替加環(huán)素相關(guān)性肝損傷的研究進(jìn)展*

王婷婷,趙宇晗,劉佩本,游進(jìn)進(jìn),左祥榮

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,南京 210029)

替加環(huán)素(tigecycline,TGC)是甘胺酰四環(huán)素類抗生素中的第一個(gè)代表藥物,對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和多重耐藥菌(multidrug resistant organism,MDRO)具有良好的抗菌活性,以TGC為基礎(chǔ)的方案治療MDRO也得到有關(guān)專家共識(shí)的推薦[1-2]。隨著TGC的廣泛應(yīng)用,尤其是超說明書用藥的不斷增加,其治療的安全性和有效性越來越受到關(guān)注。2022年一項(xiàng)對(duì)美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)中2004—2020年四環(huán)素類藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)的數(shù)據(jù)分析[3]發(fā)現(xiàn),TGC是與DILI顯著相關(guān)的藥物之一,在所有四環(huán)素類藥物中,TGC相關(guān)性DILI占比20.1%,排在第3位。最近,一項(xiàng)真實(shí)世界的研究發(fā)現(xiàn)TGC相關(guān)性肝損傷(tigecycline-associated liver injury,TALI)發(fā)生率高達(dá)5.7%[4],本文就TALI的發(fā)生率與臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及發(fā)生機(jī)制等方面作一綜述,以期為TGC的臨床安全應(yīng)用提供參考。

1 TGC的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

TGC的藥動(dòng)學(xué)呈線性,其在穩(wěn)定狀態(tài)下,峰值濃度為0.87 μg·mL-1,谷濃度為0.13 μg·mL-1,藥物半衰期為42 h[5]。TGC的血漿蛋白結(jié)合率71%～89%,主要以原型藥物代謝,不通過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng),沒有活性代謝產(chǎn)物生成。約59%的TGC以原型的方式通過膽道/糞便途徑排出體外,32%經(jīng)尿液排泄,膽囊中的藥物濃度高達(dá)血清藥物濃度的38倍[5]。

TGC說明書推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量為首劑100 mg,之后以50 mg,q12h維持。對(duì)于MDRO感染尤其是肺部感染和血流感染,專家共識(shí)[1]則推薦大劑量TGC,即首劑200 mg,然后以100 mg,q12h維持。一項(xiàng)研究[6]評(píng)估了TGC在不同程度肝損傷患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)。研究結(jié)果表明,與健康受試者相比,輕度肝損傷者藥物代謝分布沒有變化;中度肝損傷者藥物半衰期延長23%,全身清除率下降25%;重度肝損傷者藥物半衰期延長43%,清除率下降55%。因此說明書建議重度肝損傷患者需要調(diào)整劑量為首劑100 mg,然后以25 mg、q12h維持,而輕至中度肝損傷者無需調(diào)整劑量。

2 TALI的發(fā)生率

多項(xiàng)關(guān)于TGC有效性和安全性的研究表明,患者對(duì)TGC治療耐受性良好且安全有效[7-9]。最初,在TGC Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)[10-12]以及一些TGC藥物有效性和安全性的研究[13]中,TALI的發(fā)生率僅2%～5%[4]。但后續(xù)一些臨床研究報(bào)道的TALI的發(fā)生率在1.8%～28.9%(表1),差異很大,這可能是由于許多研究[14-16]并沒有采用公認(rèn)的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn),也沒有評(píng)價(jià)TGC與肝損傷的因果相關(guān)性,且多為回顧性研究,樣本量小。而最近兩項(xiàng)較大規(guī)模的研究[4,17]采用《2015版中國藥物性肝病治療指南》中DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn),同時(shí)經(jīng)RUCAM量表評(píng)估TGC與肝損傷的因果關(guān)系,TALI的發(fā)生率分別為5.7%和10.3%。由此可見,TALI發(fā)生率較高,但確切的發(fā)生率還有待于進(jìn)一步研究。

表1 各項(xiàng)臨床研究中TALI的發(fā)生率

3 TALI的臨床特點(diǎn)

3.1損傷類型 國際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)(The Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)將DILI分為3種,①肝細(xì)胞損傷型:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥3 ULN,且R≥5;②膽汁淤積型:堿性磷酸酶(ALP)≥2 ULN,且R ≤ 2;③混合型:ALT≥3 ULN,ALP≥2 ULN,且2

