抗帕金森病藥物的治療評價與新藥研究進(jìn)展*

徐雅楠,趙志剛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100070)

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成為主要病理變化,以紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)減少、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失平衡為主要生化改變,以震顫、肌強(qiáng)直、動作遲緩、姿勢平衡障礙的運動癥狀和睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知和精神障礙等非運動癥狀的臨床表現(xiàn)為顯著特征。PD患者確診時約有高達(dá)60%的多巴胺能神經(jīng)元已發(fā)生退變[1],但具體發(fā)病機(jī)制仍不明確,線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、基因突變、腸道菌群均發(fā)現(xiàn)與PD關(guān)系密切[2]。作為一種發(fā)病機(jī)制尚無定論的疾病,當(dāng)前只能使用藥物對癥治療,無法阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展,這是當(dāng)前PD治療藥物研究面臨的最大問題和挑戰(zhàn)。

1 PD治療藥物評價

多巴胺能系統(tǒng)是治療PD的藥物主要作用靶點,通過補充中樞多巴胺遞質(zhì)、興奮中樞多巴胺受體、抑制中樞多巴胺的分解等方式,緩解因多巴胺能神經(jīng)元退行性改變造成的不良影響。治療藥物可以分為多巴胺前體、多巴胺受體激動劑(dopamine receptor agonists,DAs)、選擇性單胺氧化酶B抑制劑(monoamine oxidase B inhibitor,MAO-BI)、外周兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(catechol-O-methyltransferase,COMTI)等。其他靶點作用藥物還有抗膽堿能藥和金剛烷胺[3-6]。目前我國上市的可用于治療PD的藥物見表1。根據(jù)國內(nèi)外最新循證及臨床研究,現(xiàn)從藥物的作用特點、有效性及安全性角度,對我國使用的PD治療藥物做一簡要評價。

表1 中國大陸已上市的PD治療藥物

1.1左旋多巴 左旋多巴是多巴胺的前體物質(zhì),本身并無藥理活性,但它可通過血腦屏障,在中樞系統(tǒng)經(jīng)多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺,補充相對減少的多巴胺,改善PD癥狀,是治療PD的基礎(chǔ)藥物。但是隨著疾病進(jìn)展和藥物的長期使用,患者易出現(xiàn)運動并發(fā)癥,包括左旋多巴引起的異動癥(levodopa-induced dyskinesia,LID)和癥狀波動。深入研究發(fā)現(xiàn),左旋多巴本身不會引起異動癥,是藥物對多巴胺受體的脈沖式刺激、5-羥色胺能神經(jīng)元中的非生理性左旋多巴向多巴胺的轉(zhuǎn)化、皮質(zhì)-紋狀體谷氨酸能傳遞的過度活躍以及多巴胺釋放軸突上煙堿乙酰膽堿受體的過度刺激共同作用導(dǎo)致異動癥的發(fā)生[7]。

ZHOU等[8]對左旋多巴與運動并發(fā)癥的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)評價,結(jié)果顯示左旋多巴的初始劑量、每千克體質(zhì)量使用的左旋多巴劑量、左旋多巴累積劑量及左旋多巴累積等效劑量是誘發(fā)運動并發(fā)癥的獨立危險因素,而左旋多巴的初始治療時間與運動并發(fā)癥無關(guān)。因此我國指南建議左旋多巴應(yīng)在滿足癥狀控制的前提下,盡可能選擇最低的有效劑量,或在使用小劑量左旋多巴基礎(chǔ)上加用DAs、MAO-BI或COMTI,或直接選擇其他藥物。

1.2外周多巴脫羧酶抑制劑 外周多巴脫羧酶抑制劑單用不具有治療效果,必須與左旋多巴一起使用。我國上市的兩種含外周多巴脫羧酶抑制劑的藥物是多巴絲肼(左旋多巴+芐絲肼)和卡左雙多巴(左旋多巴+卡比多巴)。前體藥物左旋多巴通過血腦屏障進(jìn)入中樞,經(jīng)多巴脫羧酶的作用轉(zhuǎn)化為多巴胺。為防止左旋多巴在外周提前脫羧生成多巴胺產(chǎn)生不良反應(yīng),因此將左旋多巴與外周多巴脫羧酶抑制劑聯(lián)用。外周多巴脫羧酶抑制劑不能透過血腦屏障,僅在外周產(chǎn)生抑制作用,可使循環(huán)中左旋多巴增加,從而使中樞左旋多巴增加,同時減少左旋多巴的給藥劑量。

