慢性疼痛和抑郁障礙共病機(jī)制的研究進(jìn)展

金漂飄 張雨晗 于恩彥

慢性疼痛和抑郁障礙在全球疾病負(fù)擔(dān)排名中均位列前十，嚴(yán)重危害人類的身心健康［1］。疼痛作為一種主觀感受和體驗(yàn)，患者易產(chǎn)生負(fù)性情緒；而在抑郁障礙中，疼痛等軀體癥狀也較為多見。兩者常相伴隨行，相互影響，加重癥狀，增加治療難度。因此，本文對兩種疾病共病的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，提出可能的共存機(jī)制，有助于提供兼具鎮(zhèn)痛和抗抑郁作用的藥物干預(yù)方法，減輕患者負(fù)擔(dān)。

1 慢性疼痛和抑郁障礙概述

2020 年，國際疼痛學(xué)會(huì)（IASP）將“疼痛（pain）”定義為 “一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗(yàn)，或與此相似的經(jīng)歷”［2］。慢性疼痛（chronic pain，CP）是指持續(xù)或者反復(fù)發(fā)作＞3 個(gè)月的疼痛，已作為獨(dú)立的疾病被列入國際疾病分類（ICD-11）。慢性疼痛作為主要的公共衛(wèi)生問題，造成了巨大的個(gè)人和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響了全球＞30%的人［3］。國內(nèi)最近一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告了我國慢性背痛或頸痛和身心疾病的共患情況，結(jié)果顯示慢性疼痛患者中＞70%同時(shí)患有一種其他疾病，其中抑郁障礙是與CP共病最常見的精神障礙［4］。

抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）是一種常見的心境障礙，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣下降和快感缺乏等核心情感癥狀。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全球有超過3億人患有MDD，其終身患病率約占全球人口的6%［5］。國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示，MDD 每年的患病率約為2.1%，終身患病率為6.9%，患病人數(shù)約有9,500 萬人，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［6］。

2 慢性疼痛與抑郁障礙的共病

CP 與MDD 共病率高。研究表明，在因MDD 住院的患者中，92%的受試者報(bào)告至少有一種疼痛癥狀（如頭痛、腰痛、腹痛或肌肉骨骼疼痛），76%的受訪者報(bào)告有多處疼痛［7］。在初級保健患者中，有近70%的MDD 患者存在CP，而非MDD患者則為38.6%［8］。在各種CP 患者中，MDD 的患病率估計(jì)為2%～61%，尤其是纖維肌痛、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂、慢性脊柱疼痛和慢性腹痛的患者，其MDD 的估計(jì)患病率可超半數(shù)［9］。CP 與MDD 的高共病率提示兩者之間存在共同的風(fēng)險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)兩者可相互作用、相互影響。CP 患者發(fā)生MDD的可能性是無痛個(gè)體的2～6 倍；同時(shí)，MDD 患者發(fā)生CP 的可能性大約是正常人的3～4 倍。此外，疼痛程度和抑郁的嚴(yán)重程度之間還存在劑量-反應(yīng)關(guān)系［10-11］。

3 慢性疼痛與抑郁障礙共病的機(jī)制

3.1 CP 與MDD 存在重疊的腦區(qū) 迄今為止，CP 與MDD 的病理生理機(jī)制尚不明確。但近年來的研究表明疼痛和抑郁激活的神經(jīng)可塑性變化與神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制變化之間存在相當(dāng)大的重疊。這種重疊對于促進(jìn)CP 與MDD 的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，尤其是身體疼痛的損傷感覺通路已被證明共享參與情緒管理的相同大腦區(qū)域，包括島葉皮層、前額葉皮層（PFC）、前扣帶、丘腦、海馬體和杏仁核，構(gòu)成了疼痛和抑郁共存的組織學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

許多研究報(bào)道稱，PFC 和海馬體的體積在MDD 患者中明顯較小，并且與抑郁嚴(yán)重程度密切相關(guān)［12］。同時(shí)，PFC 通過伏隔核對疼痛進(jìn)展的影響也得到了驗(yàn)證［13］，表明疼痛和抑郁的發(fā)病可能與一些相同的神經(jīng)可塑性變化有關(guān)。例如，影像學(xué)證據(jù)顯示各種CP，包括纖維肌痛、腹痛和腰痛等，都與包括前扣帶回和PFC 在內(nèi)的負(fù)責(zé)處理情緒刺激的大腦區(qū)域的功能成像改變有關(guān)［14-15］。此外，這些適應(yīng)不良的神經(jīng)可塑性變化，也已在大量臨床試驗(yàn)和動(dòng)物研究中被指出可能是CP 與MDD 發(fā)病和加重的潛在重要途徑［16］。

