脂聯(lián)素介導(dǎo)免疫炎癥機(jī)制在常見風(fēng)濕性疾病中的研究進(jìn)展〔1〕

王 穎,高惠英

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院,山西 太原 030001)

風(fēng)濕性疾病是一大類主要累及骨、關(guān)節(jié)及其周圍組織的慢性炎癥性疾病。常見的風(fēng)濕病有痛風(fēng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、強(qiáng)直性脊柱炎及骨關(guān)節(jié)炎等。目前研究發(fā)現(xiàn)[1],大約有50 多種具有診斷潛力的脂肪因子,如脂聯(lián)素(ADPN)、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素及纖溶酶原激活抑制物1等已被用于治療風(fēng)濕性疾病。其中,ADPN作為一種特殊類型的細(xì)胞因子,在未發(fā)生自身免疫性疾病的人群中,常常發(fā)揮抗炎作用。然而,最近的研究認(rèn)為[1-2],在風(fēng)濕性疾病中,ADPN也具有對(duì)免疫炎癥的促進(jìn)或抑制作用。本文重點(diǎn)闡述ADPN介導(dǎo)免疫炎癥機(jī)制在常見風(fēng)濕性疾病中的研究進(jìn)展。

1 ADPN的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)活性

ADPN亦稱為Acrp30,apMl,GBP28及AdipoQ,是一種在人體中由ADIPOQ基因編碼的30 kDa蛋白,最早由Scherer等于1995年在小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞的分化過程中分離克隆發(fā)現(xiàn)[3]。ADPN在結(jié)構(gòu)上與補(bǔ)體Clq、膠原Ⅷ、膠原X及腫瘤壞死因子(TNF)相似。ADPN的結(jié)構(gòu)由N端信號(hào)序列、可變區(qū)、膠原結(jié)構(gòu)域和類C1q球狀結(jié)構(gòu)域四部分組成。人類ADPN有3 個(gè)受體,分別是AdipoR1,AdipoR2和T-鈣黏蛋白,其中,AdipoR1和AdipoR2是最具特征性的受體,而T鈣粘蛋白的研究較少。ADPN受體可表達(dá)于多種細(xì)胞,包括肌肉、肝臟、血管內(nèi)皮及免疫細(xì)胞等,ADPN與其受體AdipoR1/R2結(jié)合后,通過過氧化物酶體增殖物活化受體-α(PPAR-α)和一磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)激活兩條主要信號(hào)通路,這些通路和其下游分子的激活可產(chǎn)生抗炎、抗纖維化、脂肪酸氧化、葡萄糖攝取、血管擴(kuò)張及減少凋亡等生物學(xué)效應(yīng)[2]。

2 ADPN與免疫炎癥

ADPN對(duì)免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)的影響復(fù)雜多樣。ADPN通常以不同的分子亞型存在,如球狀A(yù)DPN、全長(zhǎng)ADPN,表現(xiàn)為低分子量(LMW)、中分子量(MMW)或高分子量(HMW)ADPN。ADPN不同亞型具有不同的作用,如LMW ADPN抑制脂多糖(LPS)介導(dǎo)的白介素(IL)-6釋放,并刺激IL-10分泌,而HMW ADPN則是誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌IL-6[4]。已知IL-6為促炎細(xì)胞因子,在免疫和炎癥中發(fā)揮促炎作用,而IL-10為抗炎細(xì)胞因子,在免疫和炎癥中發(fā)揮抗炎作用,這表明ADPN在免疫及炎癥中具有抗炎及促炎的雙向作用,而這些作用取決于其不同亞型的相對(duì)比例、細(xì)胞因子環(huán)境以及所作用的靶細(xì)胞或組織。

