應激及激素增加2 型長QT 綜合征風險的研究進展

岑莉超，胡佳勒，金陽宏，廉姜芳

作者單位： 315211 寧波，寧波大學醫(yī)學部（岑莉超、胡佳勒、金陽宏）；寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院（廉姜芳）

長QT 綜合征（LQTS）是一種罕見的遺傳性疾病，與心律失常性暈厥、多形性室性心動過速和心源性猝死的易感性增加有關[1]。LQTS最早由Meissnery于1856 年被報道。20 世紀90 年代，3 個與常染色體顯性遺傳形式的LQTS 相關的基因：KvLQT1（KCNQ1），人 類 醚-à-go-go 相 關 基 因（hERG，KCNH2）和SCN5A 被發(fā)現(xiàn)[2-3]。隨著人類基因組測序技術的完善，LQTS 被分為LQT1 ～LQT17 17 個亞型[4]。其中由hERG基因（hERG）突變引起的LQT2約占已知總突變的45%，主要表現(xiàn)為其編碼的快速激活延遲整流鉀電流（Ikr）減少和心室復極延遲[5]。hERG 通道在人類海馬體cDNA 文庫的同源性篩選中首次克隆，由位于染色體2q7-35 上的KCNH36 基因編碼[6]。該蛋白質由4 個共同組裝的 亞基形成，每個亞基包含6 個跨膜片段（S1 ～S6）：前4 個片段充當電壓傳感器域，可感知膜電位的變化，最后2 個形成孔隙區(qū)域[6]。此外，hERG 蛋白還含有N 端Per-ARNT-Sim 結構域，C 端C 接頭結構域和調節(jié)通道激活和失活的C 端環(huán)核苷酸結合同源結構域[7]。野生型hERG 通道（hERGWT）蛋白最初以核糖基化前體的形式在內質網合成，經高爾基體修飾，最終形成位于細胞膜表面的分子質量約為155 kDa 的成熟蛋白[8-9]。hERG 通道的特征在于一種特殊的動力學行為，包括緩慢的激活和失活，以及快速的電壓依賴性失活和從失活中恢復。

有研究提示，藥物、環(huán)境影響激素水平表達增加了LQTS 發(fā)生率，如過量的腎上腺素會促發(fā)扭轉型室性心動過速的發(fā)生，尤其是LQTS 的圍產期患者因腎上腺素能刺激（壓力、疼痛及突然的噪聲）會誘發(fā)心臟驟停，甚至危及生命[10]。本文主要就應激及激素的變化對LQT2 患者的影響進行討論，并以血管緊張素、性激素為模型，進行激素誘導LQTS發(fā)病機制的綜述。

1 應激對LQT2 患者QTc 間期的影響

應激在人體的發(fā)生發(fā)育全程都會出現(xiàn)，而人體應對環(huán)境或穩(wěn)態(tài)變化（即應激源）主要依賴于下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的神經內分泌信號級聯(lián)反應的激活[11]。HPA 軸響應或感知應激源而被激活，最終導致腎上腺產生和分泌應激激素皮質醇。這些激素作用于幾乎所有組織，以促進全身的壓力反應。當應激源急性升高時，糖皮質激素可誘導有益且對生存不可或缺的生理和行為改變。然而，慢性應激或疾病狀態(tài)導致的糖皮質激素持續(xù)升高是有害的，會增加心律失常尤其是LQTS 患者的發(fā)病風險[12]。

在特定的觸發(fā)因素（聽覺刺激、運動、情緒和無喚醒的睡眠/休息）下，LQTS亞型應激誘導的心血管事件有所差異。Wilde 等[13]基于單鏈構象多態(tài)性分析提出，相較于運動相關的心臟事件在LQT1 患者的臨床表現(xiàn)中占主導地位，聽覺刺激作為心律失常事件的觸發(fā)因素僅見于LQT2 患者，并表示聽覺刺激引發(fā)的心律失常事件可作為區(qū)分LQT2 和LQT1患者的參考之一。Schwartz 等[14]發(fā)現(xiàn)LQT2 患者在運動期間發(fā)生事件（暈厥、心臟驟停、猝死）的可能性較小，而在休息/睡眠期間發(fā)生事件的可能性較大。LQT2 患者在服用-受體阻滯劑后，對噪聲的反應減弱，并降低了噪聲誘導的QTc延長，表現(xiàn)為心率和QTc反應與LQT1 患者相似，這證明-受體阻滯劑的保護作用，且進一步證實了休息時突然的聽覺刺激作為一種應激形式可觸發(fā)LQT2 患者發(fā)生心臟事件[15]。