多巴絲肼和卡左雙多巴具有和左旋多巴相同的問題,藥物對多巴胺能間斷的脈沖式刺激容易導(dǎo)致LID[7],為解決這一問題,國外研制了一種新制劑——左旋多巴-卡比多巴腸凝膠(levodopa-carbidopa intestinal gel,LCIG),該藥主要用于進(jìn)展性晚期PD,通過經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造口術(shù)十二指腸置管利用CADD Duodopa泵將LCIG持續(xù)定向泵入小腸上段或上段空腸,保持血藥濃度穩(wěn)定,減輕藥物對多巴胺能系統(tǒng)的階段性刺激。系統(tǒng)評價顯示,LCIG可顯著減少無LID患者的“關(guān)”期時間,增加“開”期時間。但是,在已經(jīng)出現(xiàn)LID的患者中,LCIG對增加“開”期時間、改善統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)得分、改善帕金森Hoehn-Yahr分級評估和PD患者生活質(zhì)量問卷得分上的療效有限[9]。LCIG持續(xù)給藥對無LID的患者來說是一個可以考慮的治療策略,不過還需擴(kuò)大人群、增加樣本量來證實其療效和安全性。LCIG目前在中國、美國等地暫未批準(zhǔn)上市。

1.3DAs DAs分為麥角類和非麥角類激動劑,能興奮多巴胺受體,減輕PD患者癥狀。DAs可單獨使用,也可作為左旋多巴治療方案的添加藥物,改善運動并發(fā)癥。我國上市的麥角類激動劑是溴隱亭,非麥角類藥物有普拉克索、羅匹尼羅、羅替高汀、吡貝地爾和阿撲嗎啡等。

麥角類藥物問世時間最早,但由于可能引起瓣膜病變等嚴(yán)重不良反應(yīng),臨床已不主張使用,多選擇非麥角類DAs。不過由于溴隱亭的價格較低,有時考慮到經(jīng)濟(jì)因素,患者會自愿選擇溴隱亭治療PD。

非麥角類DAs與左旋多巴治療的受試者相比,接受DAs單獨治療的受試者出現(xiàn)運動并發(fā)癥可能性更小。但是非運動相關(guān)的副作用,如水腫、嗜睡、便秘、頭暈、幻覺、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率增加[10]。若DAs與左旋多巴聯(lián)用,與安慰藥組相比,可顯著減少左旋多巴引起的“關(guān)”期發(fā)作時間[-1.05 h·d-1,95%CI=(-1.19,-0.90);P<0.000 01]和所需左旋多巴劑量[-55.65 mg·d-1,95%CI=(-62.67,-48.62);P<0.000 01],并顯著改善患者UPDRS Ⅱ、Ⅲ部分得分與總分,但非運動癥狀的不良反應(yīng)發(fā)生率增加[11]。最新研究還發(fā)現(xiàn)[12],除了抗PD作用,普拉克索還具有多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)作用,可避免因缺血或甲基苯異丙胺神經(jīng)毒性帶來的神經(jīng)元退化,但該作用需要在人體中進(jìn)一步驗證。

1.4單胺氧化酶B抑制劑 MAO-BI包括第1代的司來吉蘭和第2代的雷沙吉蘭,其可通過抑制多巴胺的降解彌補中樞多巴胺的不足。司來吉蘭和雷沙吉蘭單藥治療PD時,患者的Hoehn-Yahr評分和UPDRSⅢ評分沒有顯著差異,二者在控制運動癥狀方面具有相同的療效,而當(dāng)MAO-BI和左旋多巴聯(lián)合使用時,與安慰藥相比,司來吉蘭更加有效[13]。有臨床研究顯示這兩種藥具有疾病修飾作用[14],但是尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

