氣體信號分子的血紅素蛋白靶點研究進展

李駿 ， 宋怡菲 ， 儀楊 ， 馬晨 ， 張黃子怡 ， 杜琳琳 ， 李峻宇 ， 謝飛 ，馬雪梅

北京工業(yè)大學環(huán)境與生命學部，北京 100124

氣體信號分子是由生物體細胞內(nèi)產(chǎn)生的、具有生物學效應的氣態(tài)分子［1］。目前，生物學領域確定的氣體信號分子有一氧化氮（nitric oxide，NO）、一氧化碳（carbon monoxide，CO）和硫化氫（hydrogen sulfide，H2S）［2］。最早人們發(fā)現(xiàn)NO 由乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）刺激內(nèi)皮細胞釋放，可引起大鼠主動脈舒張［3］。后來人們發(fā)現(xiàn)CO 也可以像NO 一樣調(diào)節(jié)環(huán)鳥苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)的作用［4］。在20 世紀90 年代，研究人員發(fā)現(xiàn)鼠、牛及人大腦中均存在相對高濃度的H2S，在哺乳動物的疼痛機制中發(fā)揮作用［5-7］。此后，氣體信號分子廣泛的生理功能研究成為熱點，例如，H2S 可以調(diào)節(jié)植物對硫酸鹽的代謝［8］，CO 能夠抑制動物絲裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activited protein kinases，MAPK）發(fā)揮抗炎作用［9］，CO氧化可促進細菌的甲烷、乙酸、氫氣生成及硫酸鹽還原等反應［10］。

氣體信號分子本身不直接參與生理反應，而是負責與相應的受體結合進而引發(fā)相應的生理功能。信號分子細胞內(nèi)的受體種類有很多，包括激酶類、血紅素蛋白和轉(zhuǎn)錄因子等。血紅素蛋白是廣泛存在于各種生物體內(nèi)的一類含有血紅素輔基的蛋白質(zhì)［11-12］。在結構方面，血紅素蛋白由不同結構域組成，其中至少包含一個含有血紅素輔因子的輸入結構域和參與生物反應的輸出結構域。目前發(fā)現(xiàn)的所有能夠穩(wěn)定結合血紅素的結構域都被證明能夠參與信號轉(zhuǎn)導，例如可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）［13］、血紅素與NO 結合（heme NO binding，HNOB）［14］、CO 氧化激活劑（CO oxidation activator，CooA）［15］、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、肌紅蛋白（myoglobin，Mb）［14］、過氧化物酶（peroxidase，POD）、細胞色素（cytochrome）［16］等。在功能方面，血紅素蛋白參與調(diào)節(jié)生物體的血壓、生物節(jié)律、氣體信號分子代謝、休眠、共生、生物膜形成或擴散等（表1）。血紅素蛋白結合的血紅素輔基是自身的活性中心，中間螯合的Fe2+負責與氣體信號分子結合，并對多種氣體信號分子作出響應而產(chǎn)生構型變化，進而參與后續(xù)的信號轉(zhuǎn)導（表2）［17］。本文將對氣體信號分子作用的血紅素蛋白種類以及血紅素蛋白如何調(diào)控氣體信號分子的下游通路進行綜述，同時展望了氫分子（hydrogen，H2）作為第4個氣體信號分子的可能性，以期為深入氣體信號分子機理的相關研究提供參考。

表1 血紅素蛋白參與的相關生理過程Table 1 The involvement of heme proteins in related physiological processes

表2 氣體信號分子對血紅素蛋白的識別Table 2 Recognition of heme protein by gas signal molecules

1 響應NO的血紅素蛋白

NO 血紅素蛋白是細胞中能夠響應NO 信號的靶點，包括可溶性鳥苷酸環(huán)化酶sGC、血紅素一氧化氮/氧結合蛋白以及NO 敏感蛋白（NO-sensing protein，NosP）。

