的文獻(xiàn)，對(duì)納入的Meta 分析的所有指標(biāo)分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，所有指標(biāo)2種模型合并的SMD 值及其95%CI 結(jié)果比較接近，提示本研究結(jié)果較穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚

采用Stata 軟件進(jìn)行Egger 檢驗(yàn)對(duì)單個(gè)指標(biāo)超過5 篇（身體平衡功能）的納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示P＞0.05，提示無明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)為中等及以上

本次納入的10 篇RCT 文獻(xiàn)［10-19］方法學(xué)質(zhì)量為中等及以上，每篇文獻(xiàn)均有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)。 其中6 篇［10-11，13-16］未交代隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，僅4 篇［12，16-18］描述了隨機(jī)分配方案隱藏，存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)療法和藥物治療方法不同，很難對(duì)研究對(duì)象和實(shí)施者實(shí)施嚴(yán)格的盲法， 但本研究的結(jié)局指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，未實(shí)施盲法不會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生較大的影響。 所有納入文獻(xiàn)均無選擇性報(bào)告結(jié)果、 均有完整結(jié)局報(bào)告， 其他偏倚方面均為低風(fēng)險(xiǎn)。所有納入文獻(xiàn)均比較了研究對(duì)象的基線資料，兩組之間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

3.2 運(yùn)動(dòng)療法能降低腫瘤化療患者神經(jīng)毒性

本研究結(jié)果表明， 運(yùn)動(dòng)療法可以有效減輕腫瘤化療患者神經(jīng)毒性。 化療藥物中的有毒成分可導(dǎo)致周圍神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)和功能損傷，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)興奮性降低，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，進(jìn)而引起一系列癥狀與體征［20］，導(dǎo)致患者生存質(zhì)量下降?；熞鸬纳窠?jīng)毒性已成為限制或停用抗腫瘤藥物的直接原因［21］。因此，有效降低化療引起的神經(jīng)毒性是目前惡性腫瘤治療中的一個(gè)重要問題。本Meta 分析結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果［22］顯示運(yùn)動(dòng)療法能降低腫瘤化療患者神經(jīng)毒性結(jié)果一致。 同時(shí)以往研究表明［23］，運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)周圍神經(jīng)的再生；此外在神經(jīng)病變小鼠模型中，PARK 等［24］證實(shí)運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防周圍神經(jīng)病變的發(fā)生； 且在糖尿病周圍神經(jīng)病變的小鼠模型中，GROOVER 等［25］證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可以延緩疾病進(jìn)展，以上研究說明運(yùn)動(dòng)療法對(duì)周圍神經(jīng)病變具有保護(hù)作用。本研究為減輕腫瘤化療患者的神經(jīng)毒性提供了切實(shí)可行的新視角， 臨床實(shí)際應(yīng)用中可綜合腫瘤化療患者的身體耐受情況、心肺功能、年齡等因素，進(jìn)一步完善運(yùn)動(dòng)策略，以期為CIPN 患者制定個(gè)體、切實(shí)有效的運(yùn)動(dòng)方案。

3.3 運(yùn)動(dòng)療法能減輕腫瘤化療患者肢體神經(jīng)性疼痛、促進(jìn)身體平衡功能

本研究結(jié)果表明， 運(yùn)動(dòng)療法可以有效減輕腫瘤化療患者由于化療導(dǎo)致的肢體神經(jīng)性疼痛并可促進(jìn)身體平衡。 化療所致神經(jīng)毒性會(huì)導(dǎo)致外周神經(jīng)功能紊亂，從而引發(fā)患者肢端感覺異常、麻木、疼痛，甚至平衡能力受損［20］，嚴(yán)重影響患者的日常生活［26］。神經(jīng)性疼痛的程度預(yù)示著腫瘤化療患者神經(jīng)損害程度和發(fā)展情況。 本研究與相關(guān)研究［27-29］證實(shí)，運(yùn)動(dòng)有利于減輕化療患者肢體神經(jīng)性疼痛， 促進(jìn)身體平衡功能結(jié)果一致。 分析原因可能是， 運(yùn)動(dòng)可提升血氧飽和度，加快組織代謝，改善副交感神經(jīng)活性，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，緩解神經(jīng)疼痛［30］。通過運(yùn)動(dòng)可以提高踝關(guān)節(jié)附近的肌肉力量， 進(jìn)而提高了身體的平衡能力及協(xié)調(diào)性［31］。但KLECKNER 等［32］研究結(jié)果則表明，運(yùn)動(dòng)對(duì)減輕腫瘤化療患者神經(jīng)性疼痛無明顯效果（P＞0.05），分析原因可能是該研究納入人群不包括白血病患者且僅接受紫杉烷、鉑類或長春花堿類化療藥物，而本研究納入惡性腫瘤病種及化療藥物類別不限。 值得注意的是對(duì)于改善身體平衡程度，運(yùn)動(dòng)療法多采用集中于腿部的訓(xùn)練，因此在臨床實(shí)踐中應(yīng)注意運(yùn)動(dòng)的時(shí)間和強(qiáng)度，防止肌肉出現(xiàn)過度疲勞而摔倒。

3.4 運(yùn)動(dòng)療法未能增強(qiáng)腫瘤化療患者肌肉力量需要進(jìn)一步研究證實(shí)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明［33］，肌肉力量的改變可以預(yù)測化療藥物所致神經(jīng)毒性在體內(nèi)的累積，因此可以用來評(píng)估神經(jīng)病變的程度。但此次Meta 分析中，運(yùn)動(dòng)療法對(duì)患者肌肉力量的總體效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能認(rèn)為其能增強(qiáng)腫瘤化療患者肌肉力量。 這可能與納入的文獻(xiàn)數(shù)量少，肌力測量方法不同，肌肉測量部位不同以及干預(yù)時(shí)間不一致等因素有關(guān)，因此對(duì)于運(yùn)動(dòng)療法減輕CIPN 癥狀的研究還需要進(jìn)一步證實(shí)。

3.5 局限性

國內(nèi)外關(guān)于腫瘤患者CIPN 運(yùn)動(dòng)療法干預(yù)的文獻(xiàn)較少，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也較少。本研究納入患者的運(yùn)動(dòng)形式多種多樣、干預(yù)頻次、每次干預(yù)持續(xù)的時(shí)間未完全統(tǒng)一，納入患者的地域、人群、種族、干預(yù)前身體健康水平等也不盡相同，使得納入文獻(xiàn)之間具有一定的異質(zhì)性。本研究由于運(yùn)動(dòng)療法方法學(xué)局限性，較難對(duì)干預(yù)者和研究對(duì)象實(shí)施完全盲法，但建議未來研究在數(shù)據(jù)收集者的盲法上做得更加嚴(yán)謹(jǐn)。 本研究個(gè)別結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，因此對(duì)于運(yùn)動(dòng)療法減輕腫瘤患者CIPN 相關(guān)癥狀的結(jié)論還有待進(jìn)一步證實(shí)。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果表明， 運(yùn)動(dòng)療法可以在一定程度上降低腫瘤化療患者神經(jīng)毒性、減輕肢體神經(jīng)性疼痛、促進(jìn)身體平衡功能。運(yùn)動(dòng)療法作為綠色、健康的干預(yù)措施，不僅有助于改善患者臨床結(jié)局，還能節(jié)約醫(yī)療資源，建議臨床推廣應(yīng)用。 未來應(yīng)規(guī)范干預(yù)方案，開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究進(jìn)行驗(yàn)證，以便全面、客觀地評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)療法對(duì)減輕CIPN 效果的有效性。