美國食品藥品管理局(FDA)在2017年批準(zhǔn)了沙芬酰胺用于治療PD開關(guān)現(xiàn)象中“關(guān)”期的發(fā)作。沙芬酰胺的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示,與安慰藥組相比,接受沙芬酰胺治療的PD患者“關(guān)”期時間縮短[MD=-0.72 h,95%CI=(-0.89,-0.56)],非異動癥發(fā)作的“開”期時間[MD=0.71 h,95%CI=(0.52,0.90)]增加,UPDRS Ⅲ 運動功能評分降低[平均差-1.83,95%CI=(-2.43,-1.23)],但該藥物引起的不良反應(yīng)多于對照組[15]。當(dāng)前缺少不同劑量沙芬酰胺的隨機(jī)對照試驗,其療效和安全性有待更多試驗來證明。

還有一種新藥唑尼沙胺,當(dāng)前作為抗癲癇藥使用。在偶然情況下,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其在患有PD的癲癇患者中,唑尼沙胺對PD也有治療效果,隨后展開了針對PD的臨床試驗。隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示[16],唑尼沙胺是治療PD的一種安全有效的附加療法。最有說服力的證據(jù)是使用唑尼沙胺25～50 mg可顯著降低UPDRS III評分和每日“關(guān)”期時間[16]。此外,唑尼沙胺可能在改善PD的非運動癥狀方面發(fā)揮有益作用,包括沖動性強(qiáng)迫癥、快速眼動睡眠障礙和癡呆癥等[16]。FDA和我國雖然尚未批準(zhǔn)該藥用于治療PD,但隨著證據(jù)的完善,未來唑尼沙胺有望在PD治療中發(fā)揮重要作用。

1.5COMTI COMTI通常聯(lián)合左旋多巴一起使用,我國上市的藥物有恩他卡朋和托卡朋。SONG等[17]對COMTI在PD患者中的療效與安全性進(jìn)行了網(wǎng)狀Meta分析,結(jié)果顯示使用托卡朋的PD患者 “開”期時間[MD=3.2 h,95%CI=(2.1,4.2)]比恩他卡朋[MD=0.64 h,95%CI=(0.29,1.0)]久,但患者對恩他卡朋的耐受性更好。托卡朋對肝臟的不良影響較重,包括可能引起急性暴發(fā)性肝功能衰竭、肝細(xì)胞損傷等,使用時應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。而恩他卡朋未發(fā)現(xiàn)明顯的肝毒性,安全性更高,臨床使用更多,但肝功能不全患者仍需禁用。

作為添加治療藥物,COMTI和DAs、MAO-BI相比,有優(yōu)勢也有不足。Cochrane系統(tǒng)評價顯示[11],在減少“關(guān)”期時間上,DAs為1.54 h·d-1;MAO-BI為0.93 h·d-1;COMTI為0.83 h·d-1。在減少左旋多巴劑量方面,DAs為-116 mg·d-1;COMTI為-52 mg·d-1;MAO-BI為-29 mg·d-1。在給藥一段時間后UPDRS得分變化方面,DAs 10.01分;MAO-BI 2.20分;COMTI 1.46分。但是和單用左旋多巴制劑相比,添加使用這三類藥物時,LID和其他不良反應(yīng)的發(fā)生均顯著增加,三類藥物間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。整體看,DAs治療可能比COMTI和MAO-BI更有效,后兩者的療效似乎相近,但缺少直接的頭對頭隨機(jī)試驗來評估這三類藥物對患者總體生活質(zhì)量的影響。

歐盟在2016年批準(zhǔn)了最新的奧匹卡朋作為添加藥物用于治療PD,我國還未上市。與恩他卡朋相比,其對左旋多巴的生物利用度更好,藥效持續(xù)時間更持久,抑制COMT的時間更長[18]。值得注意的是,臨床試驗顯示服用奧匹卡朋的患者約18%患有異動癥[19],該藥物與異動癥之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。尚未發(fā)現(xiàn)奧匹卡朋相關(guān)的肝毒性。奧匹卡朋其他常見的副作用包括頭暈、異夢、幻覺、便秘、口干、直立性低血壓和肌肉痙攣等[17]。除痙攣外其他不良反應(yīng)均與恩他卡朋相同。目前尚缺乏對奧匹卡朋的循證醫(yī)學(xué)評價。

