自發(fā)性腦出血手術(shù)時間窗的潛在價值

劉碩 陳婷 黃榮 牛博 劉鵬

隨著人們生活方式的改變以及環(huán)境的變化，心腦血管疾病的病死率已經(jīng)躍居中國死因首位。急性自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）的發(fā)病率也在逐年升高，病死率及致殘率較高，給家庭和社會造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)［1］。近年來更多的專業(yè)臨床醫(yī)生投入到研究治療sICH 中來，一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示腦內(nèi)出血＞30 mL，外科手術(shù)明顯優(yōu)于藥物［2］。同樣一項(xiàng)薈萃分析包括20 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，共3,603 例sICH 患者。對比了藥物治療組與微創(chuàng)手術(shù)組的療效，結(jié)果顯示微創(chuàng)手術(shù)組顯著改善了神經(jīng)功能并降低了死亡率，微創(chuàng)手術(shù)組中微創(chuàng)內(nèi)鏡組和微創(chuàng)血腫穿刺組對比并未發(fā)現(xiàn)明顯的遠(yuǎn)期療效的差異，但微創(chuàng)組與常規(guī)開顱組相比，開顱組術(shù)后出血復(fù)發(fā)率較高［3］。2022 年自發(fā)性腦內(nèi)出血患者的管理指南中提出微創(chuàng)外科（minimally invasive surgery，MIS）的隨機(jī)對照試驗(yàn)尚未解決關(guān)于手術(shù)時間窗和術(shù)前血腫量是否穩(wěn)定問題。盡管早期（＜12 h 或24 h 內(nèi)）手術(shù)減少血腫體積可能會減少繼發(fā)性腦損傷，改善出院情況，但MIS 手術(shù)治療的最佳時間仍是一個有爭議的問題，主要是因?yàn)樵缙谑中g(shù)再出血的風(fēng)險高［4］。下面就從腦出血發(fā)展的一系列變化，闡述超早期（＜6 h）、早期（＜24 h）與延遲期（＞24 h）手術(shù)的潛在價值與安全性。

1 支持超早期（＜6 h）手術(shù)時間窗的證據(jù)

一旦發(fā)生原發(fā)性腦出血，血管破裂后的持續(xù)出血或反復(fù)出血會導(dǎo)致早期血腫擴(kuò)大（HE）。早期HE 的模型認(rèn)為：早期血腫的增長可能是由于初始出血的增長導(dǎo)致鄰近血管的繼發(fā)性機(jī)械剪切而發(fā)生的多條小血管破裂。原發(fā)性腦出血患者的多個繼發(fā)性出血灶可能融合在一起導(dǎo)致血腫不斷擴(kuò)大，由于大部分HE 是在最初6 h 內(nèi)發(fā)生的，因此對sICH 進(jìn)行超早期手術(shù)治療從病理生理過程是可行的［5］。

