丙泊酚藥物濃度監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展

王情 王宏偉

丙泊酚是一種靜脈麻醉藥物，具有誘導(dǎo)快、半衰期短等優(yōu)點(diǎn)，廣泛用于臨床，如臨床麻醉和重癥患者的鎮(zhèn)靜，是近30 年來最常用的靜脈麻醉藥物。與揮發(fā)性麻醉藥相比，丙泊酚具有意識(shí)恢復(fù)快、蘇醒質(zhì)量高、術(shù)后惡心嘔吐率低等優(yōu)勢(shì)，這些優(yōu)勢(shì)均加速了該技術(shù)的發(fā)展。然而，丙泊酚用量過多會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)和丙泊酚輸注綜合征［1］，用量過少會(huì)增加術(shù)中知曉的風(fēng)險(xiǎn)。通過監(jiān)測(cè)丙泊酚的血藥濃度可以控制麻醉深度，保證患者的安全。目前，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，臨床上仍然缺乏統(tǒng)一的丙泊酚藥物濃度的量化指標(biāo)?，F(xiàn)對(duì)丙泊酚藥物濃度監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 丙泊酚靜脈麻醉的現(xiàn)狀

臨床上丙泊酚藥量的控制主要通過靶控輸注（Target Controlled Infusion，TCI）和借助一些監(jiān)測(cè)手段比如腦雙頻指數(shù)（BIS）。丙泊酚的TCI 模型有Marsh 和Schnider 兩種，不同的模型針對(duì)不同的人群會(huì)有所差異。目前臨床中使用的藥代動(dòng)力學(xué)模型都是來自于健康成人，不適用于兒童、老年或者體弱的人群。另外BIS 等麻醉深度監(jiān)測(cè)也不能完全反應(yīng)麻醉深度，如清醒狀態(tài)下在患者單獨(dú)使用肌松藥時(shí)，BIS 下降，但腦電圖提示患者是清醒狀態(tài)，由此可見僅依靠BIS 監(jiān)測(cè)使用肌松藥清醒患者的麻醉深度并不可靠［2］。靜脈麻醉雖然有其優(yōu)點(diǎn)，但是臨床上缺少直觀的監(jiān)測(cè)手段。因此尋求一種簡(jiǎn)易而且方便的藥物監(jiān)測(cè)手段對(duì)臨床麻醉具有深遠(yuǎn)的意義。

2 靜脈丙泊酚濃度的監(jiān)測(cè)技術(shù)

2.1 色譜和質(zhì)譜技術(shù) 丙泊酚常用檢測(cè)技術(shù)包括高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）、氣相色譜-質(zhì)譜法（gas chromatography-mass spectrometry，GCMS）和液相色譜-質(zhì)譜法（liquid chromatography-ms，LC-MS）聯(lián)用技術(shù)。HPLC 具有檢測(cè)率、分離率高，流動(dòng)相選擇范圍廣的優(yōu)點(diǎn)，是驗(yàn)證目的的金標(biāo)準(zhǔn)［3］，由于HPLC 預(yù)處理樣品耗時(shí)長(zhǎng)，臨床上HPLC 大多與多種檢測(cè)技術(shù)聯(lián)用以提高檢測(cè)和分離效率。GC-MS 有成本低、分離率高的特點(diǎn)，LC-MS 有提供化合物的分子質(zhì)量、元素組成及分子結(jié)構(gòu)等信息的優(yōu)勢(shì)，臨床上有眾多研究者通過GC-MS［4］和LC-MS［5］技術(shù)實(shí)現(xiàn)了人血漿中丙泊酚濃度的監(jiān)測(cè)。

然而，這些方法都需要色譜儀和質(zhì)譜儀，最終因?yàn)樵O(shè)備的體積龐大，價(jià)格昂貴，噪音大，具有滯后性、非連續(xù)性等缺點(diǎn)限制其在臨床的應(yīng)用［6］。

