糞菌移植在消化系統(tǒng)疾病中的應用進展

陳虹燕,張寅,凌賢龍

(重慶松山醫(yī)院,重慶 401120)

糞菌移植(FMT)是將健康人糞便中的功能菌群通過一定方式移植到患者腸內(nèi),以調(diào)節(jié)腸道菌群失衡,重建腸道微生態(tài)系統(tǒng),達到治療或輔助治療腸內(nèi)腸外疾病的目的[1]。2018年糞菌移植正式寫入我國《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[2],同年獲得廣州市發(fā)改委審批,具有正式收費編碼。隨著科學研究的不斷深入與進步,FMT已成為一項成熟的臨床技術,應用廣泛。為進一步規(guī)范該技術,2020年我國出臺了兩部專家共識,《菌群移植標準化方法學的建立與臨床應用中國專家共識》[1]以及《菌群移植途徑的選擇與建立臨床應用中國專家共識》[3]。隨著FMT技術的廣泛應用,對其適用范圍的合理、準確界定顯得尤為重要。然而目前,FMT的應用尚介于過度寬泛和過度嚴格的矛盾中。本文旨在通過總結最新臨床研究,對糞菌移植在消化系統(tǒng)疾病(如功能性胃腸道疾病、炎癥性腸病、艱難梭菌感染、慢性肝臟疾病等)的應用進展進行綜述,為該項技術的應用提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 FMT的應用現(xiàn)狀

FMT在治療消化系統(tǒng)常見疾病,如腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、功能性消化不良(FD)、功能性便秘(FC)、艱難梭菌感染(CDI)中的療效已得到廣泛肯定,也被推薦用于非消化系統(tǒng)疾病,如神經(jīng)精神系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)和腫瘤免疫等的治療?！毒阂浦矘藴驶椒▽W的建立與臨床應用中國專家共識》[3]明確指出FMT的入選標準:明確與腸道菌群紊亂有關的腸道內(nèi)疾病、腸功能障礙性疾病、腸道感染性疾病、腸道免疫性疾病等。

2 FMT在消化系統(tǒng)中的應用

2.1 艱難梭菌感染

根據(jù)《中國成人艱難梭菌感染診斷和治療專家共識》[4]推薦,FMT適用于復發(fā)性CDI(rCDI),尤其是第三次發(fā)作以后。FMT在治療CDI,尤其是復發(fā)性、難治性CDI方面具有良好的療效和較高的安全性[5]。其作用機制可能在于,人體腸道菌群是一個高度復雜的微生物群落,但抗生素降低了腸道微生物的多樣性。與無CDI患者的糞便菌群相比,rCDI患者的糞便菌群在細菌組成上變化較大,生態(tài)多樣性明顯下降,物種豐富度較低[6]。此外,《兒童抗生素相關性腹瀉診斷、治療和預防專家共識》[7]也明確指出:對于復發(fā)或嚴重的CDI患兒,建議行FMT。因此,CDI是目前FMT所有適應證中最確定的一個[8]。為進一步規(guī)范診療,根據(jù)中華糞菌庫的實施方案推薦[9],嚴重腸道感染,包括CDI、因檢驗條件無法明確病原菌的難治性抗生素相關性腹瀉、偽膜性腸炎、多重耐藥菌感染,經(jīng)過規(guī)范治療失敗的情況下可考慮采用FMT治療。

2.2 腸易激綜合征

大量國內(nèi)、外研究顯示[10-12],FMT在治療IBS中療效顯著,臨床緩解率高達70%。我國2020年指定的《菌群移植標準化方法學的建立與臨床應用中國專家共識》也明確推薦IBS為FMT的適應證。一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究[13]將165 例IBS患者隨機分為安慰劑組(自身糞便)、30 g FMT組和60 g FMT組,通過胃鏡給藥,分析3 個月后IBS癥狀改善情況、1個月后生態(tài)失調(diào)指數(shù)(Di)降低和腸道細菌譜的改變。結果指出,接受安慰劑、30 g FMT和60 g FMT的患者緩解率分別為23.6%,76.9%和89.1%。接受FMT的患者都伴隨著疲勞和生活質(zhì)量的顯著改善,腸道細菌譜也發(fā)生了顯著變化,FMT不良事件為輕度自限性胃腸道癥狀。結論說明,FMT是治療腸易激綜合征的有效方法。使用具有正常和有利的特定微生物特征的明確供體是FMT成功的關鍵,對FMT的反應隨劑量增加而增加。但是,由于國內(nèi)對FMT的認識不足,部分省市尚無收費編碼,FMT作為IBS的治療方法并未被《2020年中國腸易激綜合征專家共識意見》[14]推薦。根據(jù)臨床應用經(jīng)驗,FMT通常用于傳統(tǒng)藥物治療失敗或療效不佳的情況。然而,由于IBS患者門診就醫(yī)率高,年平均診療費用高,失敗率高,同時合并心身疾病,初始治療成功與否非常關鍵,因此,將FMT作為一線治療方法似乎是大勢所趨,但仍有待進一步論證。

