美羅培南在血液腫瘤患者中的PK/PD研究及PPK模型構(gòu)建*

羅攀,唐原君,姚敏,王琴琴,宋獻(xiàn)民,高君偉

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科,上海 200080;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430030;3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院血液科,上海 200080)

血液腫瘤患者通常合并免疫力低下及粒細(xì)胞缺乏,較一般人群更易發(fā)生感染,且感染后疾病進(jìn)展迅速,病死率高。對(duì)于這些患者的抗菌治療往往需要及時(shí)、足量給予。美羅培南由于組織穿透力強(qiáng)、抗菌譜廣、對(duì)超廣譜β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等特點(diǎn)成為血液腫瘤尤其是伴粒缺發(fā)熱患者經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物[1]。

美羅培南屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物,游離藥物濃度高于病原體最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)的時(shí)間(%fT>MIC)決定了其抗菌效果,可作為其臨床和微生物學(xué)療效的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)靶指數(shù)[2]。研究表明要取得良好的抗菌效果,美羅培南的%fT>MIC期望值應(yīng)達(dá)到給藥間隔的40%(40%fT>MIC)以上,對(duì)于危重癥患者或免疫功能不全患者要求更高,期望達(dá)到100%覆蓋甚至更高的要求[3]。目前,研究常用PK/PD靶指數(shù)預(yù)設(shè)靶標(biāo)的目標(biāo)獲得概率(probability of target attainment,PTA)來判斷給藥方案的有效性并以此進(jìn)行方案優(yōu)化。前期有研究表明,血液腫瘤患者中美羅培南的清除受疾病狀況影響,且需要更高的劑量并維持更長輸注時(shí)間才能達(dá)到較好的PTA[4-5]。因此,本研究將探討本單位血液腫瘤患者使用美羅培南傳統(tǒng)輸注策略(1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h)能否獲得可接受的PTA,同時(shí)考察影響美羅培南藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的協(xié)變量,構(gòu)建群體藥動(dòng)學(xué)(population pharmacokinetics,PPK)模型,以期為制定合理的美羅培南輸注方案提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 納入上海交通大學(xué)醫(yī)院附屬第一人民醫(yī)院2020年12月—2021年6月期間使用美羅培南(1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h)的血液腫瘤患者,對(duì)其進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)。收集患者的人口學(xué)信息、確診疾病類型、美羅培南用藥指征、TDM當(dāng)天實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、美羅培南抗菌效果等指標(biāo)。同時(shí)收集血液科2020年1—8月份檢出致病菌情況。本研究獲上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院人體試驗(yàn)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào):院倫快[2018]99號(hào))。

1.2血樣采集及濃度監(jiān)測 在美羅培南多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度后,采集患者一次給藥前0 h,給藥后0.5,1.5,3.5,5.5 h時(shí)靜脈血,進(jìn)行藥物濃度測定。每例患者只收集3個(gè)采血點(diǎn),其中0 h及0.5 h的采血點(diǎn)為必采點(diǎn),而1.5,3.5,5.5 h的采血點(diǎn)簡單隨機(jī)法(抽簽法)采樣,保證合適比例。藥物濃度采用高效液相色譜法檢測。

1.3PK參數(shù)及PTA計(jì)算 使用Phoenix 64版軟件工具(版本8.3.3.33,創(chuàng)騰科技有限公司),根據(jù)稀疏采樣數(shù)據(jù),采用非線性混合效應(yīng)法構(gòu)建PK基礎(chǔ)模型。再根據(jù)基礎(chǔ)模型輸出每一例患者的藥時(shí)曲線數(shù)據(jù),獲得每個(gè)個(gè)體的PK參數(shù),計(jì)算總體平均值及中位數(shù)。同時(shí),根據(jù)患者藥時(shí)曲線數(shù)據(jù)判斷在不同預(yù)設(shè)靶標(biāo)的情況下PK/PD靶指數(shù)的達(dá)標(biāo)情況,計(jì)算PTA。

1.4PPK模型建立與驗(yàn)證 根據(jù)之前建立的基礎(chǔ)模型,利用固定效應(yīng)殘差散點(diǎn)圖逐一初篩協(xié)變量,協(xié)變量包括:年齡、BMI、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、肌酐清除率、白蛋白、總膽紅素、乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等。初篩剔除無明顯相關(guān)性的協(xié)變量,得到較簡模型。再在較簡模型基礎(chǔ)上對(duì)未剔除的協(xié)變量采用逐步回歸法依次進(jìn)行正向納入及逆向剔除篩選,若正向納入后目標(biāo)函數(shù)值降低>3.841(P<0.05)予以保留進(jìn)行逆向剔除,反之舍棄結(jié)束該變量篩選。逆向剔除后,模型目標(biāo)函數(shù)值升高>6.635(P<0.01),表示該協(xié)變量對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)具有顯著意義,保留該協(xié)變量。納入?yún)f(xié)變量建立最終模型,得到最終模型的公式及參數(shù)。模型評(píng)價(jià)采用擬合優(yōu)度散點(diǎn)圖來確定。采用可視化預(yù)測檢驗(yàn)對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1患者基本資料 本研究共收集患者29例,患者人口學(xué)特征,確診疾病類型,TDM當(dāng)天實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),美羅培南用藥指征以及美羅培南實(shí)際抗感染效果等信息如表1所示。