2.2 電化學(xué)技術(shù) 電化學(xué)技術(shù)在監(jiān)測(cè)丙泊酚藥物方面極具吸引力，其具有高度靈敏度、快速響應(yīng)時(shí)間以及低成本便攜式儀器的特點(diǎn)。近兩年新興的電化學(xué)傳感器［7］，已實(shí)現(xiàn)了手術(shù)室同時(shí)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)丙泊酚和芬太尼藥物，顯著提高傳感器的穩(wěn)定性和麻醉藥物的安全輸注，但是電極的污染問題仍是一大挑戰(zhàn)，STRADOLINI 等［8］針對(duì)丙泊酚監(jiān)測(cè)過程中對(duì)電極的污染提出定期電極清潔程序技術(shù)，可連續(xù)監(jiān)測(cè)血清中丙泊酚＞4 h。另外，傳感器系統(tǒng)要有足夠的特異性和選擇性，還要實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定的結(jié)果。目前電化學(xué)傳感器技術(shù)的研究旨在開發(fā)一種能夠體內(nèi)直接定量測(cè)定的丙泊酚伏安法。

2.3 光學(xué)技術(shù) 近年來許多研究小組利用分光光度法和熒光光譜法檢測(cè)丙泊酚濃度。分光光度法是基于物質(zhì)對(duì)光的選擇性吸收所建立起的分析方法，丙泊酚的分光光度檢測(cè)方法源于吉布斯反應(yīng)，即酚類化合物在堿性條件下與吉布斯試劑生成一種藍(lán)紫色吲哚酚，其吸收峰值最大約600 nm。HONG等［9］利用吉布斯反應(yīng)，通過測(cè)量吸光度，最終測(cè)得丙泊酚檢測(cè)線性范圍約為0.25～10.00 μg/mL。另外，LI 等［10-11］先后通過分光光度法和熒光光譜法也檢測(cè)到血漿中的丙泊酚，測(cè)得檢測(cè)線性范圍分別為3.00～18.00 μg/mL 和5.34～89.07 μg/mL。發(fā)現(xiàn)該方法簡(jiǎn)便、靈敏、無毒環(huán)保、重現(xiàn)性好。EL SHARKASY等［12］建立了一種衍生同步熒光光譜法聯(lián)合蛋白質(zhì)沉淀技術(shù)檢測(cè)到血清中丙泊酚，其檢測(cè)范圍40～400 ng/mL。

光學(xué)技術(shù)具有操作簡(jiǎn)便、靈敏、無毒環(huán)保、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)。但在全身麻醉期間，丙泊酚可與其他藥物共同給藥，吉布斯試劑會(huì)與任何酚類發(fā)生反應(yīng)，若共施的藥物中含有酚基的藥物，則基于吉布斯反應(yīng)的光學(xué)檢測(cè)技術(shù)可能面臨特異性的問題。光學(xué)技術(shù)通常需要較大程度上的樣品制備時(shí)間，目前臨床上還未進(jìn)一步證明能否實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)丙泊酚。

3 呼出氣丙泊酚濃度的監(jiān)測(cè)技術(shù)

在麻醉期間血藥濃度一定程度上可以反映麻醉深度，直接采血不僅是有創(chuàng)操作而且檢測(cè)的數(shù)據(jù)具有滯后性。有報(bào)道顯示，可以從呼出氣中檢測(cè)到丙泊酚，并且呼出氣丙泊酚濃度與血漿濃度具有相關(guān)性［13］。迄今為止，各種方法比如質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)-質(zhì)譜（PTR-MS）［14］、離子分子反應(yīng)-質(zhì)譜（IMRMS）［15］、電子電離質(zhì)譜（EI-MS）、選擇離子流管質(zhì)譜（SIFTMS）［16］、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）［17］、快速氣相色譜聯(lián)用聲表面波（GC-SAW）［18］已驗(yàn)證被用于檢測(cè)和量化呼出氣中的丙泊酚。然而，這些方法所使用的儀器比較耗時(shí)、器械笨重、噪音大且價(jià)格昂貴，均不適合在手術(shù)室進(jìn)行日常臨床麻醉。

