年齡調(diào)整D-二聚體水平在預(yù)測(cè)老年股骨粗隆間骨折術(shù)前下肢深靜脈血栓中的臨床價(jià)值△

曹彭凱，朱恬儀，王鳳凱，王雅琦，李 亮，劉向東，張彥榮，李云松

1 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院血管外科，河北 石家莊 050051

2 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050051

股骨粗隆間骨折是老年髖部骨折的常見骨折類型，在60歲以上老年髖部骨折患者中的發(fā)生率較高[1-2]。由于老年患者的基礎(chǔ)條件較差，合并疾病較多，尤其是血管內(nèi)皮功能下降，加之骨折發(fā)生后導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血液呈高凝狀態(tài)，骨折后發(fā)生下肢深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高[3]，并可能向近端延伸而引發(fā)肺栓塞，甚至導(dǎo)致猝死，因此，對(duì)下肢深靜脈血栓的術(shù)前早期篩查及快速、精準(zhǔn)的診斷是避免不良事件發(fā)生的重要措施。血漿D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物，是目前臨床常用的下肢深靜脈血栓初篩實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，靈敏度超過95%[4]，然而，其特異度在老年患者下肢深靜脈形成的診斷中很低，甚至可低至10%～20%[5]，尤其是在老年創(chuàng)傷患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值更低。研究發(fā)現(xiàn)，采用年齡調(diào)整的D-二聚體水平作為截?cái)嘀的軌蛱岣咂湓\斷性能，尤其是特異度[4-8]。Zhang等[8]的研究將D-二聚體的截?cái)嘀翟O(shè)定為年齡×0.02 mg/L，將其特異度由傳統(tǒng)截?cái)嘀迪碌?7%提升至61%，顯著提高了對(duì)老年髖部骨折患者術(shù)前發(fā)生深靜脈血栓的診斷效能。此外，不同于大部分西方國家所提倡的早期（一般于骨折確診24～48 h內(nèi)）手術(shù)干預(yù)[9]，中國大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)很難在此時(shí)間內(nèi)實(shí)施手術(shù)，因此，中國老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前下肢深靜脈血栓的發(fā)生率可能更高。本研究評(píng)估了年齡調(diào)整D-二聚體水平（年齡×0.02 mg/L）對(duì)老年股骨粗隆間骨折術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓的預(yù)測(cè)價(jià)值，從而為股骨粗隆間骨折患者圍手術(shù)期管理的優(yōu)化提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2021年12月河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院收治的老年股骨粗隆間骨折患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）出院主要診斷為股骨粗隆間骨折、閉合性骨折、低能量（簡單摔倒）所致的骨折；（3）受傷至開始手術(shù)的時(shí)間≤21 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）高能量損傷（車禍傷、高處墜落傷等）所致的骨折、開放骨折、股骨頸或股骨粗隆下等其他部位髖部骨折、假體周圍骨折、多發(fā)骨折或合并多處損傷；（2）臨床資料或影像學(xué)檢查資料不完整。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入427例老年股骨粗隆間骨折患者。

1.2 下肢深靜脈血栓的診斷

根據(jù)《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》[10]對(duì)下肢深靜脈血栓進(jìn)行診斷?；颊呷朐汉缶M(jìn)行彩色多普勒超聲常規(guī)掃描，明確是否存在雙側(cè)下肢深靜脈血栓，檢查范圍包括股總靜脈、股淺靜脈、股深靜脈、腘靜脈、脛前靜脈、脛后靜脈和腓靜脈等。根據(jù)醫(yī)院的老年髖部骨折圍手術(shù)期管理策略對(duì)入院后患者進(jìn)行深靜脈血栓的常規(guī)預(yù)防，包括抬高患肢、使用間歇式充氣壓力裝置、穿彈力襪和藥物預(yù)防（如皮下注射低分子肝素鈉，每天1～2次，每次0.2～0.4 ml）。對(duì)于確診為深靜脈血栓的患者，改為治療劑量（0.4～0.6 ml）皮下注射，并監(jiān)測(cè)其向近端遷移的情況。

1.3 暴露因素

入院后當(dāng)天或第二天穿刺收集患者空腹靜脈血并送至中心實(shí)驗(yàn)室，使用自體免疫熒光定量分析儀檢測(cè)D-二聚體濃度，對(duì)下肢深靜脈血栓的發(fā)生情況進(jìn)行初步篩查。D-二聚體檢測(cè)結(jié)果采用傳統(tǒng)截?cái)嘀担?.5 mg/L）和年齡調(diào)整后的截?cái)嘀担挲g×0.02 mg）分別進(jìn)行二分類處理，比較兩種截?cái)嘀迪翫-二聚體對(duì)老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前下肢深靜脈血栓的診斷效能。