表1 患者一般資料

2.2致病菌檢出情況 本院血液科2020年1—8月份前5位檢出致病菌分別為肺炎克雷伯菌(14.17%)、凝固酶陰性葡萄球菌(13.16%)、銅綠假單胞菌(10.12%)、大腸埃希菌(10.12%)、嗜麥芽窄食單胞菌(7.8%)。其中大腸埃希菌對(duì)美羅培南耐藥率低,為2.8%,肺炎克雷伯桿菌和銅綠假單胞菌對(duì)美羅培南的耐藥率分別達(dá)21.1%、24.1%。嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)碳青霉烯類抗生素天然耐藥。

2.3美羅培南PK參數(shù) 根據(jù)稀疏采樣獲得的美羅培南血藥濃度,利用Phoenix 64版軟件工具,計(jì)算出患者的峰濃度(Cmax)、清除率(CL)、半衰期(t1/2)、藥-時(shí)曲線下面積(AUC)以及表觀分布容積(Vd)等PK參數(shù)的平均值及中位數(shù),如表2所示。

表2 美羅培南PK參數(shù)

2.4不同預(yù)設(shè)PK/PD靶標(biāo)下的PTA 根據(jù)美羅培南對(duì)臨床常見致病菌的敏感性折點(diǎn)設(shè)置不同MIC值,每個(gè)MIC值分別在不同預(yù)設(shè)PK/PD靶標(biāo)下(40%fT>MIC及100%fT>MIC)的達(dá)標(biāo)人數(shù)及達(dá)標(biāo)概率如表3所示。由表可知只有當(dāng)MIC≤1 μg·mL-1,預(yù)設(shè)PK/PD靶標(biāo)為40%fT>MIC,PTA才能達(dá)到90%。

表3 美羅培南在不同預(yù)設(shè)PK/PD靶標(biāo)下的PTA

2.5PPK模型的建立與驗(yàn)證 根據(jù)目標(biāo)函數(shù)值最小原則,最終選擇一室模型作為基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)模型,個(gè)體內(nèi)殘留誤差模型選擇加和型擬合度最佳。影響因素篩查顯示血清白蛋白水平顯著影響美羅培南PK參數(shù)。最終模型式為:

V=tvV*(SAB/33.98)^dVdSAB*exp(nV)

Cl=tvCl*exp(nCl)

式中V代表表觀分布容積,Cl代表清除率,tvV及tvCl分別代表美羅培南V和Cl的群體典型值,SAB代表血清白蛋白濃度,SAB/33.98即對(duì)SAB進(jìn)行了中心化處理,dVdSAB為協(xié)變量SAB對(duì)應(yīng)的系數(shù)。n代表各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的個(gè)體間變異,其服從均值為0,方差為ω2的正態(tài)分布;其中V對(duì)應(yīng)的ω2值為0.312,Cl對(duì)應(yīng)的ω2值為0.242。模型參數(shù)估計(jì)值如表4所示。通過觀察最終模型的個(gè)體預(yù)測值與觀測值散點(diǎn)圖(圖1A),群體預(yù)測值與觀測值散點(diǎn)圖(圖1B),群體預(yù)測值與觀測值的條件權(quán)重殘差圖(圖1C),時(shí)間與觀測值的條件權(quán)重殘差圖(圖1D),可以發(fā)現(xiàn)觀測值與預(yù)測值之間有很好的線性關(guān)系,模型有較好的擬合?？梢暬A(yù)測檢驗(yàn)顯示:觀測值5%,50%,及95%分位數(shù)均在預(yù)測值的范圍內(nèi),且顯示相同趨勢(圖2),故模型具有很好的預(yù)測能力,最終模型為有效模型。

圖1 最終模型擬合優(yōu)度散點(diǎn)圖

圖2 最終模型可視化預(yù)測驗(yàn)證圖

表4 最終模型參數(shù)估計(jì)值

3 討論

本研究采用%fT>MIC作為評(píng)價(jià)指標(biāo),評(píng)價(jià)本院血液腫瘤患者給予美羅培南1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h經(jīng)驗(yàn)性抗感染是否合理,能否達(dá)到可接受的PTA(>90%);同時(shí)考察影響美羅培南PK參數(shù)的協(xié)變量,構(gòu)建PPK模型,以期為制定合理的美羅培南輸注方案提供參考。結(jié)果顯示:當(dāng)美羅培南對(duì)目標(biāo)菌屬的MIC>1 μg·mL-1時(shí),美羅培南傳統(tǒng)輸注策略(1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h)難以達(dá)到可接受的PTA,需要增加美羅培南的劑量或延長輸注時(shí)間。協(xié)變量篩查顯示血清白蛋白水平顯著影響美羅培南的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),通過構(gòu)建的PPK模型,可以優(yōu)化血液腫瘤患者尤其是白蛋白水平異?；颊叩慕o藥方案。