3.2 CP 與MDD 存在重疊的神經(jīng)生物學(xué)通路 除了在疼痛和情緒調(diào)節(jié)中重疊的特定腦區(qū)外，兩者還被證明存在重疊的神經(jīng)生物學(xué)通路，如下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）軸、邊緣系統(tǒng)、褪黑素能系統(tǒng)等。其中HPA 軸是機(jī)體主要的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，目前的研究較多。

近幾十年來，在MDD 患者中發(fā)現(xiàn)了與對壓力的過度反應(yīng)相關(guān)的HPA 軸的幾種異常，包括下丘腦室旁核皮質(zhì)醇（CORT）和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）分泌過多，HPA 軸的負(fù)反饋受損，腎上腺腫大，高皮質(zhì)醇血癥以及地塞米松對皮質(zhì)醇的抑制減少［17］。例如MDD 患者體內(nèi)CRF 水平較高，可引起高皮質(zhì)醇，這與MDD 強(qiáng)烈而持久的無望、體重下降、眠差、精神運(yùn)動(dòng)遲緩和對心理應(yīng)激源的過度反應(yīng)等癥狀相關(guān)。同樣在疼痛患者中，CP 給患者帶來持續(xù)壓力，使之長期處于應(yīng)激狀態(tài)，引起HPA 軸的下游信號傳導(dǎo)改變，包括肥大細(xì)胞（MC）浸潤和激活增加，這可能導(dǎo)致外周傷害感受器相互作用，最終增加上升疼痛信號，同時(shí)降低下降抑制，從而導(dǎo)致慢性疼痛［18］。另外，共病CP 和MDD 的大鼠模型也在血清中檢測到 了ACTH 和CORT 的濃度升高，進(jìn)一步證明HPA 軸參與了共病機(jī)制［19］。

3.3 CP 與MDD 具有重疊的生化改變（1）單胺類神經(jīng)遞質(zhì)：單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，包括5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）和去甲腎上腺素（NE），已在涉及CP 和MDD 的分子機(jī)制中進(jìn)行了研究。MDD 的經(jīng)典單胺假說提出，生物胺缺乏，尤其是5-HT、DA 和NE 等遞質(zhì)的可用性降低進(jìn)而導(dǎo)致了MDD 的發(fā)生，這是目前抗抑郁藥物治療的基礎(chǔ)。同時(shí)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)對疼痛的發(fā)生和發(fā)展也至關(guān)重要。有證據(jù)表明，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）或頭端延髓腹外側(cè)區(qū)（RVLM）的電刺激可提高腦脊液中的NE 水平，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，而脊髓腎上腺素能拮抗劑又可以阻斷鎮(zhèn)痛作用［20］；5-HT1A 亞型受體的激活可以調(diào)節(jié)與疼痛相關(guān)信號的處理和控制［21］；CP 可能顯著損害中腦邊緣DA 系統(tǒng)，使總體DA 水平降低和D2 受體表達(dá)顯著降低，并且中腦邊緣DA 系統(tǒng)對CP 患者顯著刺激的反應(yīng)性降低［22］。這些證據(jù)表明了單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在體內(nèi)相互關(guān)聯(lián)、相互影響，與疼痛和抑郁的關(guān)系密切。（2）神經(jīng)營養(yǎng)因子：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，不僅參與PFC 和海馬齒狀回及其受體原肌球蛋白受體激酶B（即酪氨酸受體激酶B，TrkB）的信號通路，而且在調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性方面也很重要，參與維持神經(jīng)元的存活、遷移、增殖和分化。研究顯示MDD 患者的TrkB 及其編碼基因NTRK2 的水平降低，并且其PFC、海馬體和其他抑郁相關(guān)結(jié)構(gòu)中的BDNF 表達(dá)和功能降低，血液中也觀察到了BDNF 水平的降低［23］。此外，臨床前研究顯示，由BDNF-TrkB 信號介導(dǎo)的下游信號上調(diào)可影響突觸可塑性，在氯胺酮代謝物（2R，6R）-羥基氯酮（HNK）發(fā)揮抑郁樣作用中起著關(guān)鍵作用。同樣，BNDF 在疼痛發(fā)生和發(fā)展中的關(guān)鍵功能也得到了廣泛研究的證實(shí)。尤其從脊髓釋放的BDNF 可以通過與TrkB 結(jié)合形成信號通路，從而激活脊髓神經(jīng)元中脊髓蛋白激酶C 的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)對疼痛的超敏反應(yīng)并進(jìn)一步影響神經(jīng)性疼痛的進(jìn)展［24］。由此表明BDNF 在CP 和MDD 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了作用。（3）細(xì)胞因子：幾十年來，細(xì)胞因子與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)系越來越明顯。既往研究表明，促炎細(xì)胞因子增加可直接和間接促進(jìn)傷害感受器的致敏并提高疼痛敏感性，對疼痛的發(fā)展起著重要作用。同樣，促炎細(xì)胞因子與MDD 也密切相關(guān)。例如，干擾素（IFNγ）和腫瘤壞死因子（TNFF-α）可誘導(dǎo)參與色氨酸和其他吲哚胺的代謝的吲哚胺2，3-二加氧酶（IDO）的激活，降低色氨酸濃度，增加犬尿氨酸和犬尿氨酸代謝物的形成，導(dǎo)致抑郁樣行為［25］。此外，慢性炎癥患者（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和癌癥）中CP 與MDD 的共病率極高，而這種炎癥背景下的高共病也提示將免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相連接的神經(jīng)免疫機(jī)制可能參與了這些個(gè)體疼痛和抑郁的發(fā)病機(jī)制［26］。有幾種機(jī)制可解釋由軀體疾病患者誘發(fā)炎癥引起的疼痛和抑郁的高共病。由于細(xì)胞因子本身可與神經(jīng)環(huán)境直接相互作用，因此調(diào)節(jié)炎癥持續(xù)時(shí)間可以緩解由此產(chǎn)生的抑郁和疼痛癥狀。另外，炎癥信號還可通過下調(diào)G 蛋白偶聯(lián)受體激酶2（GRK2）的間接作用，對神經(jīng)功能可能造成干擾，如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的興奮和谷氨酸水平過高，或GABA 能神經(jīng)傳遞從抑制性轉(zhuǎn)換為興奮性。慢性炎癥可導(dǎo)致這些神經(jīng)遞質(zhì)通路的永久性重組，并從疾病過渡到抑郁，從急性疼痛過渡到CP。在這個(gè)過渡過程中，細(xì)胞因子是兩者共同存在的潛在介質(zhì)，發(fā)揮了重要作用。

