機(jī)械性血栓抽吸聯(lián)合導(dǎo)管接觸性溶栓治療急性混合型下肢深靜脈血栓的臨床療效△

王倩竹，張 磊，宋福晨，朱美冬，葛瑋婧

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血管外科，上海 200443

急性下肢深靜脈血栓（lower extremity deep venous thrombosis，LEDVT）為血管外科的常見(jiàn)疾病，其中以混合型LEDVT較為常見(jiàn)，由中央型血栓向遠(yuǎn)側(cè)逆行繁衍或周?chē)脱ㄏ蚪鼈?cè)順行擴(kuò)展導(dǎo)致整個(gè)患肢靜脈系統(tǒng)處于阻塞狀態(tài)[1-2]?；旌闲蚅EDVT血栓負(fù)荷量較大可阻斷靜脈回流，造成股白腫、股青腫，甚至出現(xiàn)下肢缺血壞死，也可由于血栓脫落引發(fā)肺動(dòng)脈栓塞，甚至后期還可繼發(fā)血栓后綜合征（post thrombotic syndrome，PTS），嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]，因此，LEDVT確診后需及時(shí)進(jìn)行治療，盡快溶解血栓，疏通血管，促使靜脈回流恢復(fù)，以降低PTS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。導(dǎo)管接觸性溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）為混合型LEDVT 常用治療方式，可有效清除血栓，但溶栓時(shí)間較長(zhǎng)，使出血風(fēng)險(xiǎn)增加[4]，因此，若能在溶栓前縮小血栓體積，再行CDT 治療即可減少溶栓藥物用量，縮短溶栓時(shí)間，從而降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。機(jī)械性血栓抽吸將一定量溶栓劑高壓噴入血栓內(nèi)，使血栓擊碎，并將其抽吸出血管，再行CDT可快速恢復(fù)靜脈通暢，減輕靜脈損傷，加快康復(fù)進(jìn)程，從而預(yù)防PTS發(fā)生[5]。D-二聚體（D-dimer，D-D）為纖維蛋白形成判定指標(biāo)，而蛋白S（protein S，PS）、蛋白C（protein C，PC）在機(jī)體抗凝系統(tǒng)中具有重要作用，研究證實(shí)以上指標(biāo)均與LEDVT 患者血栓溶解有關(guān)[6]?；诖?，本研究旨在探討機(jī)械性血栓抽吸聯(lián)合CDT在混合型LEDVT 患者中的應(yīng)用效果及對(duì)其D-D、PS、PC 的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年8月至2022年1月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的82例混合型LEDVT患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《下肢深靜脈血栓形成介入治療規(guī)范的專(zhuān)家共識(shí)（第2版）》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)下肢動(dòng)靜脈彩色超聲確診為混合型LEDVT；（2）首次、單側(cè)發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神異常、認(rèn)知障礙；（2）存在免疫、血液系統(tǒng)疾?。唬?）伴惡性腫瘤；（4）合并重要器官功能障礙；（5）存在溶栓、抗凝禁忌證；（6）存在凝血功能障礙：（7）依從性不好，不能配合完成相關(guān)檢查、治療及隨訪。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1比例將其分為對(duì)照組（n=41，采用CDT治療）和觀察組（n=41，采用機(jī)械性血栓抽吸聯(lián)合CDT治療）。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、發(fā)病時(shí)間、患肢位置、病因比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 方法