1.1 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶

1.1.1sGC 的結構組成 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶是存在于動物體內(nèi)的一種基于血液的血紅素類蛋白質(zhì)，在多組織中均可以表達。sGC 由2 個亞基α1和β1組成，質(zhì)量約為80 kD，是一種異二聚體酶，每個酶結合一個血紅素分子［18］。雖然2 個亞基的表達具有組織特異性，但是也存在一些序列同源性［19-20］。從N 端開始，2個亞基各自分別為H-NOX（heme nitric oxide oxygen binding）結構域、Per/Arnt/Sim（PAS）結構域、螺旋線圈（CC）結構域和C-末端催化結構域，其中PAS和CC 2個結構域介導α1和β1 相互作用［21］。β1 亞基的His105 和血紅素分子中心的鐵離子緊密結合，使β1亞基的H-NOX處于失活構象，而α1亞基H-NOX的血紅素結合口袋被N 端螺旋所占據(jù)，因此不能結合血紅素。通過紫外/可見光譜掃描小鼠的sGC，發(fā)現(xiàn)血紅素分子結合在β1 亞基的前194 個氨基酸上，其中His105 是血紅素的配體［22］，可以響應NO氣體信號分子。

1.1.2NO 影響sGC 的構象并激活下游通路 NO通過結合sGC中的血紅素分子發(fā)揮自身的生理學功能。sGC不與NO結合時，血紅素中心的Fe處于二價還原狀態(tài)；當sGC與血液中的NO結合時形成5配位的Fe2+-NO復合物，此時sGC處于激活狀態(tài)。在sGC 中間靠近N 端部分有一個近似90°的彎曲，這種彎曲構象通過β1亞基的H-NOX與PAS及CC 結構域復雜的相互作用來保持穩(wěn)定。在無活力狀態(tài)下，位于C 端的催化模塊的底物結合口袋處于關閉狀態(tài)，底物無法結合。在NO 的激活下，β1 亞基的His105 與血紅素中Fe 離子的結合被NO 打破，導致β1 亞基中H-HOX 結構域發(fā)生了構象變化，其中sGC構成傳導模塊的CC結構域從直角彎曲螺旋的無活力狀態(tài)變成了2 根完整的伸展螺旋。CC 結構域2 個螺旋之間還發(fā)生了70°的相對轉(zhuǎn)動，導致與CC結構域直接相連的催化模塊構象變化，即2個亞基的催化結構域之間發(fā)生了扭轉(zhuǎn)，底物結合口袋打開，并催化GTP形成cGMP［23］。激活狀態(tài)下的sGC 可以將GTP 環(huán)化為cGMP，而cGMP 作為胞內(nèi)信使激活信號通路下游的生理變化，包括擴張血管、聚集血小板等［18，24］。血紅素與NO 的結合十分靈敏，血液當中含有皮摩級的NO就能引起相應的生理過程［25］。

1.2 血紅素-氧化氮/氧結合蛋白

1.2.1H-NOX結構域的發(fā)現(xiàn) 研究大鼠的sGC一級結構發(fā)現(xiàn)，其與細菌中一個血紅素蛋白家族的一級序列具有15%～40%的相似性［26］，該家族包括真核生物sGC以及來自細菌基因組的數(shù)百個預測開放閱讀框（open reading frame，ORF）。已有研究證明，無毒濃度的NO可以調(diào)節(jié)細菌的生理生化過程進而引發(fā)細菌相關的行為發(fā)生改變，因此早期將他們命名為HNOB。隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)這些細菌血紅素結構域的長度約為190 個氨基酸，并且有幾個絕對保守的氨基酸。因此，人們推測在細菌當中也會存在著和動物體內(nèi)相似的血紅素蛋白。此后，H-NOX 作為廣泛存在的基于血紅素的細菌NO受體家族［27］，逐漸走進人們的視野。

1.2.2H-NOX 結構域的組成 最早被結晶且得到原子水平結構的H-NOX 結構域來自嗜熱厭氧桿菌，分辨率為1.7 ?28］。嗜熱厭氧桿菌的H-NOX家族是由7 個α-螺旋和1 個四股反平行β 片組成的蛋白質(zhì)。蛋白的N-末端區(qū)域由5 個螺旋組成（αA-αD 和αG），位于血紅素的遠端；C-末端區(qū)域位于血紅素的近端，由β 片、αF 螺旋和單圈的螺旋αE 組成［29］。H-NOX 結構域除了與血紅素結合的His外，還有Tyr135、Ser137、Arg139組成的YxS/TxR 基序以及距離C末端約10個氨基酸的Pro，它們均是保守的。其中，YxS/TxR 基序和Pro 殘基目前被認為對維持家族中獨特的血紅素結構很重要。另外，與真核生物不同的是，由于Pro 的擠壓作用，導致其中的血紅素發(fā)生了扭曲［30-31］。

