CAG化療結(jié)合健脾益腎治療老年急性髓系白血病的療效

陳桂萍 孫啟鑫 朱志剛

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一組起源于造血系統(tǒng)髓系原始細(xì)胞的惡性克隆性疾病，是臨床上最常見的急性白血病之一，其特點(diǎn)為具有高度異質(zhì)性的疾病群且侵襲性強(qiáng)。該病的主要特征是骨髓和外周血中原始和未成熟髓系細(xì)胞的異常增殖，這會(huì)導(dǎo)致正常造血功能受到抑制，并出現(xiàn)與無效造血相關(guān)的并發(fā)癥。據(jù)有關(guān)資料顯示，65歲以上人群急性髓系白血病發(fā)病率為17.5/10萬，隨著社會(huì)老齡化的加劇，其發(fā)病率呈上升趨勢[1-2]。據(jù)估計(jì)，超過一半的AML新病例是在65歲及以上的人群中診斷出來的，大約1/3的患者是在75歲或以上被診斷出來的[3]。目前，AML的治療通?；趶?qiáng)化化療,主要藥物成分為阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物[4]，然后是緩解后鞏固方案。但強(qiáng)化化療也具有劇毒性，可以引發(fā)患者出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)甚至死亡，這可能導(dǎo)致患者長期反復(fù)住院以針對并發(fā)癥進(jìn)行治療，需要對急性治療相關(guān)毒性進(jìn)行支持性治療，并且需要隨訪。許多老年患者可能無法耐受與強(qiáng)化化療相關(guān)的毒性；而阿糖胞苷、阿克拉霉素、粒細(xì)胞集落刺激因子（cytarabine，aclarubicin，granulocyte colony stimulating factor，CAG）治療方案自1995年提出至今已廣泛用于老年AML的治療中，CAG治療模式包含阿克拉霉素（aclarubicin，ACR）、誘導(dǎo)病變細(xì)胞凋亡的阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）以及增強(qiáng)細(xì)胞毒作用的粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）。已有不少研究證明該治療模式比常規(guī)化療有更好的臨床效果，且能有效減少老年AML的胃腸道反應(yīng)、感染等不良現(xiàn)象的發(fā)生[5-6]，并改善生存期及生活質(zhì)量，其治療效果和安全性均已獲得認(rèn)可。而老年患者化療后期及疾病緩解期多伴有氣血兩虛，更易受到風(fēng)邪的侵襲，在疾病的治療中可通過中藥湯劑健脾益腎來培養(yǎng)精氣，滋養(yǎng)血?dú)?，增?qiáng)療效，減少不良反應(yīng)。隨著中西醫(yī)結(jié)合方式的廣泛應(yīng)用，該治療模式也應(yīng)用于老年AML患者的臨床治療中。有研究指出，在對AML患者實(shí)施化療的基礎(chǔ)上，結(jié)合中藥湯劑給予治療能減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生率[7]。而本研究也期望通過觀察CAG化療結(jié)合中醫(yī)健脾益腎治療老年AML的效果及不良反應(yīng)的發(fā)生情況，為老年患者AML的治療方案提供建議。

1 資料與方法

以2017年1月—2022年1月經(jīng)廣州市第一人民醫(yī)院診斷為AML的60例老年患者為研究對象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在60周歲以上，主治醫(yī)生根據(jù)患者病情及其身體狀況等確定需要接受CAG化療；③對研究期間使用藥物無過敏反應(yīng)，且能持續(xù)治療3個(gè)月；④能配合完成研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)檢查判定無法接受CAG化療的患者；②AML分型為M3型；③患者伴有重度感染或重要臟器功能異常。所有入試者年齡60 ～ 86歲，男性37例，女性23例。60例患者隨機(jī)分為單用化療組和中西醫(yī)結(jié)合治療組，每組30例。兩組患者在年齡、性別、病程等基本資料上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組基本資料對比