ADPN是免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子,它在固有免疫和適應(yīng)性免疫中均有重要作用。在固有免疫中,ADPN通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子[如TNF-α,IL-6和CC型修飾趨化因子配體2(CCL-2)]抑制M1巨噬細(xì)胞的吞噬功能,同時(shí)誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞增殖和活化,導(dǎo)致抗炎細(xì)胞因子[即精氨酸酶-1、IL-10和巨噬細(xì)胞半乳糖型凝集素-1(Mgl-1)]的表達(dá),從而發(fā)揮抑制炎癥和抑制免疫的作用[5]。ADPN對(duì)中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)和樹突狀細(xì)胞(DC)的激活也具有免疫抑制作用[6],然而,ADPN在這些細(xì)胞中是增強(qiáng)還是抑制免疫尚存在爭(zhēng)議,這種雙向作用的具體機(jī)制目前尚不明確,該作用可能與不同的ADPN結(jié)構(gòu)有關(guān)[5]。在適應(yīng)性免疫中,ADPN受體在T細(xì)胞活化后上調(diào),ADPN可以通過增加T細(xì)胞凋亡而減少抗原特異性T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生,從而具有免疫抑制作用。此外,ADPN可以增強(qiáng)輔助性T細(xì)胞1(Th1)分化。有研究報(bào)道[5],經(jīng)過ADPN處理的DC細(xì)胞在同種異體T細(xì)胞中能誘導(dǎo)Th1和Th17反應(yīng),促進(jìn)促炎反應(yīng)的增強(qiáng),即在某種情況下,ADPN還具有促炎和增強(qiáng)免疫的作用。

3 ADPN與常見風(fēng)濕性疾病

3.1 ADPN與痛風(fēng)

痛風(fēng)是一種由尿酸單鈉(MSU)晶體沉積在組織和關(guān)節(jié)中引起的自身炎癥性疾病。痛風(fēng)在普通人群中的患病率為2%～4%,隨著近年來患病率的增加,其對(duì)公共健康的危害越來越嚴(yán)重[7-8]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是最常見的炎性關(guān)節(jié)炎。高尿酸血癥(HUA)常被作為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的必要先決條件,然而,有報(bào)道顯示[9]約90%的HUA患者從未發(fā)生急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎,許多MSU結(jié)晶沉積明顯的患者也沒有急性痛風(fēng)癥狀,這說明除了MSU結(jié)晶外,還有其他一些重要因素也參與了痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。

ADPN與痛風(fēng)發(fā)生、發(fā)展具有相關(guān)性。Orlova等[10]研究發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組相比,痛風(fēng)患者血清ADPN水平降低,而瘦素水平升高,且這些脂肪因子的紊亂尤其在痛風(fēng)伴痛風(fēng)石患者中最為明顯。在小鼠的研究中也有報(bào)道,痛風(fēng)的促炎細(xì)胞因子增加,而ADPN組成的抗炎細(xì)胞因子減少[11]。早期國(guó)內(nèi)學(xué)者楊曉瑜等[12]研究發(fā)現(xiàn),血清ADPN水平在2型糖尿病合并痛風(fēng)患者中高于2型糖尿病患者,且與血清C反應(yīng)蛋白(CRP)呈負(fù)相關(guān),所以推斷ADPN在痛風(fēng)患者血清中可能具有抗炎作用。隨后,2016年王瑤等[13]研究發(fā)現(xiàn),急性發(fā)作期組和發(fā)作間歇期組ADPN低于正常組,而發(fā)作間歇期組ADPN高于急性發(fā)作期組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明隨著痛風(fēng)患者病情進(jìn)展,其血清ADPN水平逐漸下降。分析其機(jī)制可能是由于ADPN可促進(jìn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞分泌抑炎因子,從而對(duì)抗炎癥刺激,延緩炎癥反應(yīng)進(jìn)程所致。也進(jìn)一步說明,痛風(fēng)發(fā)作間歇期ADPN的大量消耗導(dǎo)致炎癥反應(yīng)無法得到有效控制,造成病情進(jìn)展。當(dāng)炎癥反應(yīng)引發(fā)血管內(nèi)皮損傷時(shí),ADPN可大量聚集于血管壁,特異性抑制黏附因子在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá),保護(hù)血管完整性。由此推斷,在痛風(fēng)急性發(fā)作期患者ADPN效應(yīng)失代償,這可能是引發(fā)血尿酸代謝紊亂的又一重要原因。因此,ADPN在痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展中均發(fā)揮了抗炎作用,針對(duì)ADPN為靶點(diǎn)的治療方案及對(duì)其不同的分子亞型的研究可為痛風(fēng)患者的治療及預(yù)后提供新思路。

