肝硬化門靜脈血栓的管理新進(jìn)展〔1〕

張 杰,李文華

(太原市第三人民醫(yī)院,山西 太原 030001)

門靜脈收集來自胰腺、脾臟和胃腸道的血液,并將它們輸送至肝臟,它由脾靜脈和腸系膜上靜脈匯合形成,并在肝門處分為左右兩支。目前的理論認(rèn)為,肝硬化患者有復(fù)雜的不穩(wěn)定的凝血改變,即促凝和抗凝作用的再平衡,可能導(dǎo)致血栓形成和出血并發(fā)癥。門靜脈血栓(PVT)是肝硬化的并發(fā)癥之一,隨著診療技術(shù)的發(fā)展和認(rèn)識(shí)的深入,在其發(fā)生機(jī)制、治療和管理方面有了一定進(jìn)展,綜述如下。

1 PVT的患病率及風(fēng)險(xiǎn)因素

現(xiàn)有的PVT研究中,因肝硬化的診斷和治療方式、臨床分期、是否包括肝細(xì)胞癌(HCC)等因素,其發(fā)病率從4%到35%不等[1-2]。關(guān)于PVT的發(fā)病率目前尚缺乏完整的流行病學(xué)資料,尤其缺乏我國國內(nèi)數(shù)據(jù)。

肝硬化PVT的發(fā)病機(jī)制(風(fēng)險(xiǎn)因素)是多方面的,可能由Virchow三聯(lián)征的一個(gè)或多個(gè)因素的改變(即門靜脈血流速度降低、高凝狀態(tài)和門靜脈管壁黏膜的局部損傷)所引起[3]。首先,肝硬化時(shí)肝臟結(jié)構(gòu)紊亂,門靜脈血流速度(PBFV)減慢。研究認(rèn)為[4],這種血流減慢是PVT形成的驅(qū)動(dòng)因素,PBFV<15 cm/s是預(yù)測(cè)PVT形成的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。通過門靜脈側(cè)支循環(huán)血流量的增加或側(cè)支管徑的增大也會(huì)影響PVT的發(fā)展,經(jīng)多譜勒超聲檢查顯示,最大的門靜脈側(cè)支血管中的血流量>400 mL/min或血流速度>10 cm/s可以預(yù)測(cè)PVT的發(fā)生[5]。在肝硬化患者中,非選擇性受體阻滯劑(NSBB)常用來降低門靜脈壓力,但是該藥使用存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)薈萃分析[6]顯示,NSBB可使PVT的風(fēng)險(xiǎn)增加4.6 倍,但是該項(xiàng)薈萃分析中的全部9 項(xiàng)研究均為回顧性研究,且隨訪有限,并未考慮NSBB的使用與靜脈曲張出血和靜脈曲張程度的動(dòng)態(tài)變化。另一項(xiàng)包含108 例患者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)[7],在使用NSBB的患者中,只有11 例發(fā)生PVT。因此,有較多的證據(jù)顯示NSBB對(duì)降低門靜脈壓力是有益處的,不應(yīng)該因其可能增加PVT的風(fēng)險(xiǎn)而放棄使用該類藥物。其次,肝臟生產(chǎn)了大部分的凝血因子,肝硬化時(shí),大多數(shù)凝血因子產(chǎn)生缺陷,表現(xiàn)為凝血酶原時(shí)間延長、活化部分凝血活酶時(shí)間延長和各種原因?qū)е碌难“鍞?shù)量減少等。因此,晚期肝病患者的凝血風(fēng)險(xiǎn)歷來被認(rèn)為是降低的。然而,現(xiàn)在普遍承認(rèn),多種促凝因子[如凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子(vWF)水平升高]和抗凝因子(如蛋白C、蛋白S等減少)之間存在復(fù)雜的平衡關(guān)系,平衡點(diǎn)很容易被外界環(huán)境所打破,但總體而言,體內(nèi)的平衡傾向于高凝狀態(tài)。目前,凝血酶原或凝血因子V基因突變?cè)诟斡不颊逷VT中的作用尚不清楚,盡管有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化PVT中,存在基因JAK2 V617F突變的人群,PVT發(fā)生率更高[8],但在一項(xiàng)有271 例患者的肝移植隊(duì)列中,無論是否存在PVT,均未發(fā)現(xiàn)基因JAK2突變[9]。因此不推薦在肝硬化PVT患者中篩查遺傳性凝血疾病。第三,門靜脈特異性內(nèi)皮損傷會(huì)阻礙內(nèi)皮的抗血栓特性,并在PVT形成的發(fā)病機(jī)制中代表一個(gè)重要的局部風(fēng)險(xiǎn)因素。內(nèi)皮功能障礙,肝臟對(duì)門靜脈的血流阻力增加,促進(jìn)了門靜脈側(cè)支循環(huán)的開放,使部分門靜脈血流繞過肝臟而轉(zhuǎn)到體循環(huán),降低了門靜脈的血流速度,從而促使PVT的形成[4]。肝硬化時(shí)門靜脈內(nèi)皮功能障礙與門靜脈高壓的嚴(yán)重程度有著明確的關(guān)系[10],門靜脈高壓可以造成門靜脈流速降低,并且通過剪切力等作用造成門靜脈的內(nèi)皮損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)[11],與外周血相比,繼發(fā)于門靜脈高壓的腸道細(xì)菌易位,使門靜脈中的內(nèi)毒素水平更高(也就是存在門靜脈/體循環(huán)梯度),高水平的內(nèi)毒素會(huì)導(dǎo)致促凝血炎癥環(huán)境,進(jìn)而進(jìn)一步引起內(nèi)皮功能異常。此外,既往腹部手術(shù)、脾切除[12]和門體分流術(shù)也被認(rèn)為是形成PVT的決定因素,原因是靜脈損傷和門靜脈血流量的改變。HCC患者由于高凝狀態(tài)增加和纖溶活性降低而具有更明顯的高凝狀態(tài),PVT形成風(fēng)險(xiǎn)增加,而與是否存在肝硬化背景無關(guān)[13]。HCC會(huì)導(dǎo)致血小板功能增強(qiáng)[14],使肝硬化患者不穩(wěn)定的止血平衡向高凝傾斜。