動物研究證明了超早期血腫清除的好處，1999 年，WAGNER 等［6］使用2.5 mL 的血液注入體重8～10 kg 豬的額葉腦白質(zhì)中。在治療組中，用組織凝血酶原激活劑（TPA）裂解血塊，并在血腫模型后3.5 h 吸出。用TPA 進(jìn)行纖維蛋白溶解后的血腫抽吸能夠清除大部分血腫（＞70%），明顯減少血腫占位效應(yīng)和防止早期血腫擴(kuò)張，我國的臨床研究也證實(shí)了超早期手術(shù)的優(yōu)勢，2009 年一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)方法，納入50 家研究單位529 例基底節(jié)區(qū)腦出血患者，共分為≤6 h 組、＞6～12 h 組、＞12～18 h 組和＞18～24 h 組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出MIS 治療腦出血在（30～50 mL）安全、可靠，并且提出其最佳手術(shù)時機(jī)為發(fā)病6 h 內(nèi)［7］。近些年旨在探討超早期與早期手術(shù)做對比研究，這是因?yàn)槌缙谑中g(shù)后再出血的問題未有結(jié)論，2001 年Morgenstern 博士進(jìn)行一項(xiàng)重要的臨床前瞻性研究，比較發(fā)病4 h 內(nèi)與12 h 內(nèi)行手術(shù)的遠(yuǎn)期療效，但遺憾的是＜4 h 中手術(shù)組在11 例患者后試驗(yàn)被終止，原因是11 例中有4 例患者發(fā)生了術(shù)后再出血，其中3 例患者死亡，1 例患者術(shù)后死亡。這篇文章作者分析原因?yàn)樾g(shù)中未利用止血材料、術(shù)后血壓控制不穩(wěn)定［8］。此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較早，手術(shù)仍采取開顱血腫清除術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷大，且術(shù)中未使用止血材料，均可能是術(shù)后再出血的原因，近年來隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展、術(shù)前血腫成像技術(shù)影像學(xué)的發(fā)展和止血藥物的研究，相信會有更多的臨床研究數(shù)據(jù)證明超早期手術(shù)的潛在價值。ZHU等［9］一項(xiàng)小樣本研究比較了開顱組與內(nèi)鏡組的手術(shù)療效，內(nèi)鏡組的血腫排空率明顯較高（P＜0.05），內(nèi)鏡組的術(shù)后感染率也較低。在患者術(shù)前GCS＞5 分，血腫＜60 mL 中，無論是內(nèi)鏡手術(shù)還是開顱手術(shù)，8 h 內(nèi)行手術(shù)的患者預(yù)后更好。2020年XIAO 等［10］進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)中將357 例腦出血患者納入，結(jié)論為微創(chuàng)穿刺引流手術(shù)治療方式對顱腦出血患者是安全有效的，此結(jié)果將歸功于累積的手術(shù)操作、控制血壓和藥物的治療。當(dāng)有效控制血壓的情況下，血腫體積為30～50 mL 的患者，6～12 h 為最佳手術(shù)時間，而血腫體積＞50 mL 的患者，超早期手術(shù)效果更好。劉金輝等［11］做了一項(xiàng)回顧性分析，利用立體定向技術(shù)治療高血壓腦出血，其中納入了118 例32～58 mL血腫量的患者，分為超早期組和早期組，術(shù)前格拉斯哥昏迷評分：3～15 分，結(jié)果為術(shù)后30 d 內(nèi)死亡超早期組只有1 例，早期組7 例（P＜0.05），6 個月隨訪按日常生活評分表（ADL）評定，超早期組的神經(jīng)損傷及死亡率遠(yuǎn)低于早期組患者。成像技術(shù)對早期血腫擴(kuò)張的預(yù)測為超早期MIS 術(shù)后再出血提供了新思路，檢測腦出血后腦血流量（CBP）的增加，可以預(yù)測早期血腫擴(kuò)張，WANG 等［12］做了此項(xiàng)研究結(jié)果顯示50 例患者中早期血腫擴(kuò)張率為32%，血腫擴(kuò)張患者的CBP 明顯高于血腫未擴(kuò)張組，另外CT 黑洞征、漩渦征、斑點(diǎn)征均對HE 有良好的預(yù)測價值［13-14］。止血藥物的應(yīng)用進(jìn)一步提高預(yù)后質(zhì)量，正在進(jìn)行的出血性卒中重組因子VIIa 試驗(yàn)，（NCT03496883）在癥狀出現(xiàn)后2 h 內(nèi)使用該藥物內(nèi)，期待有好的結(jié)果。之前氨甲環(huán)酸是否會導(dǎo)致腦缺血出現(xiàn)并發(fā)癥，在JAMA Neurology雜志上得到了不一樣的結(jié)局，承認(rèn)了氨甲環(huán)酸治療急性腦出血的安全性［15］。以上研究表明了超早期時間窗的重要性，利用微創(chuàng)技術(shù)和影像學(xué)觀察對早期血腫可能擴(kuò)張、血腫＜60 mL和GCS＞5 分的患者早期行手術(shù)治療對降低死亡率和神經(jīng)損傷可能有積極意義。