1.6抗膽堿能藥 抗膽堿能藥專門用于治療PD患者的錐體外系反應(yīng),尤其是震顫顯著的患者,但對認(rèn)知有較嚴(yán)重的不良影響。PIEPER等[6]系統(tǒng)評價了抗膽堿能藥物與認(rèn)知功能的相關(guān)性,結(jié)果顯示,無論短期還是長期使用,抗膽堿能藥物都與偶發(fā)性癡呆有關(guān)[短期OR=1.23,95%CI=(1.17,1.29),I2=2%;長期OR=1.50,95%CI=(1.22,1.85),I2=90%],任何抗膽堿能藥物的使用都與認(rèn)知能力下降有關(guān)[SMD=0.15;95%CI=(0.09,0.21),I2=3%]。不過抗膽堿能藥物與認(rèn)知相關(guān)的研究主要是觀察性試驗,因此尚不能確定抗膽堿能藥物和認(rèn)知間的因果關(guān)系。未來需要更高質(zhì)量的研究證據(jù)來指導(dǎo)抗膽堿能藥物的使用。

1.7金剛烷胺 金剛烷胺也是在偶然情況下被發(fā)現(xiàn)可以治療PD,其具體的作用機(jī)制和作用靶點尚未完全闡明,可能是通過促進(jìn)紋狀體內(nèi)多巴胺的合成及釋放、減少神經(jīng)細(xì)胞對多巴胺的再攝取發(fā)揮治療作用,改善PD患者的癥狀。

金剛烷胺治療PD患者LID的療效已經(jīng)獲得隨機(jī)對照試驗的證實[20],在隨機(jī)對照試驗中,金剛烷胺最常見的副作用是網(wǎng)狀青斑、口干和視力模糊,沒有嚴(yán)重的副作用發(fā)生。但金剛烷胺的其他用途,如治療藥物誘發(fā)的PD、非典型PD或遲發(fā)性運動障礙等,仍然缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)基礎(chǔ)。未來的研究需要解決它在早期PD和其他運動障礙患者的運動和非運動癥狀管理中的作用。

2 PD新藥研究

PD現(xiàn)階段的治療藥物不能延緩或阻止疾病的發(fā)展,長期使用,藥物療效還會減弱,并增加運動或非運動并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[7]。除了作用于多巴胺能神經(jīng)元的藥物外,研究人員正在積極尋找和開發(fā)其他作用靶點的藥物,以求在PD的治療上有新的突破。

在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrials.gov)注冊的PD新藥臨床試驗有以下幾類,見表2。

表2 臨床試驗中的PD治療藥物

2.1多巴胺受體激動劑 可以查到臨床試驗結(jié)果的藥物有PF-06649751和P2B001。PF-06649751是多巴胺D1/D5受體部分激動劑,臨床試驗結(jié)果顯示,與安慰藥組相比,服用PF-06649751可以顯著改善患者的運動癥狀,患者耐受性良好,不良反應(yīng)發(fā)生率低,最常見的不良反應(yīng)與已上市的藥物相似,為惡心、頭痛、口干、嗜睡和震顫[21]。P2B001是普拉克索(0.3 mg或0.6 mg)和雷沙吉蘭(0.75 mg)的復(fù)合制劑,臨床研究表明與安慰藥組相比,P2B001組患者的UPDRS各部分評分都有顯著降低,惡心和嗜睡的不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰藥組更高[22]。

2.2腺苷A2A受體拮抗劑 腺苷是一種重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。在大腦中,腺苷A2A受體主要存在于基底神經(jīng)節(jié)中,基底神經(jīng)節(jié)在運動控制中起著重要作用,而在PD患者和長期服用DAs的患者中,基底神經(jīng)節(jié)被發(fā)現(xiàn)存在退化或異常,腺苷A2A受體上調(diào)[23],若阻斷A2A受體,可能降低長期多巴胺能藥物治療引起的PD發(fā)作和隨后運動障礙的風(fēng)險[24]。PAGNUSSAT等[25]還發(fā)現(xiàn)A2A受體還可調(diào)節(jié)突觸可塑性,認(rèn)為A2A受體激活是觸發(fā)記憶損傷的充分必要條件。