2 PVT對(duì)肝硬化預(yù)后的影響

PVT在多大程度上影響肝硬化患者的預(yù)后仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題。比如,完全阻塞門靜脈的PVT將進(jìn)一步增加門靜脈血流阻力,導(dǎo)致門靜脈高壓惡化。但是,在有廣泛的門靜脈側(cè)支循環(huán)形成的患者中,即便門靜脈無血流,PVT的發(fā)展可能對(duì)肝硬化的進(jìn)展也沒有影響。在一項(xiàng)前瞻性研究中[5],PVT的發(fā)展與靜脈曲張出血或死亡率之間沒有相關(guān)性,但與腹腔積液惡化有關(guān)。另一項(xiàng)前瞻性研究中[15],在大多數(shù)肝硬化代償患者中,靜脈曲張的存在和凝血酶原活動(dòng)度的延長可以預(yù)測(cè)PVT的發(fā)生,但是,PVT的發(fā)展不能預(yù)測(cè)肝硬化的進(jìn)展或失代償。在一項(xiàng)包含2 597 例失代償肝硬化患者的回顧性隊(duì)列研究中[16],與沒有PVT的患者相比,PVT患者更有可能因靜脈曲張出血而入院,但該研究也同時(shí)說明PVT與肝硬化患者預(yù)期1 年死亡率無關(guān)。PVT是否增加患者的死亡率以及對(duì)肝臟疾病進(jìn)展的影響,現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)此褒貶不一。但是,達(dá)成共識(shí)的是,PVT增加了肝移植術(shù)的復(fù)雜性,并且與術(shù)后早期(3～12 個(gè)月)死亡率過高有關(guān)[17-18]。為了更好地理解PVT對(duì)肝硬化預(yù)后的影響,需要對(duì)大量患者進(jìn)行前瞻性的研究,詳細(xì)評(píng)估PVT的嚴(yán)重程度與肝硬化的關(guān)系。