1.2 方法

單用化療組采用CAG化療治療，在化療開始的第1～14天按照200 μg/（m2·d）給予患者皮下注射G-CSF（廠家：北京四環(huán)生物制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20020051；規(guī)格：150 μg/0.6 mL）,并按10 mg/m2皮下注射Ara-C（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080412；規(guī)格：5 mL∶0.1 g），每12～24小時(shí)注射1次。在第1～4天給患者靜脈滴注20 mg/d的ACR（廠家：揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060196；規(guī)格：20 mg）。若檢測發(fā)現(xiàn)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）水平達(dá)到20.0×109/L，則暫停注射G-CSF，待WBC水平降至1.0×109/L后再進(jìn)行注射。28 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后評價(jià)療效。中西醫(yī)結(jié)合組在化療的同時(shí)服用健脾益腎的中藥制劑進(jìn)行補(bǔ)充治療。中藥藥劑主要由黨參、炙黃芪各30 g，熟地黃、黃精、菟絲子、薏苡仁各20 g，女貞子、補(bǔ)骨脂各20 g，加入茯苓、白術(shù)、廣木香各15 g加水熬制而成。該藥方可根據(jù)患者治療后出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)增減，如患者化療后惡心嘔吐可加入適量旋覆花（12 g）及代赭石（30 g），若患者血小板減少則可加入小薊（10 g）和地榆（10 g）等中藥材。每日熬制1次，分早晚給患者服下，150 mL/次。在整個(gè)研究過程中均需要根據(jù)患者自身情況進(jìn)行抗感染的預(yù)防，若出血嚴(yán)重則輸入需要的血液制品，同時(shí)注意對重要臟器給予保護(hù)。該治療過程均持續(xù)2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組不良反應(yīng)情況。主要觀察CAG化療后患者容易出現(xiàn)的感染，出血、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等。（2）觀察兩組患者臨床療效，包括完全緩解：治療后患者主要臨床表現(xiàn)消失，骨髓原粒細(xì)胞（Ⅰ型及Ⅱ型）總和不高于5%，外周血恢復(fù)正常；部分緩解：治療后患者臨床癥狀或者外周血并未完全恢復(fù)正常狀態(tài)，兩種類型骨髓原粒細(xì)胞總和為5%～20%；未緩解：治療后患者未達(dá)到部分緩解或者完全緩解狀態(tài)，且兩種類型骨髓原粒細(xì)胞總和超過20%?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）評價(jià)兩組治療前后的中醫(yī)癥候積分，即根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對患者的癥候進(jìn)行評估，得分為0～46分，評分越低說明癥狀明顯減輕[9]。采用癌癥患者生活質(zhì)量量表（functional assessment of cancer therapy-general，F(xiàn)ACT-G）[10]評價(jià)兩組患者接受治療前后的生存質(zhì)量。該問卷共有27個(gè)項(xiàng)目，旨在測量癌癥患者生活質(zhì)量的4個(gè)領(lǐng)域：身體、社會(huì)、情感和功能健康。所有問題都使用5級的評分量表（0：一點(diǎn)也不；1：一點(diǎn)；2：有點(diǎn)；3：相當(dāng)多；4：非常多），量表得分越高表明健康狀況越好。（4）觀察兩組患者骨髓恢復(fù)時(shí)間、血液指標(biāo)（血紅蛋白、血小板）和研究期間輸血（輸注紅細(xì)胞、輸注血小板）情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，臨床結(jié)果中總有效率以及不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；中醫(yī)癥候積分與FACT-G得分等計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

聯(lián)合治療組患者感染、出血、胃腸道出血和骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單獨(dú)化療組（P＜0.05），見表2。

表2 單獨(dú)化療組和聯(lián)合治療組患者不良反應(yīng)情況比較[例（%）]

2.2 兩組患者臨床療效比較

聯(lián)合治療組患者的總有效率明顯高于單獨(dú)化療組（P＜0.05），見表3。

表3 單獨(dú)化療組和聯(lián)合治療組患者臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分和生活質(zhì)量比較

治療前，兩組患者中醫(yī)癥候積分和FACT-G得分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，聯(lián)合治療組患者的中醫(yī)癥候積分和FACT-G得分明顯優(yōu)于單獨(dú)化療組（P＜0.05），見表4。

表4 單獨(dú)化療組和聯(lián)合治療組患者治療前后中醫(yī)癥候積分和生活質(zhì)量比較（分，±s）

表4 單獨(dú)化療組和聯(lián)合治療組患者治療前后中醫(yī)癥候積分和生活質(zhì)量比較（分，±s）

組別例數(shù)中醫(yī)癥候積分FACT-G得分治療前治療后治療前治療后聯(lián)合治療組308.77±2.475.43±2.1962.67±3.1476.37±2.82單獨(dú)化療組309.27±2.257.23±2.5362.33±3.3670.40±2.75 t值-0.8202.9460.4058.302 P值-0.4160.0050.687＜0.001

2.4 兩組患者治療后骨髓恢復(fù)時(shí)間、血液指標(biāo)及輸血情況比較

聯(lián)合治療組患者骨髓恢復(fù)時(shí)間明顯短于單獨(dú)化療組（P＜0.05）；兩組患者血紅蛋白比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合治療組血小板明顯高于單獨(dú)化療組（P＜0.05）；聯(lián)合治療組患者輸注紅細(xì)胞與血小板明顯低于單獨(dú)化療組（P＜0.05）；見表5。

表5 單獨(dú)化療組和聯(lián)合治療組治療后骨髓恢復(fù)時(shí)間、血液指標(biāo)及輸血情況比較（±s）

表5 單獨(dú)化療組和聯(lián)合治療組治療后骨髓恢復(fù)時(shí)間、血液指標(biāo)及輸血情況比較（±s）

組別例數(shù)骨髓恢復(fù)時(shí)間（d）血液指標(biāo)輸血情況（U）血紅蛋白（g/L）血小板（×109/L）輸注紅細(xì)胞輸注血小板聯(lián)合治療組3013.73±3.2180.52±10.9442.74±11.332.61±1.143.05±1.42單獨(dú)化療組3017.87±5.6679.33±12.0735.47±12.643.33±1.575.14±1.96 t值-3.4850.4002.3462.0334.730 P值-0.0010.6910.0220.047＜0.001