近些年有許多臨床試驗對腺苷A2A受體拮抗劑治療PD的有效性、安全性展開評估。其中一款新藥Istradefylline(商品名Nourianz)在2019年8月27日被FDA批準(zhǔn)作為添加藥物,用于PD“關(guān)”期的治療,是近二十年來FDA批準(zhǔn)的第一種用于PD的非多巴胺能藥物。該藥的系統(tǒng)評價顯示[26],Istradefylline可顯著縮短“關(guān)”期時間[20 mg·d-1:SMD=-0.23,95%CI=(-0.40,-0.06),P=0.009,I2=55%;40 mg·d-1:SMD=-0.28,95%CI=(-0.44,-0.12),P=0.000 5,I2=34%],顯著改善UPDRS III 運動能力得分[20 mg·d-1:SMD=-0.15,95%CI=(-0.27,-0.02),P=0.02;40 mg·d-1:SMD=-0.24,95%CI=(-0.37,-0.11),P=0.000 2]。而另一種新藥Preladenant的臨床試驗結(jié)果未達(dá)到預(yù)期,“關(guān)”期時間沒有顯著減少[27],療效欠佳。

Istradefylline對PD患者的顯著療效,證明腺苷受體通路在PD中發(fā)揮作用,有助于對PD機(jī)制的進(jìn)一步探索,未來也可能會發(fā)展出更多藥物。但該類藥物能否在臨床中改善患者突觸可塑性、營養(yǎng)神經(jīng),需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照研究來驗證。

2.3谷氨酸受體拮抗劑 LID的發(fā)生與皮質(zhì)-紋狀體神經(jīng)元的谷氨酸受體(mGluR)過度表達(dá)以及谷氨酸能信號的改變密切相關(guān),由此產(chǎn)生皮質(zhì)紋狀體電路的去抑制樣變化,導(dǎo)致運動皮層的異常活動[15,28]。針對谷氨酸能的改變,研究人員開展了對mGluR拮抗劑的研究,擬將其作為輔助藥物來改善患者的運動癥狀。mGlu5受體拮抗劑治療LID的回顧性Meta分析顯示[29],與對照組相比,mGlu5受體拮抗劑可改善患者改良的異常不自主運動量表得分(P=0.010)。然而Lang-Fahn日常生活運動障礙量表(P=0.42)和UPDRS Ⅳ得分(P=0.20)與安慰藥相比沒有顯著改善。mGluR5拮抗劑的不良事件發(fā)生率高于安慰藥,特別表現(xiàn)在頭暈(16.3%比4.3%)、幻覺(10.1%比1.1%)和疲勞(10.1%比4.8%),患者耐受性較差。因此mGluR拮抗劑與臨床應(yīng)用尚有一段距離,需要繼續(xù)改進(jìn)化合物結(jié)構(gòu),用更多的證據(jù)來證明mGluR類藥物治療PD的效果。

2.4選擇性γ-氨基酸(GABA)受體調(diào)控劑 GABA是大腦中抑制性氨基酸,由于基底節(jié)在自主運動中起著關(guān)鍵作用,基底節(jié)GABA受體有可能成為治療PD的靶點,通過調(diào)控基底節(jié)GABA受體,或許可以改善PD患者中基底節(jié)功能障礙,從而改善PD的運動癥狀[30]。目前代號為SAGE-217的選擇性神經(jīng)活性類固醇GABA受體陽性調(diào)控劑正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗,將初步評價其在PD患者中的治療作用[31],目前沒有臨床結(jié)果公開發(fā)表。