3.2嚴(yán)重程度 TALI的嚴(yán)重程度不等,病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性或亞急性肝衰竭。朱曼等[18]根據(jù)《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》中的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),發(fā)現(xiàn)8例TALI患者分別有輕度和重度肝損傷各4例;而SHI等[4]按《2015版中國藥物性肝病治療指南》中DILI的嚴(yán)重程度分級(jí),55例確診TALI患者中,58.2%(32例)屬于1級(jí)(輕度肝損傷),29.1%屬于2級(jí)(中度),10.9%屬于3級(jí)(重度),只有1.8%(1例)發(fā)生急性肝衰竭。另一項(xiàng)多中心研究[17]根據(jù)歐洲肝病學(xué)會(huì)DILI臨床實(shí)踐指南中的嚴(yán)重程度分級(jí),發(fā)現(xiàn)41例TALI的患者中85.3%(35例)屬于輕度肝損傷,14.6%(6例)為中度或重度肝損傷。

3.3發(fā)生時(shí)間 TALI可發(fā)生在接受TGC治療后的任意時(shí)間點(diǎn),絕大部分發(fā)生在開始用藥后的4～12 d[18-20]。楊婧等[21]報(bào)道1例84歲女性,使用TGC,100 mg,iv,一次后就出現(xiàn)ALT和AST由正常水平分別急性升至192和226 U·L-1,停藥后保肝治療,轉(zhuǎn)氨酶水平逐漸下降。楊海華等[22]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者在用藥1周后開始出現(xiàn)肝損傷,在2周時(shí)達(dá)峰。原有肝功能異常者和使用大劑量TGC的患者發(fā)生肝損傷的時(shí)間則明顯提前[18]。不同類型的肝損傷潛伏期也不同,膽汁淤積型的潛伏期最長。SHI等[4]研究肝細(xì)胞損傷型、混合型和膽汁淤積型損傷的發(fā)生時(shí)間分別為4.5(2.0～7.4) d,6.5(1.8～12.0) d和12.0(9.0～16.0) d,絕大部分TALI發(fā)生在TGC用藥過程中,但也有30.0%肝細(xì)胞損傷型、25.0%混合型和22.2%膽汁淤積型DILI發(fā)生在停用TGC后的3 d內(nèi)。CHEN等[15]發(fā)現(xiàn)TALI發(fā)生的時(shí)間可能與劑量有關(guān),大劑量在(9.62±3.92) d,而標(biāo)準(zhǔn)劑量在(13.31±8.21) d。

3.4預(yù)后 及時(shí)發(fā)現(xiàn)和停藥后予以保肝藥物治療,TALI預(yù)后一般良好。鄭煒華等[20]報(bào)道的115例患者使用TGC出現(xiàn)肝功能異常后均予以保肝藥物治療?；颊叩幕A(chǔ)疾病及藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度不同,其肝酶恢復(fù)正常的時(shí)間也有所不同,最快2 d即恢復(fù)正常,最晚為37 d,平均恢復(fù)時(shí)間為(13.31±9.27) d。朱曼等[18]報(bào)道的8例TALI患者采取停藥措施的共7例,均給予保肝對(duì)癥治療,其中治愈3例、好轉(zhuǎn)2例、持續(xù)3例。SHI等[4]發(fā)現(xiàn)停藥后TALI絕大部分好轉(zhuǎn),膽汁淤積型肝損傷的恢復(fù)時(shí)間最長,長達(dá)24.0(8.0～66.0) d,其次為混合型和肝細(xì)胞型,分別為13.5(2.0～25.0) d和11.0(4.0～37.0) d。此外,楊海華等[22]報(bào)道的134例TALI患者在給予藥物保肝治療后,130例患者痊愈,3例因感染未控制轉(zhuǎn)院,1例多器官功能衰竭患者于用藥14 d后因病情加重死亡,肝酶恢復(fù)正常時(shí)間為5～33 d,平均為(14.6±2.3) d。吳健標(biāo)等[23]報(bào)道了4例TGC致肝功能衰竭的病例,4例患者均有多種基礎(chǔ)病、入住ICU及應(yīng)用機(jī)械通氣,最終病死。眾所周知,肝功能障礙是影響患者預(yù)后的重要因素,高水平的膽紅素不僅表明肝臟受損,而且還會(huì)導(dǎo)致感染進(jìn)展、加重心腎功能的損害[24]。此外,膽紅素水平升高與死亡率的增加密切相關(guān)[25],但TALI是否增加患者的死亡尚無定論。

