新型冠狀病毒對慢性乙型肝炎病毒感染者的影響

馬強(qiáng) 王彪猛 洪金鵬

聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化科，蘭州 730050

COVID-19 流行期間， 有14.8%~53%的患者出現(xiàn)肝功能異常，從無癥狀的肝酶異常到罕見的急性肝衰竭[1]。HBV 是引起慢性乙型肝炎、 肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要原因。 雖然SARS-CoV-2 和HBV 都可引起肝損傷，但兩者的相互作用仍不清楚，包括SARS-CoV-2 是否加重慢性HBV 感染者肝損傷及預(yù)后，SARS-CoV-2 感染及相關(guān)治療是否導(dǎo)致HBV 再激活，接種COVID-19 疫苗是否對HBV 感染患者安全有影響等問題。 本文綜述了SARS-CoV-2 對慢性HBV 感染者的影響，并為此類患者的早期風(fēng)險(xiǎn)分層和后續(xù)管理提供參考。

一、COVID-19 患者中HBV 感染現(xiàn)狀

全球范圍內(nèi)HBsAg 的流行率約為3.9%，中國是HBV 感染高流行地區(qū)，一般人群HBV 感染率為5%~6%，慢性HBV感染者約7 000 萬[2]。 有關(guān)COVID-19 患者中HBV 感染的報(bào)告大多數(shù)來自中國。 Guan 等[3]對武漢1 099 例COVID-19 住院患者進(jìn)行了研究， 發(fā)現(xiàn)約2.1%的患者合并HBV 感染。 上海公共衛(wèi)生臨床中心研究顯示， 在326 例確診COVID-19 病例 中，20 例（6.1%）合 并HBV 感 染[4]。 Liu 等[5]報(bào) 道 了347 例COVID-19 患者中21 例（6.4%）合并HBV 感染。 武漢單中心回顧性研究顯示， 在123 例COVID-19 患者中，12.2%合并HBV 感染[6]。 美國一項(xiàng)大型研究表明，只有0.1%（8/5 700）的COVID-19 住院患者合并HBV 感染[7]。 韓國一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，19 160 例COVID-19 患者中675 例 （3.5%） 有慢性HBV感染[8]。 可見，COVID-19 患者中HBV 的患病率從0.1%到12.2%不等， 整體處于低水平狀態(tài)。 我國COVID-19 患者中HBV 感染率相對高，可能與一般人群中HBV 感染率高有關(guān)。

二、SARS-CoV-2 合并HBV 感染對患者肝臟的影響

COVID-19 患者主要表現(xiàn)有肺部癥狀， 但高達(dá)50%的感染者有肝臟表現(xiàn)，輕則為無癥狀的肝功能異常，重則為急性肝衰竭[9]。 多數(shù)患者ALT 和AST 輕微升高，嚴(yán)重的肝損傷少見，且與COVID-19 的嚴(yán)重程度有關(guān)[10]，隨著病情好轉(zhuǎn)，肝功能逐漸恢復(fù)正常。 目前認(rèn)為SARS-CoV-2 感染引起肝損傷的可能機(jī)制包括：（1）SARS-CoV-2 通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體與膽管細(xì)胞結(jié)合，直接導(dǎo)致膽管細(xì)胞損傷；（2）肝臟炎癥激活固有免疫系統(tǒng)并釋放C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞和細(xì)胞因子導(dǎo)致肝損傷；（3）藥物性肝損傷；（4）原有肝病的再激活[11-12]。