3.2 ADPN與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是臨床很常見的風(fēng)濕免疫性疾病,該病發(fā)病機(jī)制尚不明確,已知TNF-α,IL-6,IL-1β和IL-17在RA病理過程中發(fā)揮重要作用。以TNF-α抑制劑為代表的生物制劑的出現(xiàn),被認(rèn)為是近20年來RA治療領(lǐng)域的革命性突破,但是臨床仍有1/3的RA患者對(duì)生物制劑治療無效,表明除上述細(xì)胞因子外,仍有多個(gè)未知的其他通路可能在RA病理過程中發(fā)揮重要作用。

ADPN在RA炎癥過程和免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。在關(guān)節(jié)、滑膜和髕下脂肪墊中,ADPN可以通過介導(dǎo)炎癥介質(zhì)如LPS,TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、IL-6和前列腺素E2的分泌發(fā)揮促炎作用;同時(shí),促炎因子也可以增強(qiáng)ADPN的表達(dá),進(jìn)而參與RA的一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[14]。最近一項(xiàng)研究表明[15],血清ADPN水平是評(píng)估RA患者疾病活動(dòng)性的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,因?yàn)樗c28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28)-紅細(xì)胞沉降率(ESR)評(píng)分直接相關(guān),并且不受生物制劑、改善病情抗風(fēng)濕藥物、蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制劑和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等影響[15]。Vasileiadis等[16]研究發(fā)現(xiàn),RA患者中血漿總ADPN和HMW ADPN水平與促炎性趨化因子的循環(huán)水平相關(guān),并且,循環(huán)總ADPN和HMW ADPN均與CRP,ESR和DAS28呈正相關(guān),他們分析表明ADPN是唯一一種與促炎趨化因子和疾病活動(dòng)標(biāo)志物相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子。Chihara等[17]研究發(fā)現(xiàn),ADPN濃度與骨破壞程度及血清MMP-3濃度呈正相關(guān),故認(rèn)為ADPN可能通過MMP-3發(fā)揮局部炎癥反應(yīng),從而促進(jìn)RA骨和軟骨的破壞,即ADPN可能參與RA的關(guān)節(jié)損傷。Liu等[18]研究表明,ADPN主要通過分泌可溶性因子IL-6介導(dǎo)刺激成纖維樣滑膜細(xì)胞(RA FLSs)促進(jìn)濾泡性輔助性T細(xì)胞(Tfh)的生成而發(fā)揮促炎作用,這一發(fā)現(xiàn)揭示了ADPN在RA發(fā)病機(jī)制中的新機(jī)制。Qian等[19]研究表明,ADPN和骨橋蛋白(OPN)在RA患者血清中的表達(dá)水平顯著增加,并且ADPN通過劑量依賴的方式促進(jìn)RA滑膜組織中OPN的產(chǎn)生而加重骨侵蝕,研究分析了ADPN處理后的RA患者滑膜成纖維細(xì)胞促進(jìn)了小鼠巨噬細(xì)胞系RAW264.7(RAW264.7)的遷移,且這種作用被一種針對(duì)OPN的特異性抗體所阻斷,該研究為ADPN參與骨侵蝕提供了新的證據(jù)。ADPN誘導(dǎo)OPN的表達(dá),OPN募集破骨細(xì)胞并引發(fā)骨侵蝕,表明ADPN是RA治療的新靶點(diǎn)。然而,Wu等[20]的小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),關(guān)節(jié)內(nèi)局部注射ADPN可以降低關(guān)節(jié)組織中的炎性細(xì)胞因子水平(如TNF-α)及關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度,推測(cè)ADPN可能通過降低TNF-α的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用,這與Chen等[21]研究結(jié)果一致。Lei等[22]臨床研究也證實(shí),ADPN,尤其是HMW ADPN,可能在RA中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,即在疾病活動(dòng)和炎癥水平較高的患者中,ADPN可能通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)保護(hù)性升高。由此可見,ADPN在RA中發(fā)揮著促炎和抗炎作用,這種雙重作用可能與不同亞型有關(guān),但總體來說,主要以促炎作用為主。因此,進(jìn)一步研究ADPN的不同分子亞型,以及其在RA發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制,有望為RA患者的治療及預(yù)后提供新思路。