4 TALI的危險(xiǎn)因素

4.1TGC療程 既往CHEN等[15]報(bào)道TALI平均發(fā)生在(10.28±6.25) d,認(rèn)為TALI更可能與長療程有關(guān)。SHI等[4]首次報(bào)道了延長療程(>14 d)是TALI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR=1.208,95%CI=(1.106,1.319),P<0.05]。最近,一項(xiàng)多中心回顧性研究[17]發(fā)現(xiàn)TGC療程是患者發(fā)生TALI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR=1.25,95%CI=(1.05,1.49),P<0.05)]。因此,當(dāng)患者長時(shí)間使用TGC時(shí),應(yīng)警惕TALI的發(fā)生,同時(shí)應(yīng)密切評(píng)估療效和安全性,避免不必要的長時(shí)間用藥。

4.2TGC劑量 有關(guān)大劑量TGC是否對(duì)肝功能有更大的影響,目前還沒有統(tǒng)一的定論。有研究認(rèn)為大劑量TGC相較于標(biāo)準(zhǔn)劑量更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)[26-27],也有薈萃分析及小規(guī)?；仡櫺匝芯縖15,28]認(rèn)為兩者無顯著差異。但應(yīng)該認(rèn)識(shí)到目前各項(xiàng)研究采用不統(tǒng)一的TALI的定義、小規(guī)模、單中心的回顧性研究對(duì)結(jié)論的影響。在一項(xiàng)小規(guī)模前瞻性研究中[16],學(xué)者發(fā)現(xiàn)TGC谷濃度與肝毒性獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)關(guān)于MDRO感染的重癥患者TGC藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的研究[29]發(fā)現(xiàn)發(fā)生肝膽損傷的患者TGC游離血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(free area under the free concentration-time curve,fAUC)顯著高于對(duì)照組,單因素分析發(fā)現(xiàn)大劑量TGC和高水平fAUC/最小抑菌濃度與肝膽損傷有關(guān)。值得注意的是,有學(xué)者通過FDA公共數(shù)據(jù)系統(tǒng)研究四環(huán)素類DILI[3]時(shí)發(fā)現(xiàn),DILI組使用TGC日劑量的75%四分位數(shù)為200 mg,高于非DILI組的100 mg,表明大劑量TGC引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高,但由于該報(bào)告系統(tǒng)中藥物劑量往往不完整,結(jié)論還有待進(jìn)一步證實(shí)。SHI等[4]通過對(duì)比55例DILI組與110例非DILI組,發(fā)現(xiàn)大劑量TGC是患者發(fā)生DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而,最近一項(xiàng)多中心回顧性研究[17]表明肝損傷在TGC大劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組的發(fā)生率無顯著差異。因此,劑量對(duì)肝功能的影響還有待進(jìn)一步研究。

4.3基礎(chǔ)肝功能水平 ALRAISH等[30]通過前瞻性研究納入不同肝功能水平的患者,接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的TGC治療,研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭患者的血漿TGC峰值濃度明顯高于肝功能正常者,其各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血漿TGC濃度均高于肝功能正?；颊?而且只有最大肝功能容量試驗(yàn)(maximal liver function capacity test,LiMAx)值和T-BiL水平是與血漿TGC濃度呈正相關(guān)的肝功能指標(biāo)。由此可推測(cè),肝損傷會(huì)減少TGC代謝,導(dǎo)致TGC蓄積,從而可能進(jìn)一步加重肝損傷。

4.4疾病嚴(yán)重程度 病情嚴(yán)重程度在一定程度上會(huì)增加患者發(fā)生TALI的風(fēng)險(xiǎn)。有研究[4,17]發(fā)現(xiàn)ICU住院、機(jī)械通氣的患者更容易發(fā)生TALI。急性生理學(xué)和慢性健康評(píng)估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ,APACHE Ⅱ)評(píng)分是臨床常用的反映疾病嚴(yán)重程度的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),研究發(fā)現(xiàn)APACHE Ⅱ評(píng)分越高,則ICU患者發(fā)生TALI的風(fēng)險(xiǎn)越大[16]。

4.5性別 研究發(fā)現(xiàn)女性發(fā)生TALI的風(fēng)險(xiǎn)更大,這可能是因?yàn)榕缘腡GC清除率低于男性(15.7vs. 18.9 L·h-1),導(dǎo)致TGC在女性體內(nèi)的蓄積量更大[16]。然而,另外的一些研究[4,17]并未發(fā)現(xiàn)TALI發(fā)生率在性別中有差異。因此,性別是否是TALI的危險(xiǎn)因素還需進(jìn)一步的研究。