2.5基因靶點藥物 編碼富亮氨酸重復(fù)激酶2(leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)的PARK8基因與PD發(fā)病關(guān)系緊密。在PD發(fā)病機(jī)制中,LRRK2通過調(diào)節(jié)大腦免疫細(xì)胞的反應(yīng),激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的通路[32]。除此之外,LRRK2對多巴胺受體具有調(diào)節(jié)功能,過表達(dá)的LRRK2延緩細(xì)胞膜D1受體的內(nèi)化,使D1受體在胞膜內(nèi)積累;同時LRRK2過表達(dá)導(dǎo)致D2受體在高爾基體大量積聚,D2受體含量增加。LRRK2還參與調(diào)節(jié)囊泡運輸,包括囊泡分泌、囊泡胞吞和胞吐、內(nèi)體-溶酶體功能以及逆轉(zhuǎn)運復(fù)合體功能,但當(dāng)前研究有限,具體參與分子和完整通路并不清楚[33-34]。PARK8基因突變通常使LRRK2含量和活性增加,通過調(diào)節(jié)上述多種途徑,增加突變個體PD的發(fā)病概率,因此抑制激酶的活性有可能成為治療PD的新途徑[35]。通過反義寡核苷酸靶向結(jié)合LRRK2蛋白上游mRNA的治療方法目前已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗[36]。而LRRK2激酶抑制劑目前還處于臨床前研究階段。

編碼葡萄糖腦苷脂酶(glucocerebrosidase,GBA)的基因突變是PD發(fā)病的危險因素[2]。研究發(fā)現(xiàn),GBA的缺乏會降低自噬通量,這種缺陷導(dǎo)致線粒體自噬減少,使功能障礙的線粒體在細(xì)胞內(nèi)積累。同時,GBA功能受損使α-突觸核蛋白降解失衡,溶酶體過載,導(dǎo)致α-突觸核蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累。另一方面,因突變而錯誤折疊的GBA在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)累積可引起未折疊蛋白反應(yīng)功能障礙,擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的鈣離子穩(wěn)態(tài)[34]。這些過程均對神經(jīng)細(xì)胞造成損傷,影響細(xì)胞正常功能狀態(tài),促使PD的發(fā)生。在這條通路里,葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶(glucosylceramide synthase,GCS)是合成葡糖腦苷脂的關(guān)鍵酶,葡糖腦苷脂在GBA的催化下又轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟呛蜕窠?jīng)酰胺。動物實驗表明[37],用GCS抑制劑治療α-突觸核蛋白模型小鼠,可減緩小鼠海馬體α-突觸核蛋白、泛素和tau聚合體的積累,改善相關(guān)記憶缺陷。這樣的發(fā)現(xiàn)使GCS抑制劑有望成為治療PD的新策略,相關(guān)Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)開展,但有關(guān)結(jié)果尚未公布。

2.6胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑 在過去十年,人們越來越關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)退行性變和異常胰島素信號之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)胰島素可能在神經(jīng)元代謝、修復(fù)和突觸效能中起著關(guān)鍵作用。糖尿病和胰島素抵抗不僅增加PD發(fā)病的可能,而且還可以決定PD的預(yù)后和進(jìn)展[38]。PD患者大腦中的胰島素信號是脫敏的,這樣的改變有可能是PD的一種潛在發(fā)病機(jī)制[38]。

降糖藥GLP-1受體激動劑在阿爾茨海默病動物模型和PD動物模型中均發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)有保護(hù)作用,并且在阿爾茨海默病動物模型中使大腦內(nèi)胰島素信號恢復(fù)敏感[39]。另外有研究證實,GLP-1對PD具有疾病修飾作用[40]。評估GLP-1抑制劑治療PD的隨機(jī)對照試驗顯示[41],經(jīng)過48周的給藥和12周的停藥后,與安慰藥組相比,艾塞那肽組患者在第48周和第60周時,運動障礙協(xié)會修訂版UPDRS Ⅲ得分得到改善,但兩組在其他6種量表或問卷的得分上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究說明艾塞那肽對PD患者修訂版UPDRS運動部分評分有積極影響,并且有益影響可持續(xù)至停藥后。但是無法確定艾塞那肽在人體中對疾病潛在病理生理學(xué)的影響,需要更多臨床試驗共同驗證。