2.3 炎癥性腸病

IBD包括克羅恩氏病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)。FMT在IBD患者誘導臨床以及內(nèi)鏡緩解、維持緩解甚至促進組織學愈合方面的療效已得到證實[15]。澳大利亞2020年發(fā)布的《糞菌移植在臨床實踐中的應用》是首個指出FMT在誘導輕-中度UC緩解有效的外文共識[16]。我國2018年《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[2]指出:菌群移植在IBD治療中也提示具有較好的療效。我國《炎癥性腸病合并機會性感染專家共識意見》[17]指出:糞菌移植對于合并有艱難梭狀芽孢桿菌感染的IBD患者有效,效果甚至優(yōu)于甲硝唑和萬古霉素。此外,來自安徽醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院的一項研究指出[18],針對復發(fā)性活動性UC,與5氨基水楊酸(5-ASA)、激素比較,接受單一的FMT治療的患者第4周、第8周的臨床緩解率更高,治療6 個月后兩者療效比較無統(tǒng)計學意義,且結論表明FMT在復發(fā)性UC患者長期維持緩解方面具有良好的療效和安全性。然而,隨著多種生物制劑的研發(fā)獲批和臨床應用,如英夫利西單抗、維得利珠單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗,IBD患者的維持緩解率和黏膜愈合率都有顯著提高,尤其是當生物制劑納入國內(nèi)醫(yī)保后,應用將更為廣泛。因此,FMT目前仍主要應用于生物制劑無效或效果不佳以及合并CDI感染的情況。

2.4 慢性肝臟疾病

慢性肝病主要包括代謝性脂肪肝性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化等,與許多慢性肝病有關的微生物代謝物或成分主要包括膽汁酸、短鏈脂肪酸、乙醇及代謝物、膽堿、病原體相關分子、細胞壁成分和DNA,且與腸道菌群改變息息相關[19]。以改善腸道微生態(tài)失衡、維持腸黏膜屏障完整性和調(diào)節(jié)肝臟對腸道微生物的免疫反應為切入點的治療有望成為慢性肝病新的治療方法。

第一,慢性乙型病毒性肝炎(以下簡稱慢性乙肝):廈門大學附屬中山醫(yī)院報道了一項將FMT用于慢性乙型病毒性肝炎的病例對照研究[20],結果指出在18 例經(jīng)核苷類藥物抗病毒治療的乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性患者中有5 例接受FMT治療,另13 例納入對照組,兩組都繼續(xù)使用核苷類藥物抗病毒治療,最后發(fā)現(xiàn)FMT組患者血清HBeAg滴度下降,其中3 例患者實現(xiàn)了HBeAg轉(zhuǎn)陰。然而,對照組均未實現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)。國內(nèi)有研究[21]指出,FMT在降低慢性乙肝病毒(HBV)感染患者乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和HBeAg滴度、增加腸道微生態(tài)多樣性等方面具有一定療效。但受限于核苷(酸)類似物及干擾素在治療乙肝上的絕對地位,FMT單純用于治療慢性乙肝的情況尚處于臨床研究階段。為實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的到2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生危害的目標,FMT作為一項較為成熟的治療技術,值得進一步加快深入研究。

第二,肝硬化合并自發(fā)性細菌性腹膜炎(SBP)或CDI:腸道菌群易位被認為可能是肝硬化進展的因素之一,菌血癥后導致的致病菌腹水定居假說是目前被廣泛認可的學說[22],但SBP的根本發(fā)病機制至今尚未明確。目前已有FMT用于治療肝硬化合并自發(fā)性腹膜炎的病例[8,23],移植后14 d,患者腹腔積液減少,炎癥緩解,肝功能較前改善。

第三,肝功能衰竭、肝性腦病(HE):《肝衰竭診治指南》(2018年版)[24]指出,FMT作為一種治療肝衰竭尤其是肝性腦病的新思路,可能優(yōu)于單用益生菌,并明確推薦FMT可用于輕微肝性腦病的治療。Bajaj等[25]在一項開放性隨機對照試驗中納入20 例至少有2 次肝性腦病發(fā)作史的患者,首次比較了單次FMT與標準治療之間的療效差異。結果顯示,FMT在治療肝性腦病方面有一定的療效。結合前文腹水定居假說、腸道微生態(tài)、腦腸肽等方面的研究[26],可能的主要作用機制在于恢復HE患者的腸道菌群多樣性,增加優(yōu)勢菌群,降低血氨水平,進而改善患者的認知功能。但由于終末期肝病患者病死率高,FMT應用的安全性及經(jīng)濟學價值有待進一步研究。

