基于WOS數(shù)據(jù)庫的腹部實體器官移植術(shù)后耐藥菌感染文獻計量和可視化分析*

徐菀佚,韓強,潘晨,見海超,郭明星,崔向麗

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科,北京 100050;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院檢驗科,北京 100050;3.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院藥劑科,北京 100020)

近年來隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用,細菌的耐藥性不斷增強,出現(xiàn)了多重耐藥菌(multidrug-resistant,MDR)、泛耐藥菌。腹部實體器官移植(solid organ transplantation,SOT)由于手術(shù)部位存在大量定植菌且手術(shù)時間長、術(shù)前及術(shù)后暴露于抗菌藥物中,移植后免疫抑制狀態(tài)等,增加了MDR感染的風(fēng)險,感染后常導(dǎo)致死亡或移植物切除[1-3]。因此,需要更加關(guān)注腹部SOT患者的MDR感染。

文獻計量分析是定量分析全球、國家、組織和個人層面學(xué)術(shù)研究的有效工具,可用于調(diào)查熱點和研究趨勢[4-5],Web of science數(shù)據(jù)庫能夠為文獻計量提供全面的數(shù)據(jù)。大量文獻對腹部SOT術(shù)后耐藥菌感染情況、危險因素及抗菌藥物治療等方面進行研究,但筆者尚未見針對該領(lǐng)域熱點的相關(guān)分析。因此,本文對腹部SOT術(shù)后耐藥菌感染進行了文獻計量學(xué)分析,以評估該領(lǐng)域?qū)W者間合作關(guān)系和研究方向,并描繪該領(lǐng)域當(dāng)前研究熱點,為未來研究提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 檢索《Web of science》核心合集數(shù)據(jù)庫,檢索時間為建庫至2022年6月19日,檢索主題詞:“multidrug resistan* or MDR”“extensivedrug resistan*or XDR”“polydrug resistan* or PDR”“carbapenem-resistant enterobacteriaceae or CRE”“carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae”“carbapenemase producing enterobacteriaceae” and “carbapenemase producing klebsiella pneumoniae or CRKP”“methicillinresistant staphylococcus aureus or MRSA” or “resistant enterococcus or VRE ” and“solid organ transplant*”“l(fā)iver transplant*”“hepatic transplant*”“l(fā)iver grafting”“kidney transplant*”“renal transplant*”“kidney grafting”“intestinal transplant*”“small bowel transplant*”“colon transplantat*”“pancreas transplant*”“pancreas grafting”等。 文獻納入類型:論著、綜述、病例報告。 排除類型:與本研究無關(guān)的文獻、媒體報道、信件類文章及會議論文等。

1.2統(tǒng)計項目 統(tǒng)計每年發(fā)文總量以及國家、作者、機構(gòu)的發(fā)文量、被引頻次和平均被引頻次;使用Bibliometric.com在線軟件作國家合作關(guān)系圖,可視化分析國家之間的合作關(guān)系。

1.3引文突現(xiàn)檢測 將文獻導(dǎo)入CiteSpace軟件(5.8.R3版本),設(shè)置節(jié)點類型為“Cited reference”,時間切片“Time Slice”=1年,設(shè)置為時間1990—2022年,共檢測到突現(xiàn)引文10篇。

1.4關(guān)鍵詞聚類分析 將文獻導(dǎo)入VOS viewer軟件(1.6.16版本),共檢測出關(guān)鍵詞1 000個,將關(guān)鍵詞出現(xiàn)的閾值設(shè)置為6次,共選出關(guān)鍵詞51個并進行關(guān)鍵詞聚類分析。用圓圈節(jié)點的大小代表關(guān)鍵詞出現(xiàn)的數(shù)量,圓圈節(jié)點的顏色代表關(guān)鍵詞出現(xiàn)的時間,相同顏色的節(jié)點表示出現(xiàn)時間相近,節(jié)點之間的連線粗度表示關(guān)鍵詞之間的強度。出現(xiàn)頻次較高的關(guān)鍵詞為該研究中的主要關(guān)注點,可視化呈現(xiàn)不同時間段腹部SOT感染的研究熱點。

2 結(jié)果

2.1文獻篩選結(jié)果 共納入研究710篇,其中論著631篇、綜述79篇。

2.2文獻趨勢分析 1993西班牙發(fā)表了第一篇腹部SOT耐藥菌感染的文獻。2012年后全球發(fā)文量明顯增加,隨著國內(nèi)對該領(lǐng)域的研究深入,中國的發(fā)文量逐漸增加,到2020年中國的發(fā)文量為14(篇/年)超過美國11(篇/年),成為發(fā)文量最多的國家(見圖1)。被引用頻次最高的是美國學(xué)者CETINKAYA Y在2000年發(fā)表《Vancomycin-resistant enterococci》[6],被引729次。