兩組患者均取仰臥位，采用2%鹽酸利多卡因局部麻醉，以Seldinger 技術(shù)穿刺健側(cè)股總靜脈，置入6 F 導(dǎo)管鞘，將5 F 豬尾導(dǎo)管在導(dǎo)絲引導(dǎo)下送到肺動(dòng)脈進(jìn)行造影，排除肺栓塞后在髂總靜脈開(kāi)口處行下腔靜脈造影，于腎靜脈開(kāi)口下方置入臨時(shí)可回收濾器，翻山交換5 F 單彎導(dǎo)管探查患肢腘、股、髂靜脈，明確血栓位置、程度、范圍等。對(duì)照組采用CDT 治療，在5 F 單彎導(dǎo)管明確血栓部位后直接將5 F 溶栓導(dǎo)管交換引入血栓部位，在血栓內(nèi)將導(dǎo)管側(cè)孔引入，固定血管鞘、溶栓導(dǎo)管，經(jīng)溶栓導(dǎo)管持續(xù)泵入尿激酶（每小時(shí)3萬(wàn)U）+10 ml 氯化鈉溶液，維持治療24 h。觀察組采用機(jī)械性血栓抽吸聯(lián)合CDT 治療，在超滑加強(qiáng)導(dǎo)絲引導(dǎo)下將6 F AngioJet 機(jī)械性血栓清除導(dǎo)管置入，噴灑模式下在髂股腘靜脈噴注20萬(wàn)U 尿激酶+100 ml 氯化鈉溶液，等待15 min 后調(diào)為血栓抽吸模式，踩按腳踏板使驅(qū)動(dòng)裝置開(kāi)啟，在數(shù)字減影血管造影下將抽吸導(dǎo)管推送，沿導(dǎo)絲以1～2 mm/s 速度由下肢深靜脈遠(yuǎn)端向近端抽吸，噴灑液為2500 U 肝素+500 ml 氯化鈉溶液，反復(fù)抽吸，時(shí)間控制在5 min 內(nèi)，抽吸結(jié)束后即刻進(jìn)行造影觀察血栓清除情況，然后撤出血栓清除導(dǎo)管，按照對(duì)照組步驟進(jìn)行CDT 治療。所有患者術(shù)后隔日復(fù)查造影明確血栓溶解情況，并對(duì)導(dǎo)管位置進(jìn)行調(diào)整，治療期間同時(shí)每12小時(shí)皮下注射依諾肝素鈉4000 U，每3天定期復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)，每8小時(shí)復(fù)查凝血功能，根據(jù)凝血指標(biāo)變化調(diào)整藥物用量，預(yù)防出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。終止溶栓標(biāo)準(zhǔn)：（1）患肢腘靜脈以上主干靜脈恢復(fù)通暢；（2）纖維蛋白原＜1.5 g/L；（3）溶栓過(guò)程發(fā)生感染、出血等并發(fā)癥；（4）連續(xù)造影3次血栓溶解無(wú)顯著進(jìn)展。出院后口服利伐沙班或華法林進(jìn)行6個(gè)月以上抗凝治療，且院外穿戴彈力襪。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）出院后6個(gè)月入院復(fù)查并進(jìn)行療效評(píng)估，根據(jù)《下肢深靜脈血栓形成介入治療規(guī)范的專(zhuān)家共識(shí)（第2版）》[7]將療效分為優(yōu)、良、中、差。優(yōu)：患肢活動(dòng)度、張力、周徑基本正常，周徑與健肢相差不超過(guò)1 cm，造影可見(jiàn)血流基本或全部恢復(fù)正常，異常側(cè)支血管不明顯；良：患肢活動(dòng)度、張力、周徑接近正常，周徑與健肢相差1～1.5 cm，造影可見(jiàn)血流多數(shù)恢復(fù)正常，存在少量側(cè)支血管；中：患肢活動(dòng)度、張力、周徑明顯改善，周徑與健肢相差1.5～2 cm，造影可見(jiàn)血流部分恢復(fù)，存在較多側(cè)支血管；差：與上述標(biāo)準(zhǔn)不符?？傆行?（優(yōu)+良+中）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)，包括尿激酶使用量、癥狀消退時(shí)間、溶栓時(shí)間、住院時(shí)間、靜脈通暢率。溶栓前及溶栓導(dǎo)管拔出后進(jìn)行造影檢查，將患肢靜脈分為腘靜脈、遠(yuǎn)端股淺靜脈、近端股淺靜脈、股總靜脈、髂外靜脈5段。0分為完全通暢，1分為閉塞＜50%，2分為閉塞在50%～90%，3分為完全閉塞，靜脈通暢率=（溶栓前評(píng)分-溶栓后評(píng)分）/溶栓前評(píng)分×100%。（3）比較兩組患者不同時(shí)間（術(shù)前、術(shù)后7 d）大腿、小腿患肢健肢周徑差。（4）術(shù)前、術(shù)后7 d采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)兩組患者腘靜脈、股靜脈血流速度。（5）比較兩組患者不同時(shí)間（術(shù)前、術(shù)后7 d）PC、PS、D-D水平，取靜脈血約4 ml進(jìn)行抗凝，3500 r/min，離心半徑8 cm持續(xù)離心10 min，分離血漿后采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。（6）比較兩組患者并發(fā)癥及術(shù)后6個(gè)月的PTS發(fā)生率，并發(fā)癥包括穿刺點(diǎn)出血、牙齦出血、腎功能損傷等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