3.3 ADPN與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種較常見的全身多系統(tǒng)受累的自身免疫性及炎癥性的結(jié)締組織病,好發(fā)于育齡期女性,該病的特點(diǎn)是大量自身抗體產(chǎn)生、免疫復(fù)合物形成、多器官組織炎癥以及血清促炎癥細(xì)胞因子高表達(dá)。然而,有關(guān)SLE的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確闡明。研究提示[23]SLE可能與多種因素有關(guān),其中尤以免疫紊亂、激素水平、遺傳、環(huán)境等密切相關(guān)。SLE的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的失衡。

ADPN在SLE及狼瘡性腎炎(LN)中均發(fā)揮重要作用。研究表明[24-25],與健康對(duì)照組相比,SLE患者血清中ADPN水平升高,但其具體作用機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為[26]SLE患者免疫系統(tǒng)可能存在一種免疫調(diào)節(jié)的作用,這種反饋?zhàn)饔每纱碳DPN的產(chǎn)生,以應(yīng)對(duì)與腎炎相關(guān)的炎癥刺激。此外,ADPN在SLE中可以作為促炎性脂肪因子發(fā)揮作用,這取決于ADPN的亞型,如HMW ADPN(而非LMW ADPN)可誘導(dǎo)促炎癥因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和IL-8的表達(dá)。Chougule等[27]研究表明,ADPN水平與SLE患者疾病活動(dòng)呈正相關(guān),與補(bǔ)體C3水平呈負(fù)相關(guān)[27]。Gamez-Nava等[28]一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)只有ADPN與SLE蛋白尿的嚴(yán)重程度相關(guān),即高水平的ADPN聯(lián)合低水平巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)可以用來解釋腎性SLE蛋白尿的嚴(yán)重程度。研究表明[28],在SLE患者中,ADPN水平增高不僅可反映疾病活動(dòng),而且還表示患LN的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn),反過來腎臟炎癥也會(huì)導(dǎo)致ADPN的增高。因此認(rèn)為,高水平的ADPN有可能是作為一種潛在的保護(hù)性內(nèi)環(huán)境平衡機(jī)制而發(fā)揮作用[28]?？傊?在SLE中,ADPN可能發(fā)揮促炎和抗炎的雙向作用,而這些作用正如在RA中的研究,可能與不同亞型有關(guān),至于ADPN在SLE及LN的不同階段的具體作用機(jī)制仍有待研究。

3.4 ADPN與干燥綜合征

干燥綜合征(SS)也被稱為自身免疫性皮炎,是一種以破壞外分泌腺為主的自身免疫病,其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,但強(qiáng)有力的證據(jù)支持唾液腺上皮細(xì)胞(SGECs)的中心作用。SGECs是啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)的靶細(xì)胞,在腺體中除了有大量的淋巴細(xì)胞外,同時(shí)還存在脂肪細(xì)胞浸潤(rùn)。而ADPN是一種由脂肪組織合成的、在血液中含量豐富的多功能激素蛋白質(zhì)。