3 PVT的影像學(xué)診斷及分型

由于PVT沒有體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查的病理特征,本文主要描述影像學(xué)評(píng)估。首先,多譜勒超聲是篩查PVT的首選成像技術(shù),可以同時(shí)觀察血栓的位置及門靜脈的血流方向和流速,但會(huì)受到患者腸脹氣或肥胖影響,PVT不完全閉塞或僅有腸系膜上靜脈血栓或局限于十二指腸后方的門靜脈血栓,都可使多普勒超聲的檢查結(jié)果不可靠。其次,肝硬化PVT常常需要與原發(fā)性肝癌或者轉(zhuǎn)移性肝癌所致的門靜脈癌栓相鑒別,能夠顯示橫斷面成像的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)是目前區(qū)別血栓與癌栓的較好手段。在行MRI時(shí),至少存在以下3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的2 個(gè)可以考慮癌栓,其特異性為90%,敏感性為100%:腫瘤到栓子的距離小于2 cm;HCC腫瘤大于5 cm;動(dòng)脈期血栓強(qiáng)化[19]。最近A-VENA的非侵入性標(biāo)準(zhǔn)被提議用于HCC患者,在CT或MRI上至少出現(xiàn)以下情況可以診斷腫瘤性PVT,并與非腫瘤性PVT做區(qū)分,其特異性為93.6%,敏感性為100%,包括血清甲胎蛋白大于1 000 ng/dL、靜脈擴(kuò)張、血栓強(qiáng)化、有新生血管生成以及距離HCC病灶較近。

門靜脈系統(tǒng)血栓的分類方法較多,目前廣泛使用的分類方法是由Yerdel等[20]根據(jù)門靜脈和腸系膜上靜脈血栓的范圍提出的,這種分類對(duì)繼發(fā)于門靜脈高壓所形成的大側(cè)支循環(huán)未進(jìn)行評(píng)估,從而未能進(jìn)一步指導(dǎo)肝移植術(shù)式的選擇。因此,Bhangui等[21]提出了一種新的分類,該分類考慮了門體側(cè)支循環(huán)的存在,用于指導(dǎo)腎靜脈-門靜脈吻合術(shù)、胃靜脈-門靜脈吻合術(shù)以及腔靜脈-門靜脈吻合術(shù)。PVT的分類對(duì)抗血栓的治療選擇也是非常有必要的,上海共識(shí)[22]最近提出了一套PVT分級(jí)體系,該體系通過對(duì)各血管內(nèi)血栓的嚴(yán)重性進(jìn)行分類,可以使PVT的演變過程規(guī)范化,這對(duì)于評(píng)價(jià)抗凝劑的效果很有幫助。在門靜脈系統(tǒng)中,不同血管內(nèi)血栓的嚴(yán)重程度是不一致的,且會(huì)動(dòng)態(tài)變化,PVT評(píng)分[23]試圖將這個(gè)演變過程進(jìn)行整體量化,該評(píng)分是根據(jù)血栓占據(jù)每個(gè)門靜脈系統(tǒng)血管的比例計(jì)算得出評(píng)分總和,具體包括門靜脈左右支,門靜脈主干,腸系膜上靜脈和脾靜脈以及其匯合處。門靜脈血栓的分類應(yīng)當(dāng)以治療為導(dǎo)向,不同的PVT分類方法適用于不同的治療方案,需要更多前瞻性研究找出一個(gè)簡(jiǎn)單統(tǒng)一的分類方法來指導(dǎo)臨床診療。

目前的相關(guān)研究均建議急性或慢性PVT患者采用不同的抗凝策略,因此區(qū)分急性和慢性PVT至關(guān)重要。然而,根據(jù)目前可用的成像技術(shù)(多譜勒超聲、CT靜脈造影和MRI)并不總能夠準(zhǔn)確區(qū)分急性和慢性血栓形成。門靜脈海綿狀改變常被認(rèn)為是慢性PVT的形態(tài)學(xué)變化,但是從血栓形成到海綿狀變化的持續(xù)時(shí)間可能短至6～20 d[24]。