觀察組患者總有效率為92.68%（38/41），高于對(duì)照組患者的75.61%（31/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的療效情況[n（%）]

2.2 圍手術(shù)期指標(biāo)的比較

觀察組患者尿激酶使用量明顯少于對(duì)照組患者，靜脈通暢率明顯高于對(duì)照組患者，癥狀消退時(shí)間、溶栓時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)的比較（±s）

組別 尿激酶（萬(wàn)U） 靜脈通暢率（%） 癥狀消退時(shí)間（d） 溶栓時(shí)間（d） 住院時(shí)間（d）觀察組（n=41） 191.65±36.63 82.68±10.18 5.78±0.96 6.27±2.07 13.05±3.42對(duì)照組（n=41） 263.53±45.87 74.63±11.03 7.95±1.24 10.62±2.89 16.72±4.68 t值 7.841 3.434 8.860 7.835 4.054 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 大腿、小腿周徑差的比較

術(shù)前，兩組患者大腿、小腿周徑差比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后7 d 兩組患者大腿、小腿差均低于本組術(shù)前，且觀察組患者大腿、小腿周徑差均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 手術(shù)前后兩組患者大腿、小腿周徑差的比較（cm，±s）

表4 手術(shù)前后兩組患者大腿、小腿周徑差的比較（cm，±s）

注：與本組術(shù)前比較，*P＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n=41）對(duì)照組（n=41） t值 P值大腿 術(shù)前 7.14±1.05 6.97±1.14 0.702 0.485術(shù)后7 d 2.04±0.66* 2.87±0.81* 5.087 ＜0.05小腿 術(shù)前 4.11±0.87 3.99±0.96 0.593 0.555術(shù)后7 d 1.78±0.53* 2.21±0.49* 3.815 ＜0.05

2.4 腘靜脈、股靜脈血流速度的比較

術(shù)前，兩組患者腘靜脈、股靜脈血流速度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后7 d 兩組患者腘靜脈、股靜脈血流速度均高于本組術(shù)前，且觀察組腘靜脈、股靜脈血流速度均高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表5）

表5 手術(shù)前后兩組患者腘靜脈、股靜脈血流速度的比較（cm/s，±s）

表5 手術(shù)前后兩組患者腘靜脈、股靜脈血流速度的比較（cm/s，±s）

注：與本組術(shù)前比較，*P＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n=41）對(duì)照組（n=41） t值 P值腘靜脈 術(shù)前 14.22±3.41 15.09±3.27 1.179 0.242術(shù)后7 d 22.44±3.45* 19.17±3.28* 4.399 ＜0.05股靜脈 術(shù)前 20.59±4.27 21.38±4.93 0.776 0.44術(shù)后7 d 29.73±3.36* 25.87±4.11* 4.656 ＜0.05

2.5 PC、PS、D-D 水平的比較

術(shù)前，兩組患者PC、PS、D-D 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后7 d，兩組患者PC、PS水平均高于本組術(shù)前，D-D水平均低于本組術(shù)前，且觀察組患者PC、PS水平均高于對(duì)照組患者，D-D 水平低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表6）