3.4 CP 與MDD 其他方面的重疊 最近研究發(fā)現(xiàn)兩者在內(nèi)分泌、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等方面同樣存在重疊。例如，最新研究指出催乳素失調(diào)可引起女性的傷害感受器敏感從而促進(jìn)偏頭痛的發(fā)生［27］；同時(shí)催乳素水平升高與產(chǎn)后抑郁癥狀也存在關(guān)聯(lián)［28］。此外，近年來研究提示微生物-腸-腦軸的功能失調(diào)可促進(jìn)CP 和MDD 的發(fā)病，這種促進(jìn)作用似乎是相互的，受到多種因素的影響，包括前文所提的炎癥因子、神經(jīng)遞質(zhì)和HPA 軸等。

4 展望

迄今為止，CP 與MDD 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但近年來越來越多的研究表明兩種疾病的病理生理機(jī)制存在許多重疊，例如5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)和BDNF 含量下降、促炎和抗炎細(xì)胞因子失調(diào)等化學(xué)物質(zhì)的改變，通過HPA 軸、邊緣系統(tǒng)等神經(jīng)生物學(xué)通路，從而影響前額葉皮層、前扣帶、杏仁核、島葉、海馬體等同時(shí)調(diào)控情緒和疼痛的腦區(qū)，引起CP 和MDD 的共病。而這些發(fā)病機(jī)制的重疊也部分解釋了為何大多數(shù)抗抑郁藥具有鎮(zhèn)痛作用，并且部分鎮(zhèn)痛藥也能發(fā)揮抗抑郁作用。雖然當(dāng)前5-HT 和NE 再攝取抑制劑（SNRIs）、三環(huán)類抗抑郁藥（TcAs）和抗驚厥藥等具有鎮(zhèn)痛和抗抑郁雙重作用的藥物已在臨床上使用，但它們在治療中的選擇仍然有限。CP 和MDD 中觀察到的共病性可通過共同的分子機(jī)制來解釋，然而，仍需要進(jìn)一步的臨床和臨床前研究來尋找指示性生物標(biāo)志物，以確定發(fā)展為CP 和MDD 共病的早期診斷候選物，幫助尋找新藥物的治療靶點(diǎn)，從而預(yù)防和減輕這些病癥的負(fù)面后果。