基于MRI 影像組學(xué)模型術(shù)前預(yù)測腎透明細(xì)胞癌WHO/ISUP 分級的研究

黎良山，洪敏萍，呂海娟，周冰

作者單位： 314033 浙江省嘉興，嘉興市中醫(yī)醫(yī)院（黎良山、洪敏萍、周冰）；嘉興市第二醫(yī)院（呂海娟）

腎細(xì)胞癌是腎臟發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）是其最常見的亞型，約占90%，且預(yù)后相對較差[1]。世界衛(wèi)生組織/國際泌尿病理學(xué)會（WHO/ISUP）病理分級被認(rèn)為是ccRCC 生存預(yù)后的獨立預(yù)測因素，近年來已被廣泛用于指導(dǎo)臨床治療[2]。因此，術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測高/低級別的ccRCC有助于臨床選擇合適的診療方案及有效的評估預(yù)后[3]。MRI 檢查是術(shù)前無創(chuàng)評估ccRCC 的重要工具，以往研究認(rèn)為，腫瘤的大小、出血、壞死及強化程度等MRI征象有助于其術(shù)前分級，然而ccRCC 低級別和高級別之間存在影像學(xué)征象的重疊以及醫(yī)師之間的經(jīng)驗差異，可能影響這些指標(biāo)的可靠性[4-5]。影像組學(xué)可以提取醫(yī)學(xué)圖像中高通量的能夠反映腫瘤異質(zhì)性的特征進行定量分析，或許能夠與病理分級相關(guān)聯(lián)[6]。本研究旨在構(gòu)建一個基于多參數(shù)MRI 影像組學(xué)模型，用于術(shù)前預(yù)測ccRCC WHO/ISUP 病理分級，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2017 年1 月至2022 年1 月在嘉興市中醫(yī)醫(yī)院及嘉興市第二醫(yī)院收治的79例ccRCC 患者，其中34 例患者來自嘉興市中醫(yī)醫(yī)院，45 例患者來自嘉興市第二醫(yī)院。本研究經(jīng)嘉興市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會審批通過，由于是回顧性研究免除知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)證實的臨床分期為T2期以下的ccRCC 的患者；（2）術(shù)前1個月內(nèi)行腎臟或上腹部MRI 增強檢查；（3）術(shù)后病理報告有明確的腫瘤病理分級及病理分期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾接收過治療或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者；（2）MRI圖像的DWI 序列和T1WI 增強序列不完整。

1.2 檢查方法 嘉興市中醫(yī)醫(yī)院采用GE HDE 1.5T MR 超導(dǎo)掃描儀，均行MRI 平掃+增強掃描，參數(shù)如下：橫軸位T1WI 快速容積采集（LAVA）平掃和增強序列（TR 4.7 ms，TE 2.1 ms），DWI 序列（b 值=800 m/s，TR 7058 ms，TE 81 ms），增強掃描時經(jīng)肘靜脈注射對比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），劑量0.2 mmol/kg，流速3.0 ml/s，結(jié)束后注射20 ml 氯化鈉注射液沖洗導(dǎo)管。嘉興市第二醫(yī)院采用GE HDxt 1.5T MR 超導(dǎo)掃描儀，參數(shù)如下：橫軸位T1WI LAVA平掃和增強序列（TR 4.1 ms，TE 1.9 ms），DWI 序列（b 值=800 m/s，TR 6 900 ms，TE 78 ms），對比劑注射方式同前。

1.3 病灶病理檢查 組織病理學(xué)的WHO/ISUP 病理分級來自兩家醫(yī)院的病理學(xué)檢查報告。標(biāo)本取自根治性腎切除術(shù)28 例，腎部分切除術(shù)51 例。并由一位高年資病理醫(yī)師對切片進行再次判讀，按WHO/ISUP 分級標(biāo)準(zhǔn)將患者分為兩組，其中I、II 級為低級別組，III、IV 級為高級別組。