4.6伴隨使用肝毒性藥物 此外,在應(yīng)用TGC期間伴隨使用肝毒性藥物的數(shù)量是發(fā)生TALI的危險(xiǎn)因素之一[4]。

總之,目前有關(guān)TALI危險(xiǎn)因素方面的研究有限,目前認(rèn)為與下列因素可能有關(guān)(表2),在TGC使用過程中我們要充分考慮到這些危險(xiǎn)因素,加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè),及時(shí)處理可能發(fā)生的TALI。

表2 TALI發(fā)生的危險(xiǎn)因素

5 TALI的發(fā)生機(jī)制

DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果,迄今尚未充分闡明,一般認(rèn)為與肝細(xì)胞壞死或凋亡、活性代謝產(chǎn)物的參與、氧化應(yīng)激、線粒體損傷、免疫反應(yīng)等有關(guān)[31]。目前TALI的機(jī)制不明,可能與以下因素有關(guān)。

5.1四環(huán)素類藥物誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷和細(xì)胞凋亡 文獻(xiàn)報(bào)道四環(huán)素類抗生素容易引起肝損傷,靜脈應(yīng)用大劑量四環(huán)素可以導(dǎo)致肝臟微泡脂肪變性、肝細(xì)胞線粒體功能障礙和脂肪代謝紊亂[32]。此外四環(huán)素還能誘導(dǎo)肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,從而引起DILI[33]。在體外實(shí)驗(yàn)中,TGC可以通過降低線粒體膜電位、降低復(fù)合體Ⅰ和Ⅳ的活性,導(dǎo)致肝臟癌細(xì)胞線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激損傷,從而抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡;而在正常肝細(xì)胞中,研究人員觀察到TGC可以抑制肝細(xì)胞活性[34]。SHI等[35]對(duì)1例應(yīng)用TGC出現(xiàn)肝損傷,RUCAM量表評(píng)分7分(很可能)的患者進(jìn)行肝穿刺活檢,組織病理學(xué)表現(xiàn)為細(xì)胞毒性損傷,以肝細(xì)胞微空洞、點(diǎn)狀壞死和膽汁淤積為主,在某種程度上類似于四環(huán)素相關(guān)性肝損傷。因此,推測(cè)TGC作為四環(huán)素類抗生素,其誘導(dǎo)肝損傷的機(jī)制與四環(huán)素類似,可能與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激或細(xì)胞凋亡有關(guān),但還需要進(jìn)一步的研究去證實(shí)。

5.2膽道排泄 有研究表明,藥物經(jīng)膽道排泄是高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素,口服避孕藥、質(zhì)子泵抑制劑及某些精神類藥物就是代表[36]。藥物進(jìn)入膽汁涉及多耐藥蛋白家族的管狀轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,其中包括膽汁鹽輸出泵(bile salt export pump,BSEP)。大量引起膽汁淤積或混合型DILI的藥物在體外能夠抑制BSEP活性,如環(huán)孢素、曲格列酮和波生坦,而抑制BSEP可能會(huì)加重肝毒性,引起膽汁淤積以及膽汁酸潴留[36-37]。如上所述,TGC主要以原型經(jīng)膽道排泄,這可能是TGC發(fā)生淤膽型肝損傷的原因之一。

5.3腸道菌群失衡 TGC的廣譜抗菌作用還可引起腸道菌群失衡,導(dǎo)致腸道屏障功能障礙和菌群移位,也可能引起肝功能損害[38]。腸道微生物參與肝損傷的主要機(jī)制可以總結(jié)為以下三點(diǎn):①腸道微生物通過細(xì)菌代謝產(chǎn)物的變化和化學(xué)毒素的轉(zhuǎn)變直接影響肝細(xì)胞的解毒能力;②微生物和微生物相關(guān)分子模式(microbial-related molecular patterns,MAMPs)通過受損的腸黏膜屏障暴露于全身免疫細(xì)胞,釋放大量趨化因子和促炎因子進(jìn)入肝臟,誘發(fā)肝臟炎癥;③腸道菌群失調(diào)直接誘導(dǎo)腸黏膜屏障損傷,增加細(xì)菌和MAMPs轉(zhuǎn)位到肝臟,介導(dǎo)肝損傷[38]。

6 結(jié)束語

本文總結(jié)了TALI的發(fā)生率、臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及可能的發(fā)生機(jī)制,但有關(guān)TALI仍有許多問題需要解決,包括如何定義TALI、TALI確切的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素仍需要大量研究去證實(shí),以及TALI發(fā)生機(jī)制也需要我們更深入地探討。這些問題的解決將為TGC臨床合理用藥、保障患者安全提供良好地用藥指導(dǎo)。