1.4 協(xié)變量

收集所有患者的臨床資料，包括一般人口學(xué)資料（性別、年齡）、入院時(shí)血液檢測(cè)指標(biāo)、合并疾病（高血壓、糖尿病、心臟病、腦血管病、肝病、腎?。?、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)等、受傷相關(guān)資料（骨折分型、受傷至進(jìn)行超聲檢查或確診血栓的時(shí)間）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用K-S法檢驗(yàn)計(jì)量資料的分布狀態(tài)，偏態(tài)分布的資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。將所有基線變量納入多因素二元Logistic回歸模型中進(jìn)行調(diào)整分析，以明確年齡調(diào)整的D-二聚體水平是否為影響老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該分析過程采用“進(jìn)入”的方法獲得“全調(diào)整模型”，最大程度地評(píng)估各因素的獨(dú)立相關(guān)效應(yīng)。獨(dú)立變量與結(jié)果變量（血栓）之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度采用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）和95%CI表示。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)估模型的擬合優(yōu)度，P＞0.05為可接受結(jié)果；采用Nagelkerke R2值量化擬合度，取值范圍為0～1，數(shù)值越大，擬合度越好。以年齡調(diào)整D-二聚體水平作為主變量，其他變量作為協(xié)變量。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），對(duì)比兩種截?cái)嘀迪翫-二聚體對(duì)老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 427 例老年股骨粗隆間骨折患者的一般資料

427例老年股骨粗隆間骨折患者中，男性171例，女性256例；年 齡60～94歲，平 均（75.7±8.6）歲；≥80歲156例，＜80歲271例；從骨折至入院的中位時(shí)間為1（0～2）d；從骨折至開始進(jìn)行超聲檢查的中位時(shí)間為2（0～3）d；從骨折至開始進(jìn)行手術(shù)的中位時(shí)間為4（2～5）d。63例（14.8%）患者術(shù)前發(fā)生了深靜脈血栓，364例（85.2%）患者術(shù)前未發(fā)生深靜脈血栓。63例深靜脈血栓患者中，中央型15例，周圍型48例；患肢側(cè)50例，雙側(cè)5例，患肢對(duì)側(cè)8例。下肢深靜脈血栓患者均無明顯癥狀，住院期間均未發(fā)生肺栓塞。

2.2 診斷效能分析

以傳統(tǒng)的0.5 mg/L為截?cái)嘀禃r(shí)，D-二聚體診斷下肢深靜脈血栓的靈敏度為0.921，特異度為0.162，AUC 為0.541（95%CI：0.468～0.615，P=0.294）（表1）。血栓組中D-二聚體水平＞0.5 mg/L的患者占92.1%（58/63）；非血栓組中D-二聚體水平＞0.5 mg/L的患者占83.8%（305/364），兩組D-二聚體水平＞0.5 mg/L的患者比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.5 ）。

表1 老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前存在下肢深靜脈血栓影響因素的單因素分析

以年齡調(diào)整的D-二聚體為截?cái)嘀禃r(shí)，D-二聚體診斷下肢深靜脈血栓的靈敏度為0.683，特異度為0.588，AUC為0.635（95%CI：0.562～0.708，P=0.001）。血栓組中D-二聚體水平大于年齡調(diào)整截?cái)嘀档幕颊弑壤?8.3%（43/63），而非血栓組中D-二聚體水平大于年齡調(diào)整截?cái)嘀档幕颊弑壤?1.2%（150/364），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（圖1）

圖1 兩種截?cái)嘀迪翫-二聚體診斷老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓的ROC曲線

2.3 老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者D-二聚體水平＞0.5 mg/L的比例、性別、體重指數(shù)、ASA分級(jí)、高血壓、糖尿病、心臟病、腦血管病、腎病、骨折分型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者D-二聚體水平＞年齡×0.02 mg/L的比例、年齡、超聲監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

2.4 老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓影響因素的多因素分析

將單因素分析及臨床實(shí)際中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸模型中進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，年齡調(diào)整下的D-二聚體是老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），而傳統(tǒng)截?cái)嘀迪碌腄-二聚體不是老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓的獨(dú)立影響因素（P＞0.05）。另外，年齡、超聲監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔亦均是老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）（表2）。擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，最終模型的擬合度良好（χ2=4.638，Nagelkerke R2=0.224，P＞0.05）。