圖1 SOT 文獻年發(fā)文量

2.3文獻的特征分析

2.3.1發(fā)文國家 美國發(fā)文量第一(229篇,32.25%)(見表1)。同時,美國與其他國家的合作最為密切(圖2)。中國發(fā)文量位居第2(84篇,11.83%),主要合作國家是美國,但與其他國家合作相對較少。

圖2 國家間合作關(guān)系

2.3.2作者和機構(gòu) 波蘭學(xué)者CHMURA A發(fā)文量第一(11篇),被引頻次最高的是西班牙學(xué)者CERVERA C,總被引頻次(442次)和平均被引頻次(63.13次/篇)最高(表2)。

表2 發(fā)文量前10作者

發(fā)文量排名前10的機構(gòu)情況(表3)。發(fā)文量、總被引頻次和平均被引頻次排名第一的是美國匹茲堡大學(xué)(University of Pittsburgh),我國上海交通大學(xué)和浙江大學(xué)排名第四和第八。

表3 發(fā)文量前10機構(gòu)

2.4引文突現(xiàn)檢測 強引文突現(xiàn)(citation burst)指文獻在一段時間內(nèi)被頻繁引用,評價指標(biāo)包括突現(xiàn)持續(xù)時間和強度,紅色標(biāo)記表示文獻突現(xiàn)持續(xù)的時間段。排名前十最強突現(xiàn)引文(表4),突現(xiàn)持續(xù)時間在4～5年,為腹部SOT耐藥菌發(fā)展史上重要文獻。意大利學(xué)者GIANNELLA M 2015年發(fā)表的《Risk factors for infection with carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae after liver transplantation:the importance of pre-and posttransplant colonization》是強度最高的突現(xiàn)引文[7],我國浙江大學(xué)醫(yī)院肝移植中心ZHENG SS教授2009年發(fā)表《Multidrug resistant gram-negative bacilli as predominant bacteremic pathogens in liver transplant recipients》引文突現(xiàn)強度為6.64排名第三,國內(nèi)排名第一。

表4 前十最強突現(xiàn)引文

2.5關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò) 51個出現(xiàn)超過6次的高頻關(guān)鍵詞被納入分析(圖3),圖中圓圈節(jié)點的顏色代表出

現(xiàn)的時間,從2010至今顏色由深藍到淺黃,最近出現(xiàn)的關(guān)鍵詞標(biāo)記為淺黃色和淺綠色。腹部SOT耐藥菌感染的研究熱點包括:流行病學(xué)(epidemiology)、供者來源感染(donor-derived infection,DDI)、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)、泌尿系感染(urinary tract infection)、耐碳青霉烯腸桿菌(CRE)、危險因素(risk factors)、磷霉素(fosfomycin)、多粘菌素(polymyxin)等。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜形成5個聚類(圖3),代表著SOT耐藥菌感染的5個主要研究方向,聚類Ⅰ:MDR感染分子流行病學(xué);聚類Ⅱ:SOT術(shù)后CRE、CRKP感染;聚類Ⅲ:感染的危險因素及感染部位藥物治療;聚類Ⅳ:免疫抑制劑遺傳藥理學(xué);聚類Ⅴ:肝移植耐萬古霉素腸球菌治療。

3 討論

3.1SOT術(shù)后耐藥菌感染文獻基本特征 腹部SOT術(shù)后耐藥菌感染史上的第一篇文章是關(guān)于萬古霉素預(yù)防對肝移植(liver transplantation,LT)術(shù)后耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)感染的研究[8],該研究首次提出了抗生素預(yù)防增加耐藥菌感染的風(fēng)險。隨后發(fā)文量逐漸增加,提示臨床對腹腔SOT術(shù)后MDR感染關(guān)注度的增加。國家合作方面,我國發(fā)文量第二但是國際間合作較少,未來需加強關(guān)于術(shù)后抗生素應(yīng)用和管理及耐藥菌流行病學(xué)等方面的國際間交流合作,從而減少抗生素濫用降低耐藥菌感染的風(fēng)險。作者方面,中南大學(xué)湘雅三院移植中心WAN Q Q發(fā)文量排名第六,但平均被引次數(shù)偏低,主要原因可能是文章大部分是單中心研究樣本量較小,以后應(yīng)加強國際間合作開展多中心大樣本研究。機構(gòu)方面,發(fā)文量前十的機構(gòu)里美國有5個、中國有2個,說明美國和中國在SOT耐藥菌感染研究中占有一定的影響力。引文突現(xiàn)方面,影響力較大的是LT前瞻性隊列研究,該研究發(fā)現(xiàn)定植是LT術(shù)后CRKP感染最重要的危險因素[7]。

