西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療2 型糖尿病合并代謝綜合征的效果研究

李清，錢光芳

濟(jì)南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌風(fēng)濕科，山東濟(jì)南 250202

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是糖尿病的常見類型，即多種病因?qū)е氯梭w難以有效利用胰島素或體內(nèi)胰島素分泌缺失，繼而出現(xiàn)血糖值持續(xù)升高，在體內(nèi)高血糖環(huán)境的影響下能夠造成微血管、大血管、神經(jīng)系統(tǒng)等病變，危及腎臟、心臟、眼睛等器官[1]。當(dāng)2 型DM 患者機(jī)體糖脂代謝嚴(yán)重異常時極易引起代謝綜合征（metabolicsyndrome, MS），二者合并后病情復(fù)雜，多系統(tǒng)均存在代謝紊亂狀態(tài)，進(jìn)一步增加了血糖水平與體內(nèi)環(huán)境的調(diào)控難度，致使臨床治療更為棘手[2]。目前，合理的降糖方案是治療T2DM 合并MS 患者的重要手段，其中二甲雙胍可以抑制肝糖原輸出，提高胰島素的敏感度，糾正胰島素抵抗，現(xiàn)已在本病患者中得到了廣泛的應(yīng)用。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)單純應(yīng)用二甲雙胍治療T2DM 合并MS 的效果仍有欠缺[3-4]。因此，探尋新型的藥物保障T2DM 合并MS 患者的預(yù)后十分必要。西格列汀屬于二肽基肽酶抑制劑，不僅可以控制血糖水平，且對血脂、血壓等方面具有調(diào)節(jié)作用。為了進(jìn)一步完善T2DM 合并MS 患者的治療方案，本研究選取2021 年8 月—2022 年7 月濟(jì)南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的T2DM 合并MS 患者102 例，探討西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療本病的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的102 例T2DM 合并MS 患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對照組與研究組，各51 例。對照組男27 例，女24 例；年齡為45～78 歲，平均（54.20±4.85）歲；體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）為22.85～30.45 kg/m2，平均（25.03±1.48）kg/m2；病程為2～16 年，平均（7.58±1.25）年。研究組男26 例，女25 例；年齡為44～78 歲，平均（54.25±5.05）歲；BMI 為22.80～30.48 kg/m2，平均（25.00±1.52）kg/m2；病程為2～16 年，平均（7.55±1.20）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。患者及其家屬對于研究內(nèi)容完全知曉且同意；研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2020 年《中國2 型糖尿病防治指南》[5]中對于T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合第3 版《內(nèi)分泌代謝疾病診療指南》[6]中對MS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者生命體征平穩(wěn)，具有良好的溝通能力。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他內(nèi)分泌疾病者；肝腎功能不全者；嚴(yán)重T2DM 急性或慢性并發(fā)癥者；免疫系統(tǒng)疾病者；嚴(yán)重心腦血管病變者；急性或慢性感染性疾病者；處于哺乳期或妊娠期女性；近1 個月內(nèi)使用過利尿劑、糖尿質(zhì)激素等藥物治療者；惡性腫瘤者；患有精神疾病者。

1.3 方法

兩組均采取常規(guī)T2DM飲食與運(yùn)動管理措施。在此基礎(chǔ)上對照組應(yīng)用二甲雙胍（國藥準(zhǔn)字H11021518，規(guī)格：0.25 g×48片）治療，用量為0.5 g/次，口服，3 次/d。研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合西格列?。▏帨?zhǔn)字J20171012，規(guī)格：50 mg∶850 mg×7 片×4 板）治療，二甲雙胍的用藥方法與對照組相同，西格列汀用量為100 mg/次，口服，1 次/d。兩組治療時間均為12 周。

1.4 觀察指標(biāo)

血糖值：用藥前與用藥12 周后，采用全自動生化分析儀對患者餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose, 2 hPG）、空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）進(jìn)行檢測。

胰島功能：用藥前與用藥12 周后，采集患者空腹靜脈血標(biāo)本3～5 mL，以放射免疫法對空腹胰島素（fasting serum lisulin， FINS）進(jìn)行檢測，并對胰島β細(xì)胞指數(shù)（homeostasis model assessment-β, HOMAβ）與胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance, HOMA-IR）進(jìn)行計算，公式為：HOMA-IR=FPG×FINS /22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。

炎癥因子：用藥前與用藥12周后，采集患者空腹靜脈血標(biāo)本3～5 mL，以3 000 r/min 速度離心10 min，取上清液以酶聯(lián)免疫吸附試驗對C 反應(yīng)蛋白（Creactive protein， CRP）與腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α, TNF-α）進(jìn)行檢測。

不良反應(yīng)：不良反應(yīng)觀察指標(biāo)包括消化系統(tǒng)反應(yīng)（腹瀉、腹痛、惡心或嘔吐）、潮熱、心悸、低血糖。不良反應(yīng)發(fā)生率=[（消化系統(tǒng)反應(yīng)例數(shù)+潮熱例數(shù)+心悸例數(shù)+低血糖例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者用藥前后血糖值比較