1.4 病灶分割及特征提取 所有MRI圖像從PACS系統(tǒng)導(dǎo)出，由醫(yī)師A（6 年診斷經(jīng)驗）采用ITK-SNAP 3.8（www.itk-Snap.org） 進行沿著病灶輪廓完成三維感興趣區(qū)的手動勾畫，見圖1，包括橫斷位T1WI門脈期、DWI。通過Pyradiomics 包提取2 608 個影像組學(xué)特征（每序列1 304 個），包括一階特征、形狀特征、灰度共生矩陣（GLCM）、灰度游程長度矩陣（GLRLM）、灰度大小區(qū)域矩陣（GLSZM）、相鄰灰度色差矩陣（NGTDM）及灰度依賴矩陣（GLDM）。1 個月后，由醫(yī)師A 及另一個醫(yī)師B（9 年診斷經(jīng)驗）隨機選取40例患者（約50%）再次進行感興趣區(qū)勾畫，使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）來評估觀察者內(nèi)及觀察者間分割提取特征的一致性，ICC ＞0.75 認(rèn)為一致性良好。

圖1 聯(lián)合模型中應(yīng)用最小絕對收縮與選擇算子（LASSO）回歸的特征篩選圖（a）及特征系數(shù)圖（b）

1.5 組學(xué)特征篩選及模型構(gòu)建 整個數(shù)據(jù)集以7∶3 的比率隨機劃分為訓(xùn)練組（n=52）及驗證組（n=27），所有影像組學(xué)特征均進行Z-score標(biāo)準(zhǔn)化處理?？紤]到樣本的不平衡性，對訓(xùn)練組的少量樣本進行上采樣，以實現(xiàn)標(biāo)簽分布平衡。隨后對每個序列進行特征篩選，步驟如下：首先，在剔除ICC＜0.75的特征后，篩選出P＜0.05 的特征；隨后，通過Pearson 相關(guān)系數(shù)計算，選擇（|r|＞0.6）的影像組學(xué)特征，在每一組中去除平均絕對值較大的特征；最后對剩余的特征通過Logistic 回歸分析建立模型。

1.6 模型評估驗證 通過ROC曲線下面積（AUC）、校準(zhǔn)曲線、準(zhǔn)確性、特異性、敏感性來評價影像組學(xué)模型在訓(xùn)練組與驗證組的預(yù)測效能。

1.7 統(tǒng)計方法 采用開源軟件R 軟件（3.6.1）及Python 軟件（3.6.8）進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用秩和檢驗或2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗，采用Pearson 相關(guān)及Logistic 回歸分析建立模型。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 79 例患者中WHO/ISUP低級別53例，高級別26 例。高級別組的腫瘤最大徑大于低級別組（P＜0.05），兩組年齡、性別、發(fā)病部位（左腎/右腎）、T分期（T1/T2）及血尿（有/無）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 腎透明細(xì)胞癌WHO/ISUP 高低級別組一般資料比較

2.2 組學(xué)特征降維 在濾過ICC ＜0.75 的特征后，初步保留841 個來自增強T1WI序列、764 個來自DWI序列的影像組學(xué)特征進行一步分析，單因素分析后，保留488 個增強T1WI特征及418 個DWI特征；相關(guān)性分析后，兩個序列均只剩余10 個組學(xué)特征。

2.3 模型構(gòu)建及驗證 經(jīng)Logistic回歸分析確定最優(yōu)超參數(shù)為-4.126、-3.767 時，篩選出5 個增強T1WI 特征及6 個DWI 特征，見圖1，并完成3 個影像組學(xué)模型的構(gòu)建，包括增強T1模型、DWI 模型及聯(lián)合模型（增強T1+DWI）。3 個模型在訓(xùn)練組及驗證組的AUC、95%CI、準(zhǔn)確性、敏感性、特異性見表2。兩組模型的校準(zhǔn)曲線顯示在所有的隊列中預(yù)測值及觀測值均具有很好的一致性。