3.2研究熱點和趨勢 通過關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜及聚類分析研究熱點如下。

(1)聚類Ⅰ和Ⅱ:MDR分子流行病學(xué),CRE、CRKP感染。流行病學(xué)一直是SOT研究重點,其中CRE、CRKP是近期研究熱點[9-10]。有報道腹部SOT患者中CRE感染的死亡率高達71%[11],其中CRKP檢出率居第一位。近年來研究熱點是耐藥菌的分子流行病學(xué),其中肺炎克雷伯桿菌碳青霉烯酶(klebsiella pneumoniae carbapenemase,KPC)是最常見的碳青霉烯酶之一,我國最常見的KPC攜帶KPC-2或NDM-1基因[12-13],而國外大多以KPC-2和KPC-3主,NGUYEN 等[14]的研究發(fā)現(xiàn)在肝移植、肺移植、小腸移植患者中72%的CRE攜帶KPC基因,其中主要是KPC-3。考慮到耐藥基因的多態(tài)性以及不同國家耐藥基因不同的特點,對腹部SOT術(shù)后耐藥菌感染的防控與監(jiān)測仍是未來的研究熱點。

(2)聚類Ⅲ:感染的危險因素及感染部位藥物治療。目前供體器官的主要來源為公民逝世后的捐獻,DDI成為移植前感染的主要危險因素[1]。一項關(guān)于活體與已故供體腎移植(kidney transplant,KT)術(shù)后感染率的Meta分析表明,接受已故供體患者感染比活體供體感染高2.65倍[15]。因此,臨床需對供者血液、尿液及灌洗液培養(yǎng),供體中心和受體中心及時溝通,呼吁更多國家建立警戒和監(jiān)控系統(tǒng),以進一步確定DDI的流行病學(xué),為移植團隊進行術(shù)后預(yù)防做準(zhǔn)備。另外,大量免疫抑制劑的應(yīng)用、機械通氣、ICU 停留時間、細菌定植等[16-17]也是感染的危險因素。KT術(shù)后CRE引起的泌尿系感染臨床的治療主要是磷霉素聯(lián)合多粘菌素或碳青霉烯延長輸注。頭孢噻嗪-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦(ceftazidime-avibactam,CZA)和美羅培南-瓦博巴坦等新的抗感染藥物也已研發(fā)出來。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),LT患者中,用單藥CZA治療由CRKP引起的嚴(yán)重感染有效[18]。在KT患者中開展的研究也得到類似結(jié)果[19]。

(3)聚類Ⅳ:免疫抑制劑遺傳藥理學(xué)。免疫抑制劑由于治療窗窄,個體差異大,調(diào)整適宜的給藥劑量對于減少感染或移植物排斥尤為重要。然而,免疫抑制劑的劑量受P-糖蛋白、氧化酶細胞色素P4503A4(CYP3A4)和CYP3A5等影響。因此,確定P-糖蛋白或CYPs編碼基因的多態(tài)性有助于預(yù)測器官移植后所需的免疫抑制劑劑量,從而實現(xiàn)個體化藥物治療[20-22]。

(4)聚類Ⅴ:手術(shù)部位感染及肝移植VRE的治療。 手術(shù)部位感染(surgical site infections,SSIs)增加SOT術(shù)后死亡風(fēng)險[23]。SSI發(fā)生率3%～53%,其中,小腸/多臟器、肝臟和胰腺移植受者的發(fā)生率最高[24-25]。VIEHMAN 等[26]回顧了331例LT患者SSIs多耐藥菌感染,發(fā)現(xiàn)53%的細菌耐多藥,其中屎腸球菌占95%,腸桿菌科占55%。524例LT的回顧性研究發(fā)現(xiàn)VRE是術(shù)后常見病原菌之一,替考拉寧耐藥率為38.10%,對利奈唑胺耐藥率為9.52%,替加環(huán)素最為敏感,因此推薦替加環(huán)素和利奈唑胺作為治療的首選。近年來達托霉素治療VRE的研究也逐漸增加,達托霉素與利奈唑胺治療VRE菌血癥的Meta分析結(jié)果表明[27],與利奈唑胺相比,達托霉素治療的臨床和微生物結(jié)局相似,但血小板減少發(fā)生率更低。綜上,對于VRE治療可以考慮利奈唑胺、替加環(huán)素、達托霉素進行治療。

本研究通過文獻計量學(xué)方法,可視化展示了WOS數(shù)據(jù)庫中腹部SOT耐藥菌感染領(lǐng)域的現(xiàn)狀,并發(fā)現(xiàn)多耐藥腸桿菌分子流行病學(xué)和捐贈者來源感染可能是未來研究的熱點和趨勢,這將有助于臨床更好地了解腹部SOT術(shù)后常見耐藥基因型并實施有效的抗生素治療和管理。