關(guān)于慢性HBV 感染者合并SARS-CoV-2 感染是否會加重肝損傷，Chen 等[4]和Liu 等[5]回顧比較了合并HBV 感染與未感染HBV 的COVID-19 患者， 兩者肝功能水平無明顯差異。 Li 等[13]觀察了慢性HBV 感染和乙型肝炎肝硬化的COVID-19 患者，住院期間ALT 和AST 峰值分別為51 U/L 和44 U/L，表明慢性HBV 感染者COVID-19 相關(guān)的肝損傷并不嚴(yán)重。 Zou 等[14]觀察了105 例COVID-19 合并慢性HBV 感染者，其中14 例（13.33%）患者有肝損傷，這與單純COVID-19患者的發(fā)病率類似。 Lin 等[15]對住院的116 例HBsAg 陰性的COVID-19 患者和17 例合并非活動(dòng)性HBV 攜帶的COVID-19 患者進(jìn)行了研究， 結(jié)果表明COVID-19 合并HBV 感染者的TBil 水平顯著高于非HBV 感染的COVID-19 患者， 血清ALT 和AST 水平遠(yuǎn)高于COVID-19 組，而兩組間的血清ALP和γ-GT 水平?jīng)]有顯著差異。 總之，合并SARS-CoV-2 感染的慢性HBV 感染患者的肝損傷模式和程度與單獨(dú)感染SARSCoV-2 的患者相似[16-17]。 肝損傷的特征主要為ALT （2.5%~50.0%）、AST（2.5%~61.1%）、GGT 和TBil（0~35.3%）不同程度升高，重癥患者可有白蛋白降低，與單獨(dú)感染COVID-19 患者相比，肝損傷程度沒有顯著差異[4-5,12]。

三、SARS-CoV-2 合并HBV 感染對患者預(yù)后的影響

SARS-CoV-2 感染影響慢性HBV 感染者臨床預(yù)后方面，武漢進(jìn)行的一項(xiàng)多中心大型回顧性隊(duì)列研究表明，異常AST（HR=1.39）和DBil（HR=1.66）水平分別為COVID-19 患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。 Yang 等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)包括2 899 例COVID-19 患者的多中心研究顯示， 與無慢性乙型肝炎（CHB） 的患者相比，HBeAg 陽性CHB 患者入住ICU 的HR為1.86、 死亡HR 為3.19， 提示部分HBeAg 陽性CHB 合并COVID-19 患者因肝功能異常導(dǎo)致死亡和ICU 入院風(fēng)險(xiǎn)增加。Zou 等[14]對14 例COVID-19 合并HBV 感染者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者在1 周內(nèi)發(fā)生肝損傷，幾天后恢復(fù)正常；4例慢性HBV 感染患者在SARS-CoV-2 合并感染后病情迅速惡化，伴有黃疸、凝血功能障礙和腹水，最終因多器官衰竭死亡，提示SARS-CoV-2 合并慢性HBV 感染患者肝損傷的嚴(yán)重程度與不良預(yù)后相關(guān)。Chen 等[6]對15 例CHB 合并COVID-19患者的研究發(fā)現(xiàn)，與未感染HBV 患者相比，HBV 感染者病情更嚴(yán)重，死亡率更高（13.3% vs 2.8%），表明HBV 共同感染可能促進(jìn)肝損傷的發(fā)展，病毒的直接攻擊、藥物毒性、全身炎癥反應(yīng)等均可造成預(yù)后不良。

同時(shí)，也有與上述結(jié)論相反的研究報(bào)道。 Wu 等[20]對70例共感染病例進(jìn)行一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)， COVID-19 合并HBV 感染患者重癥/危重患者的比例高于非HBV 感染組，但所有合并HBV 感染的患者均已出院， 住院時(shí)間和核酸檢測陰性均與非HBV 感染者一致。 Zhang 等[21]研究提示大多數(shù)合并HBV 的COVID-19 患者不會進(jìn)展為嚴(yán)重或危重型， 雖然26%的患者在入院時(shí)肝功能異常，其中19%進(jìn)展為嚴(yán)重或危重，但與HBV 感染無關(guān)。 Liu 等[22]對50 例SARS-CoV-2 合并HBV 感 染 者、56 例SARS-CoV-2 單 獨(dú) 感 染 者、57 例HBeAg陰性慢性HBV 感染者和57 例健康對照組進(jìn)行研究，結(jié)果表明，在COVID-19 恢復(fù)后各項(xiàng)指標(biāo)可逆轉(zhuǎn)恢復(fù)，提示SARS-CoV-2不會使慢性HBV 感染者產(chǎn)生更嚴(yán)重的后果。 韓國學(xué)者觀察了19 169 例COVID-19 患者，在調(diào)整年齡、性別和包括肝硬化和肝細(xì)胞癌在內(nèi)的共病后， 未感染HBV 和合并感染HBV患者的死亡率、ICU 入院和臟器衰竭無顯著差異，SARS-CoV-2感染不影響HBV 感染者的臨床預(yù)后[8]。