用藥前，兩組各項血糖值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；用藥12 周后，研究組血糖值2 hPG、HbA1c、FPG 均較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者用藥前后血糖值比較(±s)

表1 兩組患者用藥前后血糖值比較(±s)

2.2 兩組患者用藥前后胰島功能比較

用藥前，兩組各項胰島功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；用藥12 周后，研究組胰島功能指標(biāo)FINS、HOMA-IR 較對照組低，HOMA-β 較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者用藥前后胰島功能比較(±s)

表2 兩組患者用藥前后胰島功能比較(±s)

2.3 兩組患者用藥前后炎癥因子比較

用藥前，兩組炎癥因子指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；用藥12 周后，研究組炎癥因子TNF-α、CRP 指標(biāo)較對照組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者用藥前后炎癥因子比較(±s)

表3 兩組患者用藥前后炎癥因子比較(±s)

images/BZ_100_271_1579_1229_1687.png研究組（n=51）對照組（n=51）t 值P 值13.52±1.56 13.49±1.60 0.096 0.924 7.00±1.56 10.05±1.85 9.001＜0.001 7.23±0.59 7.20±0.62 0.250 0.803 3.12±0.58 5.08±0.62 16.487＜0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

3 討論

MS 是T2DM 患者的常見合并癥，據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示約80%的T2DM 患者合并不同程度的MS，且二者合并后進(jìn)一步增加了心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[7]。目前，合理的飲食與運(yùn)動管理，以及可靠的降糖藥物是治療T2DM 合并MS 的主要手段。然而，T2DM合并MS 癥狀復(fù)雜，加之機(jī)體多系統(tǒng)均存在代謝紊亂狀態(tài)，所以增加了降糖難度[8]。因此，亟需通過合理且安全的藥物保障T2DM 合并MS 患者的預(yù)后。

二甲雙胍是臨床常用的降糖藥物，可以調(diào)節(jié)能量代謝因子，促進(jìn)脂肪酸氧化，抑制脂肪合成，繼而改善血脂代謝[9]。西格列汀屬于二肽基肽酶抑制劑，能夠提高葡萄糖依賴性促胰島素多肽與胰高血糖素樣肽-1 水平，促使胰島細(xì)胞分化，阻斷糖異生與胰高血糖素釋放途徑。同時，西格列汀增強(qiáng)了機(jī)體脂類氧化過程，緩解胃排空，控制下丘腦攝食活動，促使患者產(chǎn)生飽腹感，繼而有效調(diào)節(jié)血脂代謝[10]。本研究對51 例T2DM 并MS 患者應(yīng)用了西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療，結(jié)果顯示用藥12 周后研究組血糖值2 hPG、HbA1c、FPG 均較對照組低（P＜0.05）?？梢姡纂p胍提高了葡萄糖攝入與利用率，但單純用藥的效果仍有局限性，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合西格列汀可以產(chǎn)生疊加效應(yīng)，抑制肝糖輸出，有效提高T2DM 并MS 患者的降糖效果。同時，胰島β 細(xì)胞功能衰退與胰島素抵抗是T2DM 合并MS 發(fā)病的重要影響因素，主要與糖毒性、脂毒性等原因?qū)е碌囊葝uβ 細(xì)胞損傷有關(guān)，所以改善胰島功能是治療本病的關(guān)鍵[11]。本文研究中，用藥12周后研究組胰島功能指標(biāo)FINS、HOMA-IR 較對照組低（P＜0.05），HOMA-β 較對照組高（P＜0.05）。結(jié)果說明，二甲雙胍可以有效改善胰島素敏感性，緩解胰島素抵抗，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合西格列汀進(jìn)一步促進(jìn)了胰島素合成與分泌，增加胰島β 細(xì)胞數(shù)量，繼而改善胰島功能。

一些研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體長時間處于高糖與高脂狀態(tài)中能夠損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)炎癥因子釋放，誘發(fā)微炎癥反應(yīng)，最終增加了心血管不良事件的發(fā)生率[12-13]。TNF-α 與CRP 均是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的常用指標(biāo)，此類因子可以抑制磷脂酰肌醇-3-激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起胰島素受體抵抗，且脂肪組織的炎癥細(xì)胞分泌損傷了胰島敏感性，加重胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。本文研究顯示，用藥12 周后研究組炎癥因子TNF-α、CRP 指標(biāo)較對照組低（P＜0.05）?？梢?，在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用西格列汀可以有效抑制機(jī)體微炎癥狀態(tài)，為疾病預(yù)后提供有利的支持，究其原因可能與兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)一步提高了胰島素敏感性，間接抑制炎癥因子生成與分泌有關(guān)[14]。從安全性來看，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），此結(jié)果證實兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用并未增加用藥不良風(fēng)險，安全性較為理想。

綜上所述，T2DM 合并MS 患者應(yīng)用西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療可以有效改善血糖值與胰島功能，抑制炎癥反應(yīng)，具有臨床推廣價值。