基于FAERS數(shù)據(jù)庫的CDK4/6抑制劑發(fā)生血栓栓塞不良事件的信號挖掘研究*

劉培堯,鄢榮,游藍(lán),陳力,黃琳

(1.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院/華西第四醫(yī)院藥劑科,成都 610041;2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心,成都 610041;3.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室,成都 610041)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,靜脈血栓栓塞是醫(yī)學(xué)治療中最常見的不良事件之一,占住院治療并發(fā)癥的1/3。高收入國家中每年發(fā)生血栓栓塞相關(guān)不良事件的估計有390萬人次,而低收入及中等收入國家更是高達(dá)600萬人次[1-2]。雖然我國暫未對靜脈血栓不良事件的醫(yī)療費(fèi)用進(jìn)行相關(guān)研究,但是根據(jù)2015年美國靜脈血栓栓塞治療案例的回顧性研究,每個案例的治療費(fèi)用在18 000～23 000美元[3],高昂的醫(yī)療費(fèi)用,使其成為了全球疾病負(fù)擔(dān)的主要因素。

癌癥患者靜脈血栓發(fā)生率是非癌癥患者的3～4倍,也是造成病患死亡的重要原因[4]。既往研究表明,乳腺癌患者在接受化療后,發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險會升高4～10倍[5-7],給乳腺癌患者帶來了巨大的醫(yī)療風(fēng)險和可能增加的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

本次研究的細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制劑是一種選擇性抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4和6,通過恢復(fù)細(xì)胞周期控制,從而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖的新藥,聯(lián)合內(nèi)分泌治療能有效延長激素受體(hormone receptor,HR)陽性、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者數(shù)月的無進(jìn)展生存期,在乳腺癌治療中具有里程碑的意義[8]。截止目前為止,經(jīng)美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市的CDK4/6抑制劑有哌柏西利(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿貝西利(abemaciclib)。然而,隨著該類藥物的廣泛應(yīng)用,其不良事件,尤其是靜脈血栓栓塞事件常有報道[9-10]。

為探索靜脈血栓栓塞事件與CDK4/6抑制劑的相關(guān)性,為臨床在治療中預(yù)防相關(guān)藥物不良事件(adverse drug event,ADE)提供證據(jù),本文基于FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,FAERS)的數(shù)據(jù)庫,運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),檢測CDK4/6抑制劑的不良事件信號。

1 資料與方法

1.1資料來源 選用FAERS數(shù)據(jù)庫中2019年第1季度—2021年第3季度共11個季度數(shù)據(jù),導(dǎo)入MYSQL數(shù)據(jù)庫軟件進(jìn)行篩選。采用 “PALBOCICLIB”“IBRANCE”“RIBOCICLIB”“KISQALI”“ABEMACI-CLIB”“VERZENIO”對應(yīng)MYSQL中的drugname進(jìn)行模糊匹配,從中篩選出藥品通用名為“PALBOCICLIB”“RIBOCICLIB”“ABEMACICLIB”,商品名為“IBRANCE”“KISQALI”“VERZENIO”,且為首要懷疑藥物的報告。

1.2數(shù)據(jù)清理 FAERS數(shù)據(jù)庫中的報告,是隨著上報人(同一caseid)的上報次數(shù)的增加,把所有報告合并在新的報告(primaryid)中,故按照FAERS說明書文件,只保留最后的報告案例(最大primaryid),以刪除同一報告人的重復(fù)記錄,并刪除了每個季度FDA發(fā)布的錯誤報告,最大限度保證報告的準(zhǔn)確性[11]。

1.3標(biāo)準(zhǔn)化 采用《國際醫(yī)學(xué)用詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)25.0版,對挖掘的不良事件及其對應(yīng)的系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化,保證研究對象事件的統(tǒng)一明確[12]。

1.4研究方法 采用比例失衡法[13]中的報告比值比法(reporting odds ratio,ROR法)和綜合標(biāo)準(zhǔn)法(medicines and healthcare products regulatory agency method,MHRA法)[14]。比例失衡法是檢測目標(biāo)藥物的ADE與FAERS數(shù)據(jù)庫中同時期報告的其他藥物相比,報告率是否高于預(yù)期;為提高研究結(jié)果的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性,本研究利用ROR法計算簡單、靈敏度較高,MHRA法穩(wěn)定性強(qiáng)和對小樣本的靈敏度較高等特點,通過四格表[15](表1)及上述兩種方法的計算公式(表2),按照閾值篩選出不良事件信號,將形成信號的血栓栓塞不良事件(PT)作為本次研究的對象。