不同性別人群在應激下通過激素導致不同的電生理表型。大量證據(jù)支持性腺激素在驅動急性HPA軸活動的性別差異中的組織和激活作用[16]。但需排除性染色體效應的可能性，這些效應與或不與性腺類固醇一起調節(jié)HPA 活性。LQT2 基因型婦女在產后9 個月出現(xiàn)心臟事件的風險明顯增加，這可能與產后出現(xiàn)的心理壓力、性激素水平變化、哺乳、睡眠模式改變、照顧嬰兒相關的生活方式改變及突然聽覺刺激（如嬰兒啼哭）有關，這些因素可能是LQT2患者的觸發(fā)器，并導致患者出現(xiàn)心律失常等相關不適。Khositseth 等[17]發(fā)現(xiàn)KCNH2（LQT2）突變存在于大多數(shù)經歷產后猝死、心臟驟停流產或暈厥的患者，這可能是LQT2 基因型孕婦產后發(fā)生心臟事件風險高的因素之一。

2 激素對LQT2 患者QTc 間期的影響

2.1 血管緊張素Ⅱ（Ang II） 接觸應激源后，人體將處于交感神經興奮的狀態(tài)，可促進腎素及皮質激素增多。越來越多的研究提示腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS 系統(tǒng)）與LQT2 患者心律失常的發(fā)生有關。RAS 在維持心血管穩(wěn)態(tài)中起著關鍵作用，Ang II 作為RAS 的主要效應因子已被證明可以調節(jié)心肌細胞的離子通道功能。Wang 等[18]證明Ang II 通過與心室肌細胞中PKC 通路相關的AT1 受體對hERG電流產生抑制作用，這證實了高Ang II 水平與心律失常的發(fā)生有關。

Cai 等[19]研究提示Ang II 對AT1 受體的持續(xù)刺激通過PKC 激活成熟的hERG 通道蛋白降解，從而下調細胞表面hERG通道蛋白表達；而質膜中hERG蛋白的豐度是hERG 電流的關鍵決定因素。這提示Ang II 通過下調離子通道豐度，參與慢性心臟病的心電重構。有研究表明，Ang II 的刺激增加了PML SUMOylation 和相關核體（NBs）聚集，促進了Pin1的募集；Pin1 易位到PML-NBs 導致TGF- 1 上調，最終通過PKA 激活抑制hERG 表達。病理條件下，RAS 活性的增加會導致心室肥大和重塑的發(fā)展。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）是目前臨床預防心力衰竭患者心律失常的有效藥物。Ang II 對hERG 蛋白的抑制作用可能為RAS 抑制劑的臨床作用提供了解釋。

2.2 性激素 性激素包括雌激素、孕激素和雄激素，其化學本質是脂質，因此其可以通過細胞膜進入胞質，與性激素受體形成復合物，并結合于細胞核發(fā)揮心臟離子通道的轉錄調節(jié)作用，這為LQT2 基因攜帶者發(fā)生心臟事件中性別差異可能由性激素引發(fā)提供了理論依據(jù)。如LQT2 患者在出生及兒童期均未觀察到性別差異；在成年人中，LQT2 的女性患者發(fā)生心臟事件的風險顯著高于同齡男性[20]。

據(jù)報道雄激素可增加LQT2 的心律失常風險。天然的雄性激素為睪酮，受腦垂體和下丘腦的調節(jié)，在正常生理狀態(tài)下，與男性相比，女性的復極相對較慢，QTc間期更長，以睪酮水平異常為特征的病理條件可顯著改變這些心電圖模式，這表明睪酮是心肌復極化存在性別差異的原因之一[21]。另有研究表明睪酮可促進心臟復極電流，導致更短的QTc間隔[22]。此外，多囊卵巢綜合征（PCOS）作為一種常見的女性激素障礙疾病，以雄激素分泌過多為主要特征，患者的QTc間期較短，并且與睪酮水平升高呈負相關[23]。Ridley 等[24]首次證明在生理濃度下的睪酮對人類細胞的hERG 通道存在正向調節(jié)作用。