4 PVT的治療

PVT的治療分為系統(tǒng)性藥物抗凝治療和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)。

近年來,越來越多的證據(jù)表明肝硬化PVT患者抗凝治療是有益的。一般認(rèn)為,只要沒有酗酒、活動(dòng)性出血等禁忌證,均可給予抗凝治療。肝硬化患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)要高于一般人群,且隨著疾病進(jìn)展,發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)逐年增高[25]。經(jīng)過抗凝治療與未經(jīng)抗凝治療的肝硬化合并PVT患者相比,血栓再通率有明顯提高,血栓進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低,且未觀測(cè)到出血風(fēng)險(xiǎn)的增加[26]。國內(nèi)外指南(共識(shí))推薦的抗凝療程均為6 個(gè)月,一些患者可通過延長抗凝療程而達(dá)到再通,但很少有患者在6 個(gè)月后會(huì)有反應(yīng)[27]。從停止抗凝治療到再次形成血栓平均時(shí)間為2～5個(gè)月[28-29],血栓的復(fù)發(fā)率為27%～38%[1,28-29],還需要更多前瞻性研究來驗(yàn)證?？鼓委熀?門靜脈血栓消退,壓力下降,食管胃底靜脈曲張程度緩解,自發(fā)出血的概率減少[26]。門靜脈的再通還可導(dǎo)致肝性腦病發(fā)作減少,門脈高壓的并發(fā)癥發(fā)生率降低[28]。有研究表明[30],低分子肝素可改善肝纖維化動(dòng)物模型中的肝纖維化程度,說明肝內(nèi)微血栓的形成和肝纖維化之間有確切的關(guān)系,而肝纖維化的進(jìn)展也可以通過減少肝內(nèi)微血栓的形成而得到改善,所以抗凝治療可以改善肝纖維化的重要原因可能是抑制了微血栓的形成。正如該研究中的小鼠模型所示,炎癥與纖維蛋白、纖維蛋白原的沉積會(huì)導(dǎo)致肝硬化,而抗凝治療可以減少該類微血管事件的發(fā)生,所以抗凝治療對(duì)PVT患者的有益程度可能超出了宏觀的門靜脈血栓的減少。

但是目前還沒有一個(gè)行之有效的預(yù)測(cè)方法來決定抗凝治療的時(shí)機(jī),即抗凝適應(yīng)證不明確。若因腸系膜上靜脈血栓導(dǎo)致腸道缺血等急性癥狀時(shí),或者等待肝移植過程中發(fā)生PVT,或者是存在促進(jìn)血栓形成的基礎(chǔ)疾病時(shí),應(yīng)當(dāng)立即抗凝治療。部分未經(jīng)治療的PVT也有自發(fā)再通的概率,有研究顯示[31],在門靜脈未達(dá)到9 mm以上的側(cè)支循環(huán)血管的患者中,即使門靜脈被阻塞超過50%以上,自發(fā)PVT也會(huì)減少。