2.7腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子 研究發(fā)現(xiàn)腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子(cerebral dopamine neurotrophic factor,CDNF)在大鼠和小鼠PD模型中能夠保護(hù)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能通路[42-43],保護(hù)神經(jīng)元免受α-突觸核蛋白的毒性作用[44],并且可以增強(qiáng)神經(jīng)干細(xì)胞向損傷紋狀體的遷移與增值,改善PD所致的運動功能障礙[42]。目前CDNF正在進(jìn)行I期臨床試驗。

2.8M1陽性異構(gòu)調(diào)節(jié)劑 隨著PD進(jìn)展,前腦基底節(jié)膽堿能丟失會造成認(rèn)知能力下降和步態(tài)平衡障礙,使患者跌倒風(fēng)險增加,這種風(fēng)險對老年人可能是致命的。然而臨床用于調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)元的膽堿酯酶抑制劑長期使用對認(rèn)知有嚴(yán)重不良影響。為解決這些問題,日本武田制藥公司開發(fā)了一種新化合物TAK-071。動物試驗結(jié)果表明TAK-071可改善部分膽堿能喪失小鼠的注意力,特別是在目標(biāo)驅(qū)動和注意力控制等方面[45]。除此之外,研究人員還發(fā)現(xiàn)TAK-071有助于復(fù)雜的運動控制[46]。TAK-071在健康人群中耐受性良好,口服給藥后有良好的透過血腦屏障的能力[47]。目前該化合物正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗以評估在PD患者中的療效。

2.9SRC抑制劑 SRC是一組非受體酪氨酸激酶家族,共有11種激酶,包括酪氨酸激酶Fyn?；衔顰ZD0530是一種SRC抑制劑,最初被研發(fā)出來用于治療癌癥,然而臨床試驗結(jié)果不理想。但其抑制Fyn的作用被發(fā)現(xiàn)可以改善PD[48]。Fyn可以在多巴胺D1受體刺激下,調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸受體NR2B亞基的磷酸化[48-49],最終使細(xì)胞過度興奮而造成興奮性毒性,使神經(jīng)細(xì)胞損傷和凋亡。SANZ-BLASCO等[49]使用Fyn基因敲除小鼠和野生型小鼠,用6-羥基多巴胺誘導(dǎo)細(xì)胞損傷,并用左旋多巴長期治療,構(gòu)建運動障礙小鼠模型,研究Fyn在LID中的作用。研究人員發(fā)現(xiàn),與野生型對照小鼠相比,缺乏Fyn的小鼠表現(xiàn)出LID和NR2B磷酸化減少。預(yù)先給予化合物AZD0530,能顯著降低運動障礙野生型小鼠的LID。這些結(jié)果證明Fyn在LID發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用,并確定Fyn是治療PD運動障礙的一個新的潛在治療靶點。實際臨床效果還需要等待臨床試驗的確認(rèn)。

2.10中藥制劑 中藥制劑分子種類豐富,可能有多個作用靶點和通路,但復(fù)雜的分子組成為藥物作用機(jī)制的研究帶來困難。在小鼠模型中,我國研究人員發(fā)現(xiàn)中藥靈芝孢子粉及其提取物對包括多巴胺能神經(jīng)元在內(nèi)的腦組織細(xì)胞具有保護(hù)作用,這種作用可能與減輕大腦中氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)[50]。但目前缺乏隨機(jī)對照雙盲的臨床試驗來證實中藥制劑的療效和安全性。

3 結(jié)語

已有的PD治療藥物最大的缺點是只能暫時控制癥狀,而不能阻止病情進(jìn)展。同時長期使用藥物后,治療效果會下降,到了疾病后期基本需要多類藥物聯(lián)合應(yīng)用,這不僅提高患者不良反應(yīng)的發(fā)生率,而且也帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān)。目前延緩疾病進(jìn)展并改善患者癥狀的疾病修飾藥物寥寥無幾。MAO-BI類藥物和羅匹尼羅可能具有疾病修飾作用,但缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù),需要進(jìn)行更多探索。

研究人員一直在尋找和開發(fā)新的藥物治療作用靶點。目前PD治療藥物的基礎(chǔ)研究和臨床試驗廣泛且豐富,有望為未來PD治療帶來更多曙光。