表6 手術(shù)前后兩組患者PC、PS、D-D水平的比較（±s）

表6 手術(shù)前后兩組患者PC、PS、D-D水平的比較（±s）

注：與本組術(shù)前比較，*P＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n=41）對(duì)照組（n=41）t值 P值PC（%） 術(shù)前 81.57±6.73 83.01±6.28 1.002 0.320術(shù)后7 d 106.83±11.42* 91.54±9.06* 6.716 ＜0.01 PS（%） 術(shù)前 80.78±7.37 81.66±6.99 0.555 0.581術(shù)后7 d 104.72±9.67* 90.47±11.04* 6.217 ＜0.01 D-D（mg/L） 術(shù)前 0.74±0.23 0.78±0.29 0.692 0.491術(shù)后7 d 0.26±0.09* 0.38±0.11* 5.406 ＜0.01

2.6 并發(fā)癥及術(shù)后6 個(gè)月PTS 發(fā)生情況的比較

觀察組患者并發(fā)癥總發(fā)生率、術(shù)后6個(gè)月PTS發(fā)生率分別為7.32%（3/41）、2.44%（1/41），與對(duì)照組患者的9.76%（4/41）、9.76%（4/41）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表7）

表7 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

LEDVT為臨床上常見(jiàn)的疾病，其中，混合型為其常見(jiàn)類(lèi)型，危害性較大，血栓脫落后易引發(fā)肺栓塞導(dǎo)致患者死亡，即使經(jīng)規(guī)范抗凝治療后仍可能發(fā)生PTS，出現(xiàn)患肢潰瘍、色素沉著、疼痛、腫脹，嚴(yán)重影響患者日常生活及工作[8-9]。

臨床治療LEDVT的根本原則為血栓急性期早期及時(shí)開(kāi)通阻塞血管，恢復(fù)靜脈回流，盡量維持靜脈結(jié)構(gòu)及功能，預(yù)防致死性肺栓塞，降低PTS發(fā)生率[10]。既往研究多通過(guò)單純抗凝治療消除下肢靜脈血栓，但其無(wú)法快速將血栓清除以保護(hù)靜脈瓣膜功能，故PTS發(fā)生率仍然較高[11]。CDT可將溶栓藥物通過(guò)多側(cè)孔直接送至血栓部位發(fā)揮作用，增加藥物與血栓接觸面積，使局部血藥濃度提高，提高了藥物利用度和溶栓效率，從而提高了靜脈通暢率，彌補(bǔ)了單純抗凝治療的不足，同時(shí)為降低大塊血栓脫落引發(fā)致死性肺動(dòng)脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)，在溶栓前通過(guò)置入可回收靜脈濾器，避免了血栓脫落至肺動(dòng)脈，確保治療的安全性，已成為混合型LEDVT重要的治療方式[12]。Haig等[13]研究指出，與單純抗凝治療相比，采用CDT可提高LEDVT的治療效果，降低PTS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后情況，但CDT 也存在一定的不足，其溶栓時(shí)間較長(zhǎng)，導(dǎo)致溶栓藥物使用劑量較大，從而增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。研究顯示，CDT治療LEDVT在降低PTS發(fā)生率的同時(shí)可使出血發(fā)生率升高，增加治療風(fēng)險(xiǎn)[15]。研究顯示，機(jī)械性血栓清除術(shù)相較于外科血栓切除術(shù)更加安全，能明顯降低相關(guān)血栓并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，如降低PTS的發(fā)生率[16]。AngioJet機(jī)械性血栓抽吸利用伯努利原理經(jīng)導(dǎo)管高速?lài)娚涓嗡佧}水使血栓被擊碎，在頭端內(nèi)部產(chǎn)生較大負(fù)壓，經(jīng)頭端流入孔將血栓吸入，從而在導(dǎo)管內(nèi)將血栓擊碎、排出，且高速?lài)姙⑷芩ㄋ幬锟墒寡ㄜ浕M(jìn)一步提高取栓效率，有助于減少溶栓藥物用量，縮短溶栓時(shí)間[17]。Kasirajan等[18]研究顯示，AngioJet系統(tǒng)雖能快速疏通阻塞血管，恢復(fù)靜脈功能，但單獨(dú)使用其血栓清除率較低，結(jié)合CDT進(jìn)行溶栓治療可使約82%的患者癥狀得到明顯改善。分析原因?yàn)锳ngioJet機(jī)械性血栓抽吸快速清除血栓，可恢復(fù)靜脈通暢率，減輕靜脈損傷，從而提升取栓效率，但由于其為短暫、快速機(jī)械抽吸，難以清除隱藏在瓣膜窩中血栓，聯(lián)合CDT治療可對(duì)血管內(nèi)血栓產(chǎn)生持續(xù)作用，從而使血栓完全溶解，避免由于血栓清除不完全導(dǎo)致瓣膜纖維化，有助于靜脈瓣膜功能恢復(fù)，降低PTS發(fā)生率；同時(shí)，AngioJet機(jī)械性血栓抽吸在溶栓前可縮小血栓體積，在行CDT治療時(shí)有助于縮短溶栓時(shí)間，減少溶栓藥物使用劑量，術(shù)后恢復(fù)更快，因此其出血風(fēng)險(xiǎn)降低[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率高于對(duì)照組患者，觀察組患者尿激酶使用量少于對(duì)照組患者，靜脈通暢率高于對(duì)照組患者，癥狀消退時(shí)間、溶栓時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組患者，術(shù)后7 d 兩組患者腘靜脈、股靜脈血流速度均高于本組術(shù)前，且觀察組腘靜脈、股靜脈血流速度均高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明AngioJet機(jī)械性血栓抽吸聯(lián)合CDT可提高混合型LEDVT患者的療效，有效降低尿激酶用量，縮短溶栓及住院時(shí)間，促使癥狀恢復(fù)，從而提高下肢深靜脈血流速度，與上述研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后6個(gè)月PTS發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與本研究樣本量較小有關(guān)，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入分析。