目前離子遷移譜（ion mobility spectroscopy，IMS）已被廣泛用于呼吸分析和臨床診斷，該技術(shù)具有便攜性好、靈敏度高、響應(yīng)速度快、成本較低及降低呼吸中的濕度影響等優(yōu)點(diǎn)，更有利于發(fā)展小型床頭監(jiān)護(hù)儀。LUKAS 等［19］通過多毛細(xì)管柱聯(lián)合離子遷移譜（MCC-IMS）實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)呼出氣與血漿丙泊酚濃度具有良好的相關(guān)性。近年來，有研究者不斷提出優(yōu)化方法以提高實(shí)時(shí)定量監(jiān)測(cè)，如ZHOU 等［20］提出膜入口離子遷移譜，JIANG 等團(tuán)隊(duì)［21-24］相繼提出丙酮輔助負(fù)光電離離子遷移譜、摻雜劑輔助光電離正離子遷移譜和苯甲醚輔助正光電離離子遷移譜法，同時(shí)該研究小組還研發(fā)了一種術(shù)中丙泊酚逐次呼吸直接測(cè)量的IMS 傳感器，可實(shí)時(shí)濕度校正和精確量化呼出氣的丙泊酚，顯著提高了丙泊酚定性鑒定和定量分析的準(zhǔn)確性，更快速、更準(zhǔn)確地研究呼出氣和血液間丙泊酚的濃度關(guān)系。

呼出氣丙泊酚檢測(cè)技術(shù)中，目前離子遷移譜最受歡迎，以上這些離子遷移譜法能有效改善或消除水蒸氣、混合基質(zhì)及麻醉機(jī)殘留的七氟醚對(duì)呼出氣的干擾，從而提高了遷移譜系統(tǒng)對(duì)呼出氣丙泊酚的定性和定量的準(zhǔn)確性。

4 影響丙泊酚濃度監(jiān)測(cè)的因素

在非穩(wěn)態(tài)的麻醉過程中，DAWIDOWICZ 等［25］研究驗(yàn)證了肺對(duì)丙泊酚具有清除作用，GROSSHERR 等［26］發(fā)現(xiàn)不同動(dòng)物之間肺泡中丙泊酚濃度具有顯著差異，相同血漿濃度下同一物種不同個(gè)體肺泡氣體丙泊酚濃度也具有差異性，推測(cè)可能與肺的通氣/血流比例失調(diào)等有關(guān)。KAMYSEK和WATANABE等［17，27］研究顯示肺血流量和心排量的變化也會(huì)影響丙泊酚濃度。另外，胸科手術(shù)的單肺通氣、呼氣末正壓通氣、手術(shù)體位以及復(fù)合硬膜外的麻醉方式等因素也會(huì)影響丙泊酚濃度檢測(cè)。呼出氣體樣本混合基質(zhì)比如七氟醚和水也會(huì)影響丙泊酚濃度，在早期的實(shí)驗(yàn)中表明丙泊酚在電離的過程中會(huì)與麻醉回路中殘留的七氟醚相互作用，導(dǎo)致丙泊酚的假陽性信號(hào)強(qiáng)度增加。呼出氣的水分可以干擾IMS 的性能降低選擇性和靈敏度［28］，ZHOU 等［20］證明采用膜進(jìn)樣的方式可以排除水分的干擾。LORENZ 等［29-30］研究發(fā)現(xiàn)不同的呼吸管路材料和采樣的位置也會(huì)影響呼出氣丙泊酚濃度的監(jiān)測(cè)，越靠近氣管導(dǎo)管末端采集，呼出氣丙泊酚濃度監(jiān)測(cè)更準(zhǔn)確。

綜上所述，影響丙泊酚濃度監(jiān)測(cè)的因素主要包括病理因素如肺血流量和心排量的變化，呼出氣體復(fù)雜基質(zhì)以及呼吸管道材料的吸附作用等，術(shù)中避免影響因素的發(fā)生能有效提高丙泊酚濃度監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性。

5 總結(jié)

丙泊酚是全身麻醉中常用的靜脈麻醉藥物，一直以來臨床上均缺乏有效的丙泊酚藥物濃度監(jiān)測(cè)手段。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)麻醉藥物濃度監(jiān)測(cè)技術(shù)的要求也越來越高，液相色譜儀、質(zhì)譜儀等已不適用于手術(shù)室。近年來，光學(xué)技術(shù)、電化學(xué)技術(shù)、遷移譜技術(shù)逐漸興起。然而丙泊酚傳感器技術(shù)在靈敏度、電極污染、傳感器壽命、樣品制備、穩(wěn)定性方面仍存在重大挑戰(zhàn)，而以遷移譜技術(shù)為主的呼出氣丙泊酚濃度在線監(jiān)測(cè)在臨床應(yīng)用上更具有潛力，開發(fā)一種小型精確、靈敏、快速、連續(xù)監(jiān)測(cè)的設(shè)備是未來的趨勢(shì)。