表2 老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓影響因素的多因素分析

3 討論

髖部骨折是老年創(chuàng)傷骨折的常見類型，其中，超過50%的骨折為股骨粗隆間骨折。與股骨頸骨折相比，股骨粗隆間骨折患者的年齡更大，合并疾病更多，并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，因此，加強(qiáng)圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)管理是臨床骨科醫(yī)師預(yù)防或解決此類問題的關(guān)鍵措施之一。即便進(jìn)行常規(guī)的物理和化學(xué)藥物預(yù)防，術(shù)前血栓栓塞等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率仍較高（10%～35%）[11-12]，因此，早期篩查和診斷并給予針對(duì)性的預(yù)防或治療對(duì)于減少股骨粗隆間骨折患者術(shù)前不良事件具有重要意義。本研究采用年齡調(diào)整的D-二聚體作為截?cái)嘀担Y(jié)果顯示，其可以明顯提高D-二聚體的特異度，促進(jìn)其在老年髖部骨折患者術(shù)前下肢深靜脈血栓預(yù)測(cè)或診斷中的臨床適用性。多因素分析結(jié)果也顯示，年齡調(diào)整的D-二聚體水平是老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓的影響因素。此外，年齡、超聲監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔亦均是老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓的影響因素。

研究發(fā)現(xiàn)，即使對(duì)患者給予常規(guī)的化學(xué)藥物進(jìn)行預(yù)防，并且從入院便開始應(yīng)用針對(duì)性措施，患者下肢深靜脈血栓的發(fā)生率仍為14.8%（63/427），與既往研究中的數(shù)據(jù)略有差異，但仍在其區(qū)間內(nèi)。Lu等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，髖部骨折患者的平均年齡為39.6歲，骨折后下肢深靜脈血栓的發(fā)生率為15.8%，略高于本研究的結(jié)果，可能與兩個(gè)研究中納入骨折患者的損傷機(jī)制不完全相同有關(guān)，因此，血栓風(fēng)險(xiǎn)更高，Park等[14]的研究亦證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。Zuo和Hu[15]進(jìn)行的回顧性研究采取了與本研究類似的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，但首先對(duì)患者進(jìn)行了下肢血栓方面的篩查，根據(jù)篩查結(jié)果應(yīng)用預(yù)防性或治療性抗凝藥物，但血栓發(fā)生率仍較高（20.1%）。Fan等[16]的研究對(duì)788例老年粗隆間骨折患者入院時(shí)是否存在下肢深靜脈血栓進(jìn)行了詳細(xì)探究，受傷至入院的時(shí)間平均2.1 d，結(jié)果顯示，20.8%（164/788）的患者存在下肢深靜脈血栓，且血栓組患者的超聲監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔延遲于非血栓組患者（3.0 dvs1.9 d）。分析不同研究中下肢深靜脈血栓發(fā)生率存在較大變異的原因可能與研究人群、研究設(shè)計(jì)及診斷方法不同有關(guān)，對(duì)于了解該骨折后下肢深靜脈血栓的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律具有一定的臨床參考價(jià)值。

本研究確認(rèn)了3個(gè)與深靜脈血栓獨(dú)立相關(guān)的危險(xiǎn)因素，其中，年齡、超聲監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔在既往研究中多次得到證實(shí)。Xing等[17]的一項(xiàng)回顧性研究收集了248例老年髖部骨折患者的臨床資料，其中，29.8%的患者入院時(shí)被診斷存在下肢深靜脈血栓，年齡是老年髖部骨折患者入院時(shí)存在下肢深靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，每增加1歲，下肢深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高7.4%，作者構(gòu)建了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，包含年齡、性別、延遲入院、纖維蛋白原水平和血漿D-二聚體水平等，使其靈敏度提高至91.9%，特異度提高至66.7%，提高了診斷效能。Zhang等[18]的研究回顧性分析了463例老年髖部骨折的臨床資料，結(jié)果顯示，術(shù)前下肢深靜脈血栓的發(fā)生率為35%，年齡每增加1歲，下肢深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高3%。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，年齡并不是老年股骨粗隆間骨折后入院時(shí)發(fā)生下肢深靜脈血栓的危險(xiǎn)因素[15]。Fan等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，受傷至入院的時(shí)間是老年患者股骨粗隆間骨折后發(fā)生下肢深靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，超聲監(jiān)測(cè)時(shí)間間隔每增加1天，則血栓風(fēng)險(xiǎn)增加37.7%，高于本研究所報(bào)道的數(shù)據(jù)（19.4%），可能與該研究排除了受傷1周以上的患者有關(guān)。Zuo和Hu[15]的研究同樣證實(shí)，每延遲1天，老年人股骨粗隆間骨折后下肢入院深靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加37%，因此，臨床中，對(duì)于延遲入院的高齡患者（≥80歲），尤其要注意雙下肢深靜脈血栓的發(fā)生情況，對(duì)于已發(fā)現(xiàn)下肢深靜脈血栓的患者，注意向近端進(jìn)展情況；對(duì)于篩查提示無下肢深靜脈血栓的患者，亦要密切監(jiān)測(cè)，隨時(shí)調(diào)整預(yù)防或治療策略，以防不良事件發(fā)生。