已有研究發(fā)現(xiàn)[29-30],ADPN可能對(duì)SS患者因免疫性炎癥受損的SGECs有保護(hù)作用。早期國(guó)外學(xué)者Katsiougiannis等[29]研究首次證明了SGECs在原位唾液腺中產(chǎn)生ADPN,該學(xué)者在原發(fā)性SGECs中測(cè)試了ADPN的生物學(xué)作用,并初步證明ADPN是一種防止自發(fā)凋亡的保護(hù)因子。隨后,他們?cè)诟蓴_素(IFN)-γ誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的背景下,進(jìn)一步測(cè)試了ADPN的保護(hù)功能。結(jié)果顯示,ADPN能通過AMPK途徑劑量依賴性抑制SS患者涎腺上皮細(xì)胞的增殖,并能抑制IFN-γ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,發(fā)揮抗細(xì)胞增殖作用。2014年Su等[30]的動(dòng)物模型和體外細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究也表明,ADPN可以通過防止唾液腺細(xì)胞載脂蛋白下降而對(duì)這些患者的唾液腺細(xì)胞起到保護(hù)作用。還有一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示[31],SS患者唾液中ADPN含量增加,故認(rèn)為ADPN在SS中具有特殊的保護(hù)作用,由此可以認(rèn)為ADPN是SS的一個(gè)潛在的、具有保護(hù)作用的唾液生物標(biāo)志物,這些結(jié)果與Katsiougiannis等[29]的發(fā)現(xiàn)一致。陳孟等[32]在小鼠實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn),通過體內(nèi)轉(zhuǎn)染ADPN可降低外周血促炎因子TNF-α的濃度,降低外周血及靶腺體破壞及功能下降,從而改善癥狀,這也充分提示ADPN對(duì)SS模型小鼠頜下腺具有抑制炎癥的作用,并且可能為SS模型小鼠的保護(hù)基因。綜上所述,ADPN在自身免疫疾病中所起作用各有不同,在SS中不僅起到了保護(hù)作用,而且可能成為一個(gè)潛在的、具有保護(hù)作用的唾液生物標(biāo)志物。進(jìn)一步研究ADPN與SS的作用機(jī)制有望成為SS治療的潛在靶點(diǎn)。

3.5 ADPN與系統(tǒng)性硬化癥

ADPN在系統(tǒng)性硬化癥(SSc)中的作用與在SS中類似,主要是作為一種保護(hù)因子發(fā)揮作用。Lee等[33]的薈萃分析顯示,SSc患者的循環(huán)ADPN水平明顯低于對(duì)照組,尤其表現(xiàn)在彌漫型SSc患者中,而在局限型SSc患者中則不明顯,并且分析此炎癥過程中降低的ADPN水平可能會(huì)調(diào)節(jié)與SSc相關(guān)的免疫反應(yīng),至于ADPN是否直接參與SSc的發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。2012年Fang等[34]研究證明,ADPN可以抑制膠原基因表達(dá)和肌成纖維細(xì)胞分化,并且認(rèn)為ADPN在SSc纖維化中的可能機(jī)制為ADPN及其受體水平受損,從而使成纖維細(xì)胞中的ADPN信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生異常變化,由此認(rèn)為使其正?；赡苁强刂芐Sc纖維化的潛在治療靶點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為[35],ADPN水平的降低主要發(fā)生在SSc的早期,該階段Th2淋巴細(xì)胞及其促纖維化作用發(fā)揮主要作用;而在后期,ADPN水平則升高,究其原因可能是在此階段Th1細(xì)胞及其抗纖維化作用占主導(dǎo)地位;除了上述有關(guān)Th細(xì)胞極化機(jī)制外,ADPN也可以與成纖維細(xì)胞結(jié)合參與AMPK通路從而發(fā)揮抗纖維化作用。ADPN作為一種抗纖維化分子,其可能與疾病持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān),其水平的降低似乎是SSc早期加重纖維化的因素之一。