表1 比例失衡法所用四格表

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值

2 結(jié)果

從FAERS數(shù)據(jù)庫中總共提取到2019年第1季度—2021年第3季度共11個季度的報告4 285 257份,其中與CDK4/6抑制劑相關(guān)的報告有113 593份(阿貝西利7 749份,哌柏西利82 184份,瑞博西尼23 660份)。

2.1血栓不良事件的基本信息 與CDK4/6抑制劑相關(guān)的血栓栓塞事件報告總共有627份,其中阿貝西利73份,哌柏西利435份,瑞博西尼119份;年齡分布以65歲以上人群占優(yōu);上報人群職業(yè)以消費(fèi)者居多;對上報的案例按年份統(tǒng)計,變化幅度不大,說明CDK4/6抑制劑血栓相關(guān)不良事件上報在研究時限內(nèi)趨于平穩(wěn);患者因為不良事件造成的結(jié)局以住院時間延長和其他嚴(yán)重醫(yī)療事件居多。見表3。

表3 發(fā)生血栓事件報告的基本信息表

2.2形成信號的血栓相關(guān)不良事件及其累及系統(tǒng) 本次挖掘到與CDK4/6抑制劑相關(guān)血栓栓塞ADE有47個,哌柏西利報告了38個,瑞博西尼有20個,阿貝西利有20個。采用研究方法中的不良事件信號的判定標(biāo)準(zhǔn),篩選出形成信號的7種ADE作為研究對象,分別是肺血栓形成(pulmonary thrombosis,PT)、頸靜脈血栓形成(jugular vein thrombosis,JVT)、腔靜脈血栓形成(vena cava thrombosis,VCT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)、栓塞(embolism)、深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)、血栓形成(thrombosis)。見表4。

表4 CDK4/6藥品血栓相關(guān)不良事件信號及累及系統(tǒng)

2.2.17種血栓不良事件的系統(tǒng)器官分布 血栓栓塞相關(guān)的不良事件信號累及系統(tǒng)器官2個,分別是“血管與淋巴管類疾病”和“呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病”;其中阿貝西利血栓ADE報告累及兩個系統(tǒng)器官分別有52例和21例;哌柏西利有265例和210例;瑞博西尼有81例和47例。

2.2.27種血栓不良事件的藥物分布 阿貝西利形成1個單信號(肺栓塞)和3個復(fù)合信號(栓塞、深靜脈血栓形成、血栓形成),其中“血栓形成”的信號強(qiáng)度最強(qiáng)[95%CI(ROR)下限=1.59],報告例數(shù)也最多(32例);哌柏西利形成了2個單信號(肺栓塞、血栓形成)和3個復(fù)合信號(肺血栓形成、頸靜脈血栓形成、栓塞),信號強(qiáng)度最強(qiáng)的是“肺血栓形成”[95%CI(ROR)下限=2.8],報告例數(shù)以“血栓形成”(199例)、“肺栓塞”(149例)居多;瑞博西尼形成了3個復(fù)合信號(腔靜脈血栓形成、肺栓塞、血栓形成),信號強(qiáng)度最強(qiáng)的是“腔靜脈血栓形成”[95%CI(ROR)下限=6.19)],報告例數(shù)較多的是“血栓形成”(58例)、“肺栓塞”(42例)。見圖1。

圖1 7種血栓栓塞不良事件的構(gòu)成比

2.2.37種血栓不良事件的年齡分布 將3種CDK4/6抑制劑的血栓相關(guān)不良事件按年齡劃分,除了瑞博西尼相關(guān)的深靜脈血栓年齡中位數(shù)是49歲以外,在樣本量足夠(n>5)的情況下,年齡中位數(shù)均在60歲以上。見圖2。

圖2 7種血栓不良事件的年齡分布

2.2.47種血栓不良事件對應(yīng)的結(jié)局 住院時間延長和其他嚴(yán)重醫(yī)療事件是本次研究發(fā)現(xiàn)最常見的結(jié)局。死亡和危及生命分別上報了29例和16例,其中,肺栓塞發(fā)生死亡和危及生命不良事件結(jié)局的比例在不同藥物中都是最高的,血栓形成次之。見圖3。