1.2.3H-NOX結構域?qū)O的響應 H-NOX結構域在響應氣體信號分子時，血紅素中的Fe2+與His結合形成Fe-His鍵。NO可以與His競爭結合Fe2+，在NO 與Fe2+結合時，F(xiàn)e-His 發(fā)生斷裂，導致血紅素產(chǎn)生畸變，其中Fe 從組氨酸端移向血紅素的遠端，血紅素中吡咯環(huán)在平面上方向血紅素口袋的遠端移動，連同其連接的丙酸基團一起，通過吡咯環(huán)與αA 的相互作用，引起蛋白質(zhì)N 端部分的移位，進而導致H-NOX 整體的構象發(fā)生變化，最終催化下游的相關信號蛋白。

不同的細菌體內(nèi)下游信號也不完全相同，有部分兼性需氧細菌編碼的H-NOX 結構域與環(huán)狀di-GMP 合成酶和磷酸二酯酶位于同一操縱子中。這些酶被稱為H-NOX 依賴的環(huán)狀di-GMP 加工酶（H-NOX-associated cyclic-di-GMP processing enzyme，HaCE），其中環(huán)狀di-GMP 是細菌中調(diào)節(jié)生物膜形成的第二信使分子。另一部分細菌中的二鳥苷酸環(huán)化酶（diguanylate cyclase，DGC）、磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）則是分開表達的。細菌通過這些酶來調(diào)節(jié)環(huán)狀di-GMP的產(chǎn)生，最終影響細菌生物膜的形成［26］（圖1）。

圖1 細菌生物膜形成的調(diào)控途徑[26]Fig. 1 Regulatory pathways for bacterial biofilm formation[26]

1.3 NO敏感蛋白（NO-sensing protein，NosP）

1.3.1NosP 結構域的發(fā)現(xiàn) 在大部分細菌中都存在H-NOX 結構域，但也有部分不編碼H-NOX結構域的細菌仍然能對低濃度的NO 作出群體感應和生物膜形成等生理反應，例如銅綠假單胞菌，這說明存在其他的NO 感受機制［32］。隨著研究深入，這種新的NO 結合蛋白被鑒定出來，將其命名為NO 敏感蛋白（NosP）。目前已經(jīng)鑒定出含有NosP的細菌如表3。目前，NosP 結構域?qū)儆谝粋€未表征的蛋白質(zhì)家族，以最早發(fā)現(xiàn)的銅綠假單胞菌NosP 為例，其大小為42 kD。可見光內(nèi)的吸收峰在413 nm，而真核生物中的血紅素蛋白通常在403 nm 處有吸收峰，例如辣根過氧化物酶。與sGC不同的是，在NosP 中檢測到的血紅素卻是扭曲的。目前已知的所有NosP 在N 末端與一個血紅素結合，并檢測到和它配位的組氨酸［33］，遺憾的是并沒有解析NosP 的三級結構。在一級結構水平上，NosP 由N端和C端的FIST（F-box和細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導）2個結構域組成。

1.3.2NosP 對NO 的響應 NosP 定位在細胞溶膠中。NO 通過自由擴散方式跨膜進入細胞，與NosP 的鐵離子配位，導致NosP 構象變化，使NosP依賴的組氨酸激酶（histidine kinases，NahK）自磷酸化增加，NahK將磷酸鹽轉(zhuǎn)移下游的環(huán)狀di-GMP代謝反應調(diào)節(jié)因子（cyclic-di-GMP metabolizing response regulator，NarR）。磷酸化的NarR 表現(xiàn)出DGC 降低和PDE 增加的活性，DGC 催化GTP 形成環(huán)狀di-GMP 過程被抑制；PDE 催化環(huán)狀di-GMP形成5'-磷酸鳥苷基-（3'，5'）-鳥苷［5'-phosphoguanylyl-（3'，5'）-guanosine，pGpG］，最終導致環(huán)狀di-GMP的降低，使細菌中生物膜擴散（圖2）［32］。

圖2 嗜肺軍團菌、霍亂弧菌體內(nèi)NosP對NO的信號轉(zhuǎn)導通路[32]Fig. 2 Signal transduction pathway of NosP to NO in Legionella pneumophila and Vibrio cholerae[32]