3.6 ADPN與其他常見風(fēng)濕性疾病

ADPN被認(rèn)為是關(guān)節(jié)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子,其在強(qiáng)直性脊柱炎(AS)及骨關(guān)節(jié)炎(OA)的炎癥過程和免疫系統(tǒng)中均發(fā)揮重要作用,但查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)前研究較少。

ADPN在AS的不同發(fā)展階段作用不同。2016年方曦[36]認(rèn)為,AS的病程隨著時(shí)間的推移,由早期的急性炎癥,逐漸出現(xiàn)骨質(zhì)的破壞,到晚期的骨質(zhì)增生修復(fù)的三個(gè)階段,ADPN可能起不同的作用。在前兩個(gè)階段中,ADPN主要起促炎作用,而在晚期過程中可能轉(zhuǎn)變?yōu)橐种蒲装Y作用,但相關(guān)機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。早期國(guó)外學(xué)者Poddubnyy等[37]發(fā)現(xiàn),血清ADPN水平在發(fā)生脊柱放射學(xué)進(jìn)展的患者中明顯低于無脊柱放射學(xué)進(jìn)展,且高水平的血清ADPN(>12 μg/mL)對(duì)脊柱放射學(xué)進(jìn)展起到保護(hù)作用,這一結(jié)果的出現(xiàn)可能與AS病程的不同階段有關(guān),尚需進(jìn)一步研究。

ADPN在OA中主要發(fā)揮促炎作用,但可能對(duì)軟骨也具有保護(hù)作用。ADPN通過增加一氧化氮(NO)、IL-6和IL-8、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1(TIMP-1)、MMP-1和MMP-3及MMP-13[5]的產(chǎn)生,促進(jìn)炎癥和分解代謝,導(dǎo)致軟骨退化和OA發(fā)病。最近一項(xiàng)研究表明[38],血漿ADPN濃度與OA患者的臨床和影像學(xué)疾病嚴(yán)重程度相關(guān),且ADPN在疾病后期的致病作用可能比早期更為顯著,因此認(rèn)為,ADPN可能是一個(gè)潛在的臨床生物標(biāo)志物,同時(shí)可以用來評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度。然而,有趣的是,Chen等[39]發(fā)現(xiàn)ADPN下調(diào)了IL-1β誘導(dǎo)的人軟骨細(xì)胞MMP-13表達(dá),增加了基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-2(TIMP-2)的產(chǎn)生,進(jìn)而發(fā)揮了對(duì)軟骨的保護(hù)作用。這種相互矛盾的證據(jù)可能來自患者的異質(zhì)性、不同的研究方案或ADPN對(duì)OA分期和嚴(yán)重程度的影響。

4 總結(jié)與展望

綜上所述,ADPN介導(dǎo)免疫炎癥機(jī)制與痛風(fēng)和RA,SLE,SS,SSc,AS及OA等常見風(fēng)濕性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),而其作用各有不同。ADPN在痛風(fēng)和SS及SSc中主要發(fā)揮抗炎作用,并且有可能成為一個(gè)潛在的、具有保護(hù)性作用的生物標(biāo)志物;而在RA和OA中主要發(fā)揮促炎作用,在SLE和AS中發(fā)揮促炎及抗炎雙向機(jī)制。這些不同的作用可能與疾病的不同發(fā)展階段及ADPN的不同分子亞型密切相關(guān)。因此,進(jìn)一步加強(qiáng)ADPN的不同分子亞型和作用機(jī)制的研究以及其在常見風(fēng)濕性疾病不同階段發(fā)生、發(fā)展中的作用,有望為疾病的預(yù)防、診斷、靶向治療和預(yù)后提供新思路和新方法。