總體上可見，大部分情況下，SARS-CoV-2 感染不會增加慢性HBV 感染者病情的嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸。 鑒于慢性HBV 感染者的分期不明確（免疫耐受或低病毒復(fù)制），這些結(jié)論需要在進(jìn)一步的研究中得到證實(shí)。

四、SARS-CoV-2 感染后HBV 再激活

HBV 再激活是指各種原因引起的HBV 與宿主免疫功能之間的平衡被打破，HBV 復(fù)制水平較基線快速顯著增加。 不少研究發(fā)現(xiàn)合并HBV 感染的重癥COVID-19 患者， 存在HBV 再激活的風(fēng)險(xiǎn)。 Aldhaleei 等[23]報(bào)告了1 例COVID-19 患者出現(xiàn)了急性HBV 感染，檢查結(jié)果顯示，該患者SARS-CoV-2 PCR 陽性, AST 為4 933 U/L、ALT 為4 758 U/L、 總膽紅素為183.9 mmol/L、HBsAg 陽性、 抗-HBc 陽性、HBeAg 陰性、抗-HBe陽性和HBV DNA 病毒載量為2 490 IU/mL，免疫學(xué)證據(jù)證實(shí)HBV 再激活導(dǎo)致患者意識改變， 但潛在發(fā)病機(jī)制尚不清楚。Liu 等[5]發(fā)現(xiàn)在SARS-CoV-2 合并HBV 感染的19 例患者中有3 例出現(xiàn)HBV 再激活， 表現(xiàn)為HBV-DNA 病毒載量從檢測不到迅速增加到高水平。 此外， SARS-CoV-2 感染者還會因過度免疫反應(yīng)而采用免疫抑制療法，如糖皮質(zhì)激素或免疫抑制治療，對活動(dòng)性或既往HBV 感染的患者構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)[24]。Wu 等[25]評估了1 例45 歲的COVID-19 合并乙型肝炎患者長期使用阿德福韋酯和恩替卡韋進(jìn)行治療，在使用甲基強(qiáng)的松龍治療（甲基強(qiáng)的松龍40 mg/d）6 d 后，HBV DNA 從陰性增至到1.11 × 102IU/mL，提示HBV 再激活，認(rèn)為COVID-19 或治療相關(guān)免疫抑制可能觸發(fā)HBV 再激活。