2 支持早期（＜24 h）手術(shù)時間窗的證據(jù)

腦出血發(fā)展是個動態(tài)過程，＞6 h 后血腫逐漸趨于穩(wěn)定，但是24 h 內(nèi)仍是疾病進(jìn)展期，有研究顯示高達(dá)47%的患者在初次出血后24 h 內(nèi)病情惡化較快，此階段的病情變化與腦出血后神經(jīng)功能預(yù)后差相關(guān)［16］。24 h 內(nèi)凝血酶介導(dǎo)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白原與炎癥反應(yīng)相關(guān)，包括有絲分裂誘導(dǎo)、白細(xì)胞趨化、血小板聚集和細(xì)胞因子釋放造成血腫周圍腦組織水腫（perihematomal edema，PHE），凝血酶改變了內(nèi)皮細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)之間的相互作用，因此，其可以介導(dǎo)血腦屏障的開放，在血腦屏障破壞后，血腫周圍實(shí)質(zhì)中補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)的激活也與PHE 的形成相關(guān)。所以凝血酶誘導(dǎo)的PHE 形成很可能是導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷最終結(jié)果［17］。

動物實(shí)驗(yàn)證明WU 等［18］采用20 只犬制成顱內(nèi)出血模型在6 h、12 h 與18 h、24 h 內(nèi)血腫清除比較，6 h、12 h 內(nèi)行手術(shù)神經(jīng)缺損評分更低、運(yùn)動誘發(fā)電位時間更短。這些動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表明腦出血手術(shù)時間窗（＜24 h 內(nèi)）對于術(shù)后的療效以及神經(jīng)功能恢復(fù)均有重要的意義。2018 年在Stroke 雜志的一項(xiàng)meta 分析納入了15 項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)，涉及2150 例患者并分析了內(nèi)窺鏡手術(shù)和立體定向微創(chuàng)手術(shù)與常規(guī)開顱手術(shù)的療效，其中也對比了MIS 早期與延遲期手術(shù)時間窗，結(jié)果顯示MIS 組對比常規(guī)手術(shù)組死亡率與致殘率是最低的，且MIS 早期組的預(yù)后要好于延遲期組［19］。2020 年一項(xiàng)meta 分析納入了21 項(xiàng)研究，涉及4,145 例患者，4 項(xiàng)（19%）是最高質(zhì)量的。結(jié)果為早期（＜24 h）與延期（≥24 h）MIS手術(shù)相比早期手術(shù)再出血率與死亡率均是下降的［20］。這些數(shù)據(jù)分析早期手術(shù)并發(fā)癥少是大多數(shù)臨床醫(yī)師的選擇。最近在Stroke 發(fā)表的一篇臨床實(shí)驗(yàn)以早期（＜24 h）與延遲（24～72 h）MIS 手術(shù)相比研究結(jié)果得出青年患者、無動靜脈畸形、出血部位較淺和早期行手術(shù)治療與改善預(yù)后相關(guān)，并且越早行手術(shù)治療，更能獲得更好的預(yù)后，每延遲1 h 行外科治療，獲得良好預(yù)后的幾率將減少5%［21］，此文早期組無術(shù)后再出血病例，而延遲組出現(xiàn)4 例，作者未對此結(jié)果進(jìn)行說明，但由此術(shù)后再出血不是超早期手術(shù)的獨(dú)有結(jié)果。近日正在進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究旨在了解腦出血后早期行MIS手術(shù)的療效ENRICH：Early Minimally-invasive Removal of IntraCerebral Hemorrhage。（NCT02880878）研究年齡在18～80 歲，GCS 評分為5～14 分，血腫容積為30～80 mL 的sICH 患者，在24 h 內(nèi)接受內(nèi)窺鏡手術(shù)和常規(guī)醫(yī)療護(hù)理。期待這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)能為我們提供手術(shù)時間窗的選擇證據(jù)。