2 響應CO的血紅素蛋白

2.1 sGC

本節(jié)主要討論sGC 對CO 的響應以及與NO響應的區(qū)別。

2.1.1CO影響sGC的構象并激活下游通路 sGC不但能夠?qū)O 作出響應，也是CO 的靶點。CO在生物體內(nèi)主要通過激活sGC 升高cGMP 來介導效應。在哺乳動物體內(nèi)，CO 也通過激活sGC 來發(fā)揮和NO 類似的生理功能，例如降血壓、聚集血小板等。CO 未與亞鐵血紅素Fe2+結合前，F(xiàn)e2+突出于卟啉環(huán)外以高自旋形式存在；當CO 與Fe2+結合時，F(xiàn)e2+以低自旋結構進入卟啉環(huán)面內(nèi)，構型變化與NO 是一致的［34］，sGC 的主體結構改變被激活，從而促進cGMP水平升高。

2.1.2CO 和NO 對sGC構象的區(qū)別 CO 與NO 對sGC構象影響僅有小部分是不同的。通過對比NO和CO 2種氣體對sGC H-NOX結構域的影響，發(fā)現(xiàn)NO 通過形成5 配位Fe-NO 鍵狀態(tài)，然后血紅素中Fe-His鍵發(fā)生斷裂，形成激活的sGC，而CO 與Fe2+形成6配位化學鍵，NO血紅素鐵位移為0.2～0.3 ?，CO結合時鐵位移為0.8～0.9 ?，推測可能是由于碳原子的半徑相比氮原子更大，這也解釋了為什么CO對血紅素輔基的親和力要低于NO。

此外，在與CO結合的同時，sGC的血紅素發(fā)生樞轉(zhuǎn)，將丙酸基團保持在吡咯環(huán)上。與CO不同的是，NO通常以一定角度與血紅素結合，而CO更傾向于垂直于血紅素平面結合。這說明CO 由于碳原子半徑更大的緣故，比NO對sGC構象的影響更大，通常變化有以下幾點：①α殘基的His105及其相鄰殘基會移位；②由于肽鏈與血紅素的丙酸鹽相互作用，H-NOX 結構域的肽鏈會與血紅素有相對滑動。此外，Glu41附近的側翼肽鏈也有約0.5 ?的位移。最后，由于血紅素的轉(zhuǎn)移，Phe112 附近的區(qū)域變成了無序狀態(tài)，最終打開底物結合域。

2.2 CO 氧化激活劑（CO oxidation activator,CooA）

CooA 蛋白家族是一類含血紅素的原核CO 感應轉(zhuǎn)錄因子，它負責激活一系列有關CO 氧化的酶，其Km值約為1 μmol·L-1［35］。人們最早在深紅紅螺菌（Rhodospirillum rubrum）時發(fā)現(xiàn)并確定了它的結構。

2.2.1CooA 結構域的組成 CooA 蛋白家族是含有2 個血紅素的同源二聚體蛋白，由A、B 2 條單鏈構成。每個單體具有N 端血紅素結合域和C 端DNA 結合域，該結構域包含經(jīng)典的螺旋-轉(zhuǎn)-螺旋DNA 結合基序［36］。在無CO 結合狀態(tài)下，單體A鏈的N 末端Pro2 與單體B 鏈的血紅素配位，反之相同。同之前提到的血紅素受體蛋白一樣，CooA的血紅素也會與自身亞基的His77配位結合。

2.2.2CooA 對CO 的響應 CO 與CooA 中血紅素結合，通過改變DNA 結合結構域使其重新定向?qū)е卤患せ睿M而識別特異性的DNA。CooA 對CO具有微摩爾親和力，僅當其血紅素中存在Fe2+時才能夠與CO 結合，而氧化的CooA 對CO 沒有作用［37］。CooA 處于關閉狀態(tài)時，單體A 鏈的N 末端與單體B鏈的血紅素鐵配位；在打開狀態(tài)下，由于空間的排斥作用，N末端與血紅素結合的Pro配體發(fā)生分離，并移動了約20 ?，從而使CO能夠結合［38］。釋放的N 末端經(jīng)過重新定位［15］，在血紅素結合結構域和DNA 結合結構域之間形成了一個橋梁，可以成功將DNA 結合結構域穩(wěn)定在與特定DNA 結合所需的方向上，并通過CooA 和RNA 聚合酶之間的接觸激活一系列負責CO 氧化的酶發(fā)生轉(zhuǎn)錄［39］。此外，血紅素也收緊了與CO 結合的口袋，保證了CO的穩(wěn)定結合。

2.3 CO代謝調(diào)節(jié)因子

通過基因組分析推測存在不同于CooA 的CO感應細菌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。隨后在能夠氧化CO 的異養(yǎng)需氧細菌伯克霍爾德菌中發(fā)現(xiàn)了第二類基于血紅素的CO代謝調(diào)節(jié)因子（regulator of CO metabolism， RcoM）［40］。遺憾的是目前還沒有關于RcoM空間構型的報道，所以我們在這里只討論RcoM已經(jīng)確定的結構情況以及如何對CO作出響應。