研究顯示，LEDVT血栓形成多與凝血-纖溶系統(tǒng)失衡有關(guān)，表現(xiàn)為凝血活性增強(qiáng)并伴有纖溶亢進(jìn)從而促使血栓形成[20]。D-D為交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下生成的纖維蛋白降解產(chǎn)物，常作為L(zhǎng)EDVT的診斷指標(biāo)；PS為維生素K依賴(lài)性血漿糖蛋白，PC為維生素K依賴(lài)性酶原，其通過(guò)抑制Ⅹa 與血小板結(jié)合，降低凝血因子Ⅹ、ⅩⅢ活性，促使纖維蛋白溶解，常作為血栓性疾病危險(xiǎn)評(píng)估因子[21-22]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后7 d，觀察組患者PC、PS 水平均高于對(duì)照組患者，D-D 水平均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明AngioJet 機(jī)械性血栓抽吸聯(lián)合CDT 可快速降低D-D 水平，提高PC、PS 水平，糾正凝血-纖溶系統(tǒng)失衡狀態(tài)，有助于凝血功能恢復(fù)，從而提升溶栓效果，進(jìn)一步證實(shí)了其治療的有效性。此外，值得注意的是，高速?lài)娚渌幬锸寡ㄖ屑t細(xì)胞破裂，血紅蛋白流入血液，再經(jīng)腎小管排泄，大量的血紅蛋白尿易堵塞腎小管，可使腎功能受損[23]。因此，術(shù)前需關(guān)注腎功能情況，術(shù)后也需密切監(jiān)測(cè)腎功能變化情況，同時(shí)，術(shù)前水化，術(shù)中減少造影劑使用量，術(shù)后堿化尿液均能明顯減輕腎損傷。

綜上所述，機(jī)械性血栓抽吸聯(lián)合CDT 治療混合型LEDVT 患者效果顯著，可有效減少尿激酶用量，縮短溶栓及住院時(shí)間，促使癥狀盡快恢復(fù)，提高下肢深靜脈血流速度，改善凝血功能，安全性較高，值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。