3 討論

AML是一組種以中老年患者的為主的骨髓惡性克隆造血性疾病腫瘤，其不僅給醫(yī)療系統(tǒng)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還在誘導(dǎo)治療和疾病復(fù)發(fā)期間的反復(fù)輸血以及化療帶來了一系列并發(fā)癥。AML的標(biāo)準(zhǔn)治療包括強(qiáng)化誘導(dǎo)化療后鞏固化療，異基因干細(xì)胞移植，或兩者兼而有之[11-12]。然而，由于高齡、共存條件和不良基因組特征的高發(fā)生率，老年患者往往不適合接受標(biāo)準(zhǔn)化療。相反，這類患者通常接受強(qiáng)度較小的治療，包括去甲基化藥物和低劑量阿糖胞苷[13]。目前，針對老年患者制定的CAG化療方案因其低不良反應(yīng)發(fā)生率、低骨髓抑制等優(yōu)點(diǎn)已廣泛在臨床使用[14]。

CAG方案化療中使用的ACR是一種蔥環(huán)類抗腫瘤藥物，親脂性強(qiáng)，發(fā)揮作用速度快。ACR存在于藥物濃度較高的細(xì)胞中，通過銜接到病理細(xì)胞的DNA抑制核酸的合成，細(xì)胞周期被阻斷。阿糖胞苷主要針對處于S期的細(xì)胞，通過抑制細(xì)胞DNA合成來消滅腫瘤細(xì)胞。G-CSF是一種糖蛋白，可直接刺激造血干細(xì)胞，使其快速分化和增殖，加快粒細(xì)胞的成熟和釋放，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞發(fā)揮功能[15]。3種藥物協(xié)同作用，達(dá)到緩解病情的效果。

化療雖然可以達(dá)到控制疾病的目的，但感染等并發(fā)癥的發(fā)生率較高，使患者痛苦不堪。隨著中西醫(yī)結(jié)合理念的越來越廣泛的應(yīng)用，不少研究將其用于AML患者的治療中。有研究指出，采用中西醫(yī)結(jié)合的治療模式能明顯緩解AML患者的癥狀，但并不會(huì)增加常見并發(fā)癥如感染等的發(fā)生，該方式提升了疾病的總體療效[16]。此外，該治療方案還可以改善患者肝腎功能[17]。根據(jù)老年AML臨床癥狀，中醫(yī)理論將AML歸結(jié)為“急勞”“熱勞”“血癥”等范疇[18]，老年患者氣血陰陽均虛弱，正氣不足無法抵御外邪的入侵；當(dāng)其侵襲骨髓致使骨髓受損，擾亂造血功能，使患者陰陽失調(diào)，引發(fā)各類病癥。腎藏先天之精，脾為氣血生化之源本。老年患者脾腎虛弱，在接受CAG化療后更易受到外邪的傷害，因此本研究使用健脾益腎的中藥湯劑對老年AML患者進(jìn)行調(diào)理，改善其氣血兩虛情況。本次使用的健脾益腎的中藥配方中的白術(shù)可以調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫應(yīng)答，促進(jìn)體內(nèi)IgG的生成，當(dāng)機(jī)體白細(xì)胞缺乏時(shí)還可以起到補(bǔ)充白細(xì)胞的效果[19]；而黃芪和茯苓可以改善骨髓抑制情況，促進(jìn)造血功能的恢復(fù)[20]，黃芪多糖能清除患者機(jī)體中的炎癥細(xì)胞因子；白術(shù)、茯苓、黃芪共用可以改善機(jī)體的免疫水平[19]；菟絲子可以補(bǔ)充精血，增強(qiáng)肝腎功能；補(bǔ)骨脂可以健脾補(bǔ)腎；薏苡仁能利濕健脾，清熱排毒，女貞子能補(bǔ)益肝腎、補(bǔ)血去風(fēng)、補(bǔ)充精氣；廣木香可以理氣疏肝健脾；各藥聯(lián)合使用，在幫助患者恢復(fù)造血功能的同時(shí)健脾補(bǔ)腎，補(bǔ)充精氣以抵御外邪傷害。從本研究也可以看出，老年AML患者接受CAG化療結(jié)合中醫(yī)健脾益腎治療后臨床癥狀的緩解情況明顯優(yōu)于單獨(dú)化療組，且其感染、出血、胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制的概率明顯降低，骨髓恢復(fù)時(shí)間明顯縮短，中醫(yī)癥候積分及生活質(zhì)量明顯優(yōu)于單獨(dú)化療組患者；且血小板含量較單獨(dú)化療組高，而輸注的紅細(xì)胞與血小板數(shù)量明顯低于單獨(dú)化療組。

綜上所述，CAG化療結(jié)合健脾益腎治療對老年AML患者的療效可能確切，且能有效改善感染等不良反應(yīng)的發(fā)生，減少血液制品的輸注，更有利于老年患者的治療。