RcoM 是在細菌中發(fā)現(xiàn)的第二類基于血紅素的CO反應轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，且與CooA沒有同源性。在伯克霍爾德菌（Burkholderia xenovorans）中首先鑒定到RcoM，該蛋白是由2 種高度同源的血紅素蛋白RcoM-1 和RcoM-2 組成的同源二聚體［35］。每個單體都含有一個血紅素結合PAS結構域和一個DNA 結合的LytTR 結構域，這2 個結構域非常保守［41］。通過研究該蛋白的突變體，發(fā)現(xiàn)PAS 結構域殘基His74 和Met104 充當血紅素Fe2+的配體，Met104在與氣態(tài)效應物結合時發(fā)生位移［42］。RcoM-1對CO 有著非常高的親和力，但是對DNA 的親和力不強，RcoM-2 則與之相反［43］。據(jù)此推測，對于RcoM-1 蛋白而言，高CO 親和力與低DNA 親和力共同構成了一個轉(zhuǎn)錄“積累開關”，可以感知較低但持久的CO 水平。2 種RcoM 在體內(nèi)作為CO 的受體蛋白，參與細菌內(nèi)的CO 氧化功能。目前，已經(jīng)在不同的細菌體內(nèi)鑒定出了13種RcoM（表4），它們均參與細菌體內(nèi)CO的有氧或無氧代謝。

表4 目前已經(jīng)報道的RcoM Table 4 Currently reported RcoM

2.4 胱硫醚β-合酶（cystathione β synthase,CBS）

2.4.1CBS 的結構 CBS 主要在大腦細胞中表達，定位于細胞溶膠，質(zhì)量約為63 kD，由551個氨基酸組成，是一種同源四聚體［44］。CBS也是一個血紅素蛋白，屬于磷酸吡哆醛（pyridoxal phosphate，PLP）依賴酶的β蛋白家族。目前，已經(jīng)被鑒定出的CBS多達20萬種，每個亞基包括一個血紅素結合域、一個催化結構域和一個調(diào)節(jié)結構域（AdoMet）［45］。每個亞基分別與一個血紅素和一個PLP 相結合，是一種廣泛存在于動物和微生物體內(nèi)參與硫代謝調(diào)節(jié)的酶［46］。

輔因子血紅素結合在血紅素結合域，位于N端約前70 個氨基酸，其中Cys52 和His65 負責結合血紅素；催化結構域是高度保守的，位于第40～413個氨基酸，結構域中Lys119與PLP相結合，負責結合絲氨酸與同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）作為底物合成胱硫醚、水和H2S［47］；AdoMet 位于C 端末尾的140個氨基酸，對形成四聚體蛋白以及酶的活化有重要的作用，同時也是CBS的變構激活劑。

2.4.2CO 影響CBS 的活性 有證據(jù)顯示，CBS 的血紅素并不參與催化反應過程，但是血紅素中Fe離子的價態(tài)可以影響酶活性。在CO 作用下與亞鐵血紅素結合對酶活性產(chǎn)生負調(diào)節(jié)作用。當外源CO 與Fe2+配位結合，亞基中Cys52 與血紅素分離，形成了亞鐵CBS 的特定6 配位結構，并抑制其酶活性［48-49］。

2.5 其他CO感受器

在生物體內(nèi)對于CO 的識別也不僅僅只有這幾種蛋白。以動物為例，血紅素類蛋白有很多類別：第一類是部分含有血紅素的結構蛋白，例如血紅蛋白、肌紅蛋白，它們可以利用血紅素轉(zhuǎn)運、儲存氧氣［50］；第二類是以血紅素為輔基的酶，負責轉(zhuǎn)移電子，或者催化氧化、分解、脫水、異構等各種化學反應，如血紅素加氧酶（heme oxygenase，HO）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）、過氧化物酶、細胞色素C（cytochrome C）、細胞色素P450（cytochrome P450）等［16，51-53］。它們參與生物體內(nèi)各種各樣的生理反應，尤其涉及電子轉(zhuǎn)移類的氧化還原反應。CO作為可以和血紅素Fe2+配位的氣體信號分子，可以與相關的蛋白結合進而影響生物體的生理功能［54］。表5 列出了CO 對相關血紅素類蛋白的結構及功能的影響。