圖3 CDK4/6抑制劑不良事件結(jié)局分布

3 討論

本研究采用的方法是比例失衡法,此方法是比較研究藥物的不良事件在一定時間段內(nèi)的背景數(shù)據(jù)下是否有不成比例的現(xiàn)象,從而形成信號。根據(jù)既往研究顯示,最近年份的真實世界數(shù)據(jù)能更好預(yù)警現(xiàn)階段及未來研究藥物與ADE的關(guān)聯(lián)性[16],也為了減小藥品初期銷售不穩(wěn)定對上報的影響,故本研究時間選取了所有CDK4/6抑制劑上市1年以后。YAN等[17]針對CDK4/6抑制劑血栓不良事件的研究選取的是2015—2020年的FAERS數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù),但是瑞博西尼和阿貝西利是在2017年3月和9月才被美國FDA批準(zhǔn)上市,上市前的無效背景數(shù)據(jù)和剛上市不穩(wěn)定的銷量,會使挖掘結(jié)果呈現(xiàn)假陰性,從而影響研究的準(zhǔn)確性。

隨著CDK4/6抑制劑使用量的增加和對其認(rèn)識的不斷加深,該類藥物可能引起的血栓栓塞相關(guān)風(fēng)險愈加受到重視,FDA發(fā)布的嚴(yán)重風(fēng)險的藥物安全潛在信號[18]及既往的研究[10,19-21]均表明CDK4/6抑制劑的血栓栓塞相關(guān)風(fēng)險很可能是被低估的。

本次研究挖掘出CDK4/6抑制劑的有信號的血栓栓塞不良事件,以血栓形成和肺栓塞報告例數(shù)居多,在所有血栓栓塞報告中的占比超過75%,且造成的不良后果也是最嚴(yán)重的,是治療中最應(yīng)關(guān)注的不良事件;不同的藥物形成信號的不良事件各有不同,相關(guān)性也有差別,故在使用不同的CDK4/6抑制劑時,臨床需要提高警惕預(yù)防的血栓栓塞類型也不相同,應(yīng)根據(jù)藥物特點有所側(cè)重:服用哌柏西利的患者更應(yīng)注意呼吸困難、胸痛等肺部血栓的癥狀;瑞博西尼則要更關(guān)注早期可能出現(xiàn)的下肢腫脹、疼痛等腔靜脈血栓的癥狀;阿貝西利的關(guān)注則更廣泛一些,對血栓有可能造成的腫脹和疼痛均應(yīng)提高警惕。

從報告例數(shù)分析,哌柏西利的報告數(shù)最多,瑞博西尼次之,阿貝西利最少。雖然報告的數(shù)量和藥品的上市時間、銷售量有關(guān),但在WEST等[9]的研究中,使用CDK4/6抑制劑治療乳腺癌患者的血栓相關(guān)不良事件發(fā)生率,與本研究挖掘的報告數(shù)排序一致,但其中的相關(guān)性還需更多的臨床試驗來加以驗證。

綜上所述,血栓栓塞的不良事件很可能是CDK4/6抑制劑使用中容易被忽視的不良事件,在臨床治療中應(yīng)引起重視。

由于本研究是基于自發(fā)式呈報的FAERS數(shù)據(jù)庫,上報人員填寫具有一定隨意性,有缺項填報的情況,并且缺少藥物的使用數(shù)據(jù),因而無法計算不良事件的發(fā)生率;所有案例的上報是將使用藥物和發(fā)生的不良反應(yīng)集合上報,無法直接證明目標(biāo)藥物和不良事件的因果關(guān)系。盡管如此,本研究采用了比例失衡法,對數(shù)據(jù)庫中的目標(biāo)藥物不良事件進(jìn)行挖掘,將得出的安全信號與已報道的個案和回顧性研究相結(jié)合,證明了研究結(jié)果的普遍性,揭示了藥物可能發(fā)生血栓栓塞的潛在安全風(fēng)險,為進(jìn)一步的臨床研究提供了方向。

4 結(jié)論

本次研究支持乳腺癌患者在使用CDK4/6抑制劑時對于血栓栓塞不良事件的風(fēng)險擔(dān)憂,特別應(yīng)注意的是血栓形成和肺血栓。3種CDK4/6抑制劑,哌柏西利的患者發(fā)生血栓的風(fēng)險居首,瑞博西尼次之,阿貝西利相對最少,其中的因果關(guān)系希望之后能通過更多的真實世界的RCT研究來加以驗證。在臨床實踐中,血栓不良事件在初期發(fā)生時常常會被患者所忽略,但隨著事件的發(fā)展又會帶來嚴(yán)重的后果,所以臨床醫(yī)生在使用CDK4/6抑制劑之前,需充分評估患者發(fā)生血栓的風(fēng)險因素(包括年齡、肥胖及血栓既往史等),并且提醒患者在用藥期間關(guān)注血栓臨床癥狀,特別是與肺栓塞相關(guān)的呼吸困難、胸背疼痛等,一有發(fā)現(xiàn),應(yīng)及時就醫(yī)。