表2 3 個模型在訓(xùn)練組及驗證組中的診斷價值

3 討論

2016 年，WHO/ISUP 分級系統(tǒng)根據(jù)核仁突出情況對ccRCC 進行分級[4]。有研究報道對于高級別ccRCC腎根治手術(shù)比保留腎單位手術(shù)具有更好的預(yù)后，而對于低級別的ccRCC，可以選擇保留腎單位手術(shù)或是消融手術(shù)，甚至可以僅進行積極的監(jiān)測[5]。為了評估腫瘤的惡性程度并指定最佳的治療方案，術(shù)前病理分層非常重要。然而常規(guī)經(jīng)皮活檢存在風(fēng)險及錯誤率[7-8]。因此，臨床亟需一種更加精確無創(chuàng)的手段來預(yù)判ccRCC 分級，為后續(xù)的治療提供支持。

人工智能時代的來臨，新興的影像組學(xué)數(shù)據(jù)的提取可以提供對整個腫瘤的全面視圖，從而進一步研究腫瘤生物學(xué)、捕獲腫瘤異質(zhì)性、監(jiān)測腫瘤進化和治療反應(yīng)[9-10]。目前國內(nèi)外部分學(xué)者基于影像組學(xué)特征預(yù)測ccRCC 核級別方面進行探索，如王煦等[11]分析了125 例ccRCC 的CT 影像組學(xué)，提取了5 個特征，采用隨機森林算法構(gòu)建影像組學(xué)模型，其構(gòu)建的模型對術(shù)前預(yù)測ccRCC 病理分級有著較好的效果，但對預(yù)測病理分期效果較差。Zheng 等[12]通過腫瘤公共數(shù)據(jù)庫內(nèi)258 例ccRCC 的CT 圖像進行影像組學(xué)建模，并結(jié)合臨床因素構(gòu)建的諾模圖在預(yù)測ccRCC 核級別的AUC 達0.846。這些研究都證實了影像組學(xué)預(yù)測ccRCC 病理分級的可行性。然而與CT相比，MRI提供了多種形式的軟組織對比以及功能參數(shù)，可以更加全面的對ccRCC 進行評估[13]。

本研究嘗試對ccRCC患者治療前的多參數(shù)MRI圖像進行影像組學(xué)特征建模，選擇可以反映腫瘤血流動力學(xué)狀態(tài)的T1WI 增強門脈期以及反映腫瘤細(xì)胞彌散情況的功能成像DWI序列，試圖從病灶的多種角度對病灶特征進行更加全面的提取。本研究結(jié)果顯示，MRI影像組學(xué)特征參數(shù)可以有效量化ccRCC病灶內(nèi)部的異質(zhì)性，DWI模型及增強T1WI模型在預(yù)測ccRCC 病理分級表現(xiàn)良好，而聯(lián)合模型相比單序列模型在訓(xùn)練組和驗證組中擁有更佳的性能。這表明結(jié)合多個MRI序列可以收集到比單一序列更有價值的腫瘤信息，因為ccRCC 通常表現(xiàn)為血管增多，而增強T1WI 可以顯示腫瘤內(nèi)的強化程度和新生血管；DWI 可以提供良好的組織對比以及水分子在腫瘤內(nèi)的擴散情況，且彌散情況與腫瘤的惡性程度存在相關(guān)性[14]。本研究有幾個局限性。首先，本研究模型雖然從兩家機構(gòu)獲取，且運用上采樣的方法緩解不同級別樣本的不平衡，然而由于樣本量過小，因此未設(shè)置外部驗證組，未來需要大規(guī)模、前瞻性和多中心的研究來驗證本研究結(jié)果。其次，在本研究中，許多病例的病變直徑＞4cm，而臨床醫(yī)師對于小腎癌（≤4cm）更難于評估，需要進一步的研究來驗證其價值。

綜上所述，多參數(shù)MRI 影像組學(xué)特征能較好的區(qū)分ccRCC的WHO/ISUP分級，有望作為一種非侵入性的方法，為臨床醫(yī)師評估ccRCC 患者預(yù)后及個性化治療提供幫助。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突