現(xiàn)有的抗凝治療藥物有低分子肝素(LMWH)、維生素K拮抗劑(VKAs)和直接口服抗凝劑(DOACs)。LMWH的優(yōu)點(diǎn)是直接作用于凝血因子Xa,抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),進(jìn)而減少凝血酶的產(chǎn)生,它不需要定期調(diào)整劑量和監(jiān)測(cè)凝血功能,但缺點(diǎn)是LMWH能引起嚴(yán)重的腎功能損害,長期使用會(huì)引起腎衰竭,已經(jīng)有腎功能不全的患者應(yīng)慎用此藥物。此外,長期皮下注射導(dǎo)致的皮下硬腫也是此藥的一個(gè)不良反應(yīng)。一項(xiàng)體外研究顯示[32],肝硬化患者對(duì)LMWH的反應(yīng)增強(qiáng),表現(xiàn)為凝血酶生成的減少,而凝血酶生成的減少與肝硬化的嚴(yán)重性呈正相關(guān)。因此,需要將肝硬化患者的治療劑量調(diào)整為低于非肝硬化患者的每日劑量。VKAs通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制,干擾維生素K參與的凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ和Ⅹ在肝內(nèi)的合成,發(fā)揮抗凝作用,常用藥物為華法林。它的優(yōu)點(diǎn)是可以口服,并且不需要根據(jù)腎功能調(diào)節(jié)劑量,使用維生素K和新鮮血漿可以逆轉(zhuǎn)它的作用,治療費(fèi)用更低。其缺點(diǎn)是需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能,某些食物和藥物會(huì)影響其代謝。DOACs主要由兩大類組成,第一類為Ⅹa因子抑制劑,代表藥物有利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban);第二類為Ⅱa因子抑制劑,主要是達(dá)比加群(dabigatran)。這類藥物與傳統(tǒng)的口服抗凝劑VKAs相比,具有起效快、無需調(diào)整劑量、不受飲食和同服藥物影響、不需常規(guī)監(jiān)測(cè)的優(yōu)點(diǎn),因此患者依從性更好,為長期口服抗凝劑提供了新的選擇,然而缺點(diǎn)是目前國內(nèi)無此類藥物的逆轉(zhuǎn)藥物。上訴三類藥物可以單獨(dú)使用,也可以同時(shí)使用VKAs和LMWH,并在國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)到達(dá)理想目標(biāo)時(shí),停用LMWH,以提高患者用藥的依從性。

正如上文所述,抗凝治療是慢性PVT最常見的治療方案,但TIPS越來越受到人們的關(guān)注,這項(xiàng)技術(shù)在過去被認(rèn)為是PVT治療的禁忌證?？紤]到TIPS手術(shù)的成本,或者術(shù)前已有慢性肝性腦病者和嚴(yán)重右心功能不全者,TIPS可能不是最有效的初始治療策略[27],但在抗凝治療6 個(gè)月后,血栓無反應(yīng),或者在搶救性治療等特殊情況下,TIPS可作為首選治療方法。TIPS可以用于伴有或者不伴有門靜脈海綿樣變性的PVT患者的治療,只要肝內(nèi)門靜脈分支通暢,TIPS技術(shù)是可行的。無法證實(shí)的門靜脈高壓(無論是臨床上還是解剖上)被認(rèn)為是TIPS的絕對(duì)禁忌證,而肝功能分級(jí)(Child-Pugh)評(píng)分>13分、腎功能不全、中度肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重的凝血障礙、未控制的肝內(nèi)或全身感染、膽道梗阻、多囊肝、肝臟惡性腫瘤以及上文提到的嚴(yán)重右心衰竭被認(rèn)為是其相對(duì)禁忌證。TIPS的適應(yīng)證不單單是因?yàn)榇嬖陂T靜脈血栓,而是存在門靜脈血栓的同時(shí),有門脈高壓相關(guān)的并發(fā)癥(如腹腔積液、食道胃底靜脈曲張出血)。TIPS術(shù)后是否使用抗凝藥物進(jìn)行治療,目前還沒有可靠的證據(jù)。如果TIPS術(shù)后能保證門靜脈的血流量,那么也許可以不需要常規(guī)抗凝治療。

綜上所述,PVT的發(fā)生與門靜脈的血流動(dòng)力學(xué)、肝硬化所致的高凝狀態(tài)、門靜脈血管內(nèi)皮的功能障礙以及門靜脈局部的理化環(huán)境改變有關(guān),HCC及非酒精性脂肪肝所致的PVT也逐年增加,應(yīng)當(dāng)引起重視。當(dāng)出現(xiàn)PVT后,應(yīng)當(dāng)綜合考慮發(fā)病的時(shí)間及癥狀來選擇抗凝治療或TIPS方案。抗凝治療的終點(diǎn)是PVT的再通還是死亡率的降低,還需進(jìn)一步研究。鑒于有部分未經(jīng)任何治療的PVT有再通的概率,是否存在抗凝治療的窗口也需要更多的前瞻性研究。