表5 CO對相關血紅素類蛋白功能的影響Table 5 Effects of CO on the function of related heme proteins

3 響應硫化氫（H2S）的血紅素蛋白

傳統(tǒng)上被稱為有毒氣體的H2S 是繼NO、CO發(fā)現(xiàn)的第3 個氣體信號分子［55］。它在哺乳動物、魚類和無脊椎動物體內(nèi)，都可以生成內(nèi)源性H2S氣體，并且可以通過作用于靶蛋白來調(diào)節(jié)生物過程，發(fā)揮類似神經(jīng)遞質(zhì)的中樞調(diào)節(jié)作用［5］。

到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)H2S 具有生物效應的單一蛋白靶點，但存在較多H2S 間接調(diào)控血紅素蛋白的證據(jù)（表6）。例如，H2S 與細胞色素C 氧化酶的相互作用與激活ATP 鉀敏感通道、調(diào)節(jié)肌肉松弛有關［56］。H2S 對細胞色素C 氧化酶的抑制也與誘導類似冬眠的狀態(tài)有關。盡管H2S 可能通過與血紅素蛋白相互作用來誘導各種反應，但由于目前缺少結構研究導致這些相互作用的基礎機制尚不清楚。

表6 H2S對相關血紅素類蛋白功能的影響Table 6 Effects of H2S on the function of related heme proteins

值得注意的是，硫醌氧化還原酶（sulfide-quinone oxidoreductase，SQR）能夠不可逆地氧化H2S。已有研究發(fā)現(xiàn)，SQR 介導了H2S 氧化驅(qū)動線粒體復合物Ⅰ處的反向電子傳輸（reverse electron transport，RET），這個過程將電子進行反向運輸，由線粒體基質(zhì)運輸至膜間空間，促進線粒體產(chǎn)生超氧化物。此外，RET 也可以誘導超氧化物依賴性線粒體解偶聯(lián)和下游腺苷激活蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的激活，因此推測SQR是H2S的一個直接作用靶點［57］，但遺憾的是SQR并不是血紅素類蛋白。

生理濃度的H2S 可直接或與NO 協(xié)同舒張血管、降低血壓［58］，對心臟具有負性肌力作用［59］。在植物中，H2S 可以調(diào)節(jié)氣孔運動，促進根的發(fā)育、種子萌發(fā)、光合作用等［60-62］。此外，細菌體內(nèi)也對H2S 有相應的反應，例如用作光合作用和呼吸的電子供體，細菌體內(nèi)的醌氧化還原酶、過硫酸鹽雙加氧酶等也是H2S的同化和解毒途徑［63］。

4 展望

不同的生物體自身受體蛋白并不相同，雖然感知氣體最直接的結構是血紅素中的Fe2+，但血紅素包括很多蛋白質(zhì)，特別是酶類的輔基，因此不同的蛋白構象產(chǎn)生的變化也不同，這也解釋了氣體信號分子生理作用的多樣性。

有研究表明，氫分子也可以和血紅素中的Fe2+結合生成氫化血紅素［64］，而氫分子也具有廣泛的生理功能，例如抗炎［65］、降低血壓、減輕再灌注損傷等［66-68］，因此有人推測氫分子可能是第4個人們發(fā)現(xiàn)的氣體信號分子。但是目前人們還沒有在哺乳動物的體內(nèi)檢測到產(chǎn)生氫氣的氫化酶，已發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性氫氣都是由體內(nèi)腸道當中的微生物產(chǎn)生的［69］，所以氫分子是否作為一種氣體信號分子還有待進一步研究。

目前為止，絕大部分的信號分子受體都是在動物或原核生物內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，對于植物而言，大部分關于氣體信號分子的研究都停留在生理的宏觀水平，鑒定到植物內(nèi)的靶點對于植物的生理研究有重要的意義。氣體分子具有獨特的理化性質(zhì)和特殊的信號轉(zhuǎn)導方式，例如分子體積小、可以自由擴散、不依賴對應的膜受體等，這為調(diào)節(jié)生理活動及代謝提供了新的思路。目前來說，氣體信號分子大部分的生理功能都已經(jīng)研究清楚，但作為氣體信號分子的部分受體——血紅素蛋白的結構研究較少，尤其是結合氣體分子后的構象如何變化方面。期望隨著研究的深入，可以徹底在原子水平上揭示氣體信號分子的作用機制。