本研究的一個(gè)主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)是采用年齡調(diào)整的D-二聚體評(píng)估老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前下肢深靜脈血栓的發(fā)生情況。有研究認(rèn)為，血漿D-二聚體作為纖溶活性的重要指標(biāo)，雖然有著極高的靈敏度（95%～100%），但在老年患者中的特異度很低，甚至可低至10%～20%[19]，導(dǎo)致其臨床適用性明顯降低。多項(xiàng)研究提出采用年齡調(diào)整的截?cái)嘀祵?duì)老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前下肢深靜脈血栓的發(fā)生情況進(jìn)行再次評(píng)估，從而提高其臨床適用性。Douma等[20]的研究以年齡×0.01 mg/L作為D-二聚體的截?cái)嘀?，之后的多?xiàng)研究證實(shí)其對(duì)于一般老年患者具有很強(qiáng)的適用性，特異度也從7%提高至40%[21-23]，但考慮到老年髖部骨折患者的病理、生理?xiàng)l件，該截?cái)嘀悼赡懿⒉贿m用。鑒于此，Zhang等[8]的研究針對(duì)老年髖部骨折提出了新的截?cái)嘀涤?jì)算方法，即年齡×0.02 mg/L，本研究正是使用該截?cái)嘀祵?duì)D-二聚體診斷老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓的效能進(jìn)行了再次評(píng)估，結(jié)果顯示，其可顯著提高特異度，雖然靈敏度有所下降，但對(duì)下肢深靜脈血栓的診斷率有所提高。同樣，在多因素分析中，以年齡×0.02 mg/L作為D-二聚體截?cái)嘀?，老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，而傳統(tǒng)截?cái)嘀担?.5 mg/L）下的D-二聚體與老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前發(fā)生下肢深靜脈血栓并無明顯的關(guān)系。有研究采用ROC曲線來確定最佳截?cái)嘀?，但適用性相對(duì)較差，因?yàn)槠渑c納入人群的特征直接相關(guān)[15]。本研究認(rèn)為，在構(gòu)建老年骨折血栓風(fēng)險(xiǎn)模型中，將年齡×0.02 mg/L的D-二聚體水平作為重要因子能夠提升模型的臨床實(shí)用價(jià)值。

本研究存在不足之處：（1）屬于回顧性研究，不可避免地會(huì)影響數(shù)據(jù)收集的準(zhǔn)確性和精確性；（2）樣本量相對(duì)較小，有統(tǒng)計(jì)學(xué)二型錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)低估真正的關(guān)系；（3）存在一些未考慮到或未檢測(cè)的因素（肢體制動(dòng)的方法和時(shí)間、藥物影響效應(yīng)），或限于回顧性研究而導(dǎo)致某些變量僅能進(jìn)行定性分析而非定量分析，故結(jié)果仍舊有改善的可能性；（4）屬于單中心研究，研究結(jié)果的外推性受到一定的限制，尚需更多高質(zhì)量的多中心研究加以證實(shí)。

綜上所述，即便進(jìn)行常規(guī)預(yù)防，老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)前下肢深靜脈血栓的發(fā)生率仍較高，年齡調(diào)整的D-二聚體在預(yù)測(cè)或診斷下肢深靜脈血栓方面具有良好的效能，未來研究或構(gòu)建危險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型時(shí)應(yīng)重點(diǎn)考慮應(yīng)用該指標(biāo)，提高對(duì)下肢深靜脈血栓診斷的靈敏度和特異度。