3 支持延遲期（＞24 h）手術(shù)時間窗的證據(jù)

腦出血在PHE 進(jìn)化的晚期（即血腫形成72 h 后），血腫通過紅細(xì)胞溶解和細(xì)胞吞噬而發(fā)生。雖然紅細(xì)胞的吞噬作用被認(rèn)為可以加速腦出血的恢復(fù)，但紅細(xì)胞的溶解具有細(xì)胞毒性作用。紅細(xì)胞內(nèi)能量儲備的消耗和補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物的形成造成細(xì)胞的裂解，導(dǎo)致血紅蛋白在周圍的實(shí)質(zhì)中積累。血紅蛋白抑制Na+/K+腺苷三磷酸酶活性，產(chǎn)生羥基自由基，刺激脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡［22］。

從腦出血的病理生理來看，延遲期手術(shù)對于挽救神經(jīng)元的損傷仍有作用，2012 年一項(xiàng)meta 分析納入了12 項(xiàng)高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)納入1,955 例患者。提出幕上腦出血患者可能在手術(shù)中受益更多。其中MIS 中獲益的條件為年齡30～80 歲，格拉斯哥昏迷評分為≥9 分、血腫體積25～40 mL，癥狀出現(xiàn)后72 h 內(nèi)［23］。在MISTIE I 期及Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果示，MIS 減少PHE 的體積，減少血腫體積為57%，并且亞組分析結(jié)果提示，在≥48 h 內(nèi)進(jìn)行MISTIE，可改善術(shù)后改良的Rankin 量表（mRS）評分［24］，但納入患者較少，數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步證實(shí)。MISTIE Ⅲ試驗(yàn)進(jìn)一步證明：當(dāng)MIS 清除血腫體積＞53%，可顯著改善sICH 病死率；當(dāng)清除血腫體積＞70%時，可使得sICH 預(yù)后mRS 評分達(dá)到0～3 分，進(jìn)行的24 h 內(nèi)及72 h 內(nèi)MIS 后神經(jīng)功能恢復(fù)無明顯差異。上述各項(xiàng)數(shù)據(jù)證明延遲期微創(chuàng)治療在一定程度上可以降低ICH 患者的嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙及致死率。

4 結(jié)論與展望

目前腦出血手術(shù)治療時間窗一直是備受爭議的問題，從sICH 病理生理時間發(fā)展過程看PHE 是導(dǎo)致腦出血后神經(jīng)功能惡化、腦疝甚至死亡的主要危險因素，其形成及發(fā)展是一個漸進(jìn)的過程，72 h 內(nèi)迅速進(jìn)展，紅細(xì)胞裂解產(chǎn)物、炎性細(xì)胞及炎性因子作用下神經(jīng)元壞死、BBB 破壞是PHE 的主要原因，早期手術(shù)的意義在于，及早有效清除血塊及病灶周圍炎性因子、壞死神經(jīng)細(xì)胞，減輕炎性反應(yīng)，減小PHE 的體積。但由于HE 和由HE 導(dǎo)致的術(shù)后再出血，已成為限制早期手術(shù)的重要因素。目前在可信任的MISTIE Ⅲ實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)強(qiáng)調(diào)MISTIE 技術(shù)的安全性可被接受［25］。MIS 手術(shù)技術(shù)的發(fā)展可以最大程度的減少副損傷，安全處理術(shù)中出血。甚至更有影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展對于HE 術(shù)前的預(yù)測，這些均為防止術(shù)后再出血提高預(yù)后提供了保障，在現(xiàn)代技術(shù)的推進(jìn)下或在未來大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)下將會使早期手術(shù)的潛在價值更加突出。