有研究表明，孕酮會縮短動作電位，而雌激素會延長QTc 間期[25]。雌激素和孕酮顯示出對心臟鉀通道活性產生相反的影響可能取決于激素濃度。Kurokawa等[26]證明雌二醇（E2）可通過下調hERG通道抑制Ikr 通道，延長女性QT 間期。而Anneken 等[27]發(fā)現(xiàn)E2 能夠通過增強的雌二醇 受體介導的熱休克蛋白（HSP90）相互作用增加hERG 通道膜轉運及復極化電流。E2 生理狀態(tài)下的低濃度表現(xiàn)為抑制Ikr，進而延長QTc 間期和APD 時程；但懷孕期間，E2 可較未孕女性高幾十倍，這可以解釋女性妊娠時期發(fā)生心臟事件風險降低。

在健康人群中，月經周期會引起QTc 間期的動態(tài)變化，這與月經周期內波動的性激素有關。有研究發(fā)現(xiàn)人群對藥物伊布利特誘導的獲得性LQTS中的QTc反應也存在月經周期差異，伊布利迪誘導的QTc延長在月經期及排卵期較為明顯，而黃體期最少[28]。這提示孕酮對藥物引起的心律失常有保護作用。

針對LQT2 絕經后女性進行心臟事件發(fā)生風險的評估發(fā)現(xiàn)，更年期的開始與心臟事件（主要是暈厥反復發(fā)作）風險增加有關[29]。絕經婦女通過單獨服用雌激素，心肌復極可輕度延長；在此基礎上聯(lián)合應用雌激素及黃體酮的治療效果與不治療組結果相似。這表明黃體酮可通過拮抗雌激素對心肌復極的影響以逆轉這種作用，并可能阻止雌激素所致的復極延長[30]。

一項實驗以青春期前去卵巢的轉基因LQT2 兔為模型，分別進行了E2、孕酮、二氫睪酮和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)接受孕酮處理的LQT2 兔心律失常發(fā)生率較安慰劑組低，而E2 則相反，這證實了孕酮的保護作用[31]。研究認為E2 和孕酮兩者作用的機制與Ica,L電流的密度有關。Ca2+可觸發(fā)LQT2 兔心臟早期后去極化和尖端扭轉型室性心動過速[32]，Ca2+振蕩可能是LQT2 模型中早期后除極（EAD）形成的重要觸發(fā)因素。孕酮組因增加的Ca2+再攝取，縮短了Ca2+瞬態(tài)持續(xù)時間，降低了Ica，L；而Ca2+瞬態(tài)振蕩未能啟動EAD，導致孕酮組兔的EAD 形成率顯著降低。相反，E2 組增加了Ica，L電流的密度，導致更長的不應期。除Ica，L 的作用外，E2 組的IKs 電流明顯高于其他組，IKs 電流可通過縮短快速心率下的QTc 導致QT/RR 斜率變陡。E2 誘導Ica，L 和IKs 的增加促進了心臟事件的觸發(fā)[33-34]。這種差異印證了性激素在LQTS患者病程發(fā)展中的重要性；因此，監(jiān)測患者的性激素水平或許能改變患者的臨床病程，有助于對LQTS 患者的臨床管理。

3 總結與展望

LQT2 具有顯著的臨床特征及性別差異，通過觸發(fā)心臟事件條件的不同，可為臨床上辨別LQT2 提供參考。在給LQTS 患者設計臨床用藥方案時，對性激素如睪酮替代治療、E2 及孕酮治療時，應更為謹慎，長期的E2 治療會增加心臟事件[30]。對LQT2女性患者的不同階段進行監(jiān)測，針對各階段的危險因素提前管理并配合適當?shù)乃幬镏委?。除此之外，對確診患者進行生活方式的管理，如減少日常特別是休息睡眠時的聽覺刺激，有望提高患者的生存率和生活質量。針對LQT2 的發(fā)生、發(fā)展與治療仍有待進一步研究，更精確的發(fā)生機制有助于臨床早期患者篩查及藥物研發(fā)。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突