第四,代謝相關脂肪性肝病(NAFLD):腸道微生態(tài)和NAFLD之間主要通過以下三方面相互作用,即腸-肝軸,肝臟微環(huán)境和腸道微生物群(GM)衍生代謝物,腸道微環(huán)境和轉(zhuǎn)基因衍生代謝物[27]。大腸埃希菌、普雷沃菌和鏈球菌豐度增加,而糞球菌、糞桿菌和瘤胃球菌的豐度降低是NAFLD的普遍腸道細菌特征[28]。NAFLD患者血清中梭屬菌、副磷菌屬、番茄紅霉屬、彎孢霉屬、黃褐孔菌屬、副血球菌屬等真菌的相對豐度較高,而鉤端螺旋菌、擬石霉屬和鐮刀菌屬的相對豐度較低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),說明腸道真菌也在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起一定作用[29]。一項基礎研究表明[30],通過改變不同細菌的豐度可以調(diào)節(jié)小鼠的脂質(zhì)代謝或腸道通透性,最終緩解NAFLD。一項雙盲隨機對照試驗[31]將肝脂肪變性的個體隨機分配到兩個組,瘦素供體(同種異體)或自身(自體)FMT,研究觀察到壞死炎癥組織學有改善趨勢,并發(fā)現(xiàn)同種異體FMT后參與炎癥和脂質(zhì)代謝的肝臟基因表達發(fā)生了顯著變化。溫州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科一項研究[32]結果顯示:經(jīng)FMT治療后的NAFLD患者肝功能、血脂、脂肪浸潤程度和腸道菌群豐度得到顯著改善。FMT可以提高腸道產(chǎn)丁酸鹽菌,改善代謝綜合征患者的腸道菌群,增加胰島素敏感性,進而調(diào)節(jié)這類人群的內(nèi)環(huán)境,起到治療作用。

第五,酒精性肝病:飲酒與乳酸桿菌種類的減少有關,乙醇會減少短鏈脂肪酸(SCFAs)的生物合成,導致腸道屏障功能障礙,通過破壞上皮緊密連接誘導腸道滲漏,導致細菌易位,內(nèi)毒素或肽聚糖通過刺激肝臟受體引發(fā)細胞炎性因子釋放[33]。一項旨在研究重度酒精性肝炎(SAH)患者微生物組成的試驗[34],招募了24 例SAH患者和24 例健康對照者,4 周后,在8 例完成利福昔明治療的SAH患者中收集了額外的糞便樣本。結果表明:與健康對照組相比,SAH患者的糞便微生物組在腸道細菌和細胞外囊泡方面具有較低的α多樣性和較高的β多樣性,說明SAH患者存在微生態(tài)失調(diào)。

此外,FMT飽受爭議的還有供體的來源、安全性及長期療效等。目前,世界范圍內(nèi)的大型菌群庫有20多家(不包括公司性質(zhì)的小型糞菌庫)。2012年,我國南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院建立了醫(yī)院菌群庫,最初僅用于院內(nèi)患者的救治和臨床研究,截至目前,該菌群庫提供的FMT治療占中國糞菌移植60%以上[9]。FMT的安全性總體呈現(xiàn)較高水平,《生物醫(yī)學新技術臨床應用管理條例》將菌群移植歸為中低風險生物醫(yī)學新技術。據(jù)報道,常見的輕、中度不良反應為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉等,嚴重的不良反應主要是腸源性感染或介入操作過程中出現(xiàn)誤吸、消化道出血、穿孔等,為罕見事件。故可將FMT不良事件歸為醫(yī)源性和患者本身,在一定程度上是可以預防和監(jiān)控的。關于FMT的長期療效,目前尚缺乏長期的大型隊列研究證實,存在爭議。

3 小 結

隨著臨床研究的深入,糞菌移植日趨成熟、應用廣泛,尤其是在消化系統(tǒng)領域,在艱難梭菌感染的治療上療效最為確切,已被專家共識明確推薦。但隨著FMT應用的深入,從中暴露出的問題也日漸顯著,如臨床指證過于嚴格或?qū)挿?、部分省市尚無統(tǒng)一收費編碼、倫理的限制以及患者層面對于技術認識的局限。本文總結了近年國內(nèi)外臨床研究,通過對糞菌移植在消化系統(tǒng)疾病中的應用探討,希望在不久的將來,其臨床適應證能得到明確界定,為規(guī)范和推廣應用提供參考價值。