與美羅培南在健康志愿者中PK參數(shù)比較[6],本研究結(jié)果顯示血液腫瘤患者t1/2及AUC平均值要偏大,CL及Vd平均值要偏小;說明書中健康受試者靜脈滴注美羅培南1 g,平均Cmax為49 μg·mL-1,與本研究患者比較偏小。提示與健康受試者比較,美羅培南在血液腫瘤患者中用藥可能獲得的血藥濃度更高,維持時(shí)間更久,抗菌作用更強(qiáng)。然而,本院血液腫瘤患者在美羅培南傳統(tǒng)輸注策略(1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h)下,只有當(dāng)美羅培南對(duì)致病菌的MIC≤1 μg·mL-1,預(yù)設(shè)PK/PD靶標(biāo)為40%fT>MIC時(shí),PTA才能達(dá)到90%以上。事實(shí)上對(duì)于血液腫瘤患者而言,尤其是移植后早期患者,病情多為危重且存在免疫功能不全,故40%fT>MIC的預(yù)設(shè)靶標(biāo)可能不足以達(dá)到美羅培南的抗菌效果。一般認(rèn)為對(duì)于危重或免疫功能不全的患者,美羅培南的靶指數(shù)需要達(dá)到100%fT>MIC,甚至更高[3]。此外,參考美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)相關(guān)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)與操作規(guī)范中美羅培南對(duì)臨床常見致病菌的敏感性折點(diǎn),我院血液科同期檢出的致病菌前五名中只有兩種致病菌在對(duì)美羅培南敏感的情況下其MIC≤1 μg·mL-1,總占比約25%,且這兩者中肺炎克雷伯桿菌對(duì)美羅培南的耐藥率高達(dá)21.1%。這些證據(jù)表明:在致病菌敏感性折點(diǎn)及PK/PD靶標(biāo)更高的血液腫瘤患者中,我院美羅培南1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h的輸注策略不能達(dá)到很好的抗菌效果,需要加大藥物劑量或延長輸注時(shí)間。這也與本研究中真實(shí)世界的結(jié)果相一致,即納入的29例血液腫瘤患者使用美羅培南1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h經(jīng)驗(yàn)性抗感染,只有約65%患者有效,在這些有效的患者中約有68%的患者還同時(shí)聯(lián)用了抗革蘭陽性菌藥物,單用美羅培南有效率只有約20%。

協(xié)變量篩查結(jié)果顯示在目標(biāo)患者中血清白蛋白水平影響美羅培南的PK參數(shù)。這出乎我們的意料,因?yàn)槊懒_培南的蛋白結(jié)合率僅約2%[7]。理論上對(duì)于蛋白結(jié)合率高的藥物,低蛋白血癥可能導(dǎo)致結(jié)合型藥物減少,游離型藥物增多,從而使肝腎對(duì)游離藥物的清除增加,影響其PK參數(shù)。但美羅培南蛋白結(jié)合率極低,這使得血清白蛋白的變化對(duì)游離型藥物的影響微乎其微。不過最近一份研究顯示,美羅培南在患者血樣中的中位游離分?jǐn)?shù)為62%[8],提示不同于健康志愿者,美羅培南在患者體內(nèi)的蛋白結(jié)合率可能要更高。這使我們不能完全否定患者血清白蛋白變化對(duì)美羅培南肝腎清除的影響。其次,人體血漿膠體滲透壓主要由白蛋白來維持,低白蛋白血癥患者由于膠體滲透壓降低,可導(dǎo)致液體漏出,藥物隨著體液流動(dòng)會(huì)從中央室向外周室擴(kuò)散,分布容積可能會(huì)增加[9],這可能是造成本研究中美羅培南PK參數(shù)改變的一個(gè)原因。并且,血清白蛋白對(duì)藥物的代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)也發(fā)揮重要作用[10],其水平降低可能會(huì)影響美羅培南的代謝及清除。所以,在血液腫瘤患者中,血清白蛋白水平作為可能影響美羅培南PK參數(shù)的一個(gè)指標(biāo)值得關(guān)注。美羅培南主要經(jīng)腎臟排泄[7]。然而,在本研究中并未發(fā)現(xiàn)肌酐清除率影響美羅培南的PK參數(shù),這與文獻(xiàn)報(bào)道不一致[4-5]。可能的原因是本研究納入模型分析的患者腎功能均正常,不足以支撐對(duì)肌酐清除率作為影響因素的篩查。所以,雖然本研究基于非線性混合效應(yīng)法成功構(gòu)建了美羅培南在血液腫瘤患者中的PPK模型,且模型具有較好的預(yù)測能力和穩(wěn)定性;但受限于納入模型的樣本量及患者的代表性,該模型還具有一定的局限性。

總之,該研究表明我院腫瘤患者使用美羅培南1 g,q8h,靜脈滴注0.5 h的傳統(tǒng)輸注策略進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療不能達(dá)到很好的效果,需要考慮加大藥物劑量或延長輸注時(shí)間。并且,美羅培南在血液腫瘤患者中的PK參數(shù)受血清白蛋白水平影響,通過本研究構(gòu)建的PPK模型,可以為美羅培南個(gè)體化給藥方案的制定提供有力依據(jù)。