然而，Yu 等[26]研究分析HBV 和SARS-CoV-2 相關(guān)標(biāo)記物的相關(guān)性后發(fā)現(xiàn)， 在SARS-CoV-2 感染的急性期，HBV 復(fù)制沒有大幅度波動(dòng)，SARS-CoV-2 的病毒脫落周期或潛伏期沒有延長，SARS-CoV-2 對慢性HBV 感染動(dòng)力學(xué)的影響似乎不明顯，提示SARS-CoV-2 感染不是HBV 再激活的原因。 一項(xiàng)納入61 例HBV 感染已消除的重癥COVID-19 患者前瞻性研究，比較了接受和不接受恩替卡韋預(yù)防性治療的患者組間HBV 再激活情況，結(jié)果顯示隨訪至少1 個(gè)月的后，兩組的主要基線特征相似，抗-HBs 均為陰性，且未伴有ALT 升高，說明盡管感染SARS-CoV-2，HBV 再激活的總體風(fēng)險(xiǎn)較低[27]。 但鑒于重癥COVID-19 或免疫抑制藥物及皮質(zhì)類固醇治療COVID-19 可能會增加HBV 再激活的風(fēng)險(xiǎn)和病情的嚴(yán)重性，建議維持COVID-19 患者的核苷類似物用藥[1,28]。 Chen 等[29]報(bào)道有2 例CHB 合并COVID-19 的患者接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療，效果良好，同時(shí)發(fā)現(xiàn)TDF 治療可能對COVID-19 的快速恢復(fù)有積極影響。 該結(jié)果間接反映出核苷類似物對抵抗SARS-CoV-2 具有積極作用， 可能的機(jī)制包括TDF 與SARS-CoV RNA 復(fù)合物RNA 聚合酶 （通常稱為RdRp）緊密結(jié)合，并終止SARS-CoV-2 RdRp 催化的RNA 合成。 TDF 藥物可以通過恢復(fù)T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的活性水平、誘導(dǎo)IFN-λ3 的產(chǎn)生、抑制IL-10 的分泌和誘導(dǎo)IL-12 的產(chǎn)生來改善免疫功能， 從而抑制SARS-CoV-2 引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴[29]。 關(guān)于HBV 治療藥物是否為一種有效的治療COVID-19新藥，相關(guān)研究正在進(jìn)行中[30]。美國肝病研究協(xié)會指南強(qiáng)烈建議， 一旦診斷為COVID-19， 應(yīng)開始或繼續(xù)抗HBV 治療，同時(shí)，密切監(jiān)測HBV 病毒學(xué)指標(biāo)和肝損傷相關(guān)指標(biāo)[31]。

五、COVID-19 疫苗對慢性HBV 感染者的影響

HBV 感染者接種COVID-19 疫苗相關(guān)安全性和免疫原性的信息較少。Wang 等[32]報(bào)道滅活COVID-19 疫苗在非酒精性脂肪肝患者中是安全的，具有良好的免疫原性。 He 等[33]對362 例成年CHB 患者（包括48 例肝硬化患者）和87 名健康成年人進(jìn)行了研究，結(jié)果表明接種滅活疫苗后所有不良事件均為輕度和自限性，CHB 患者和健康對照組的發(fā)生率相似，CHB 患者體內(nèi)產(chǎn)生有效的SARS-CoV-2 抗體應(yīng)答， 說明COVID-19 疫苗對CHB 患者具有保護(hù)效應(yīng)。而Thuluvath 等[34]研究表明，24%的慢性肝病患者在接種COVID-19 疫苗4 周后抗體反應(yīng)較差，提示有些慢性肝病患者中存在免疫功能低下，可能無法產(chǎn)生足夠的抗體反應(yīng)。 目前尚不清楚mRNA 疫苗或疫苗加強(qiáng)劑量是否可能改善抗體反應(yīng)，不清楚低抗體水平與SARS-CoV-2 感染易感性或其嚴(yán)重程度之間是否存在相關(guān)性，由于沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的安全隱患，因此建議繼續(xù)對這類患者進(jìn)行疫苗接種。

六、結(jié)語

在COVID-19 流行的背景下，慢性HBV 感染患者的管理受到關(guān)注。 建議在整個(gè)疾病過程中，監(jiān)測HBV 感染人群的肝功能、HBV 相關(guān)指標(biāo)及HBV DNA 水平。 未接受抗HBV 治療的慢性HBV 患者在使用免疫抑制劑和皮質(zhì)類固醇治療COVID-19 時(shí)需謹(jǐn)慎，建議使用核苷類似物進(jìn)行預(yù)防性治療，以降低HBV 再激活風(fēng)險(xiǎn)。HBV 感染人群接種COVID-19 疫苗安全且具有良好的免疫原性，不失為一種有效的預(yù)防策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突