中醫(yī)藥調(diào)控慢傳輸型便秘水通道蛋白研究進(jìn)展*

孟之雅,陳萌

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧 沈陽 110847; 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院,遼寧 沈陽 110003

在中醫(yī)學(xué)理論體系中,津液被視為人類生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中曾闡述:“津”者,多清稀,起到滋潤的作用;“液”者,多濃稠,起到濡養(yǎng)的作用?！按竽c主津”指大腸在傳輸轉(zhuǎn)化糟粕時(shí),從小腸消化吸收后的殘?jiān)镏匚账?最終仍保留少部分津液,從而使便軟易排出。故“大腸主津”功能對于大便的排出起著至關(guān)重要的作用[1]。慢傳輸型便秘(slow transit constipation,STC)作為一種原發(fā)性便秘,患者無器質(zhì)性改變[2],該病主要臨床表現(xiàn)之一為大便干或硬而導(dǎo)致排出困難。

水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)作為一種小分子的水孔蛋白,除對水分子通透,對甘油等其他小分子也具有選擇透過的作用。因其嵌在細(xì)胞膜內(nèi),故能夠快速實(shí)現(xiàn)跨膜運(yùn)輸功能,進(jìn)而能夠維持體內(nèi)水液動(dòng)態(tài)的平衡。近年來諸多研究證實(shí):部分AQPs分布在哺乳動(dòng)物腸道組織內(nèi),并且在腸道內(nèi)不同位置的細(xì)胞中均有相關(guān)表達(dá)[3]。

中醫(yī)藥的應(yīng)用是在中醫(yī)學(xué)理論體系指導(dǎo)下,各代醫(yī)家在實(shí)踐中對疾病治療的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。大量的實(shí)驗(yàn)及臨床療效證明,中醫(yī)藥在疾病的治療與干預(yù)中具有獨(dú)特的優(yōu)勢,其在STC治療中的優(yōu)勢亦逐步展現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,大腸主津理論與STC的發(fā)病機(jī)制有著密切聯(lián)系。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),可以通過調(diào)節(jié)AQPs相關(guān)表達(dá),進(jìn)而改善STC相關(guān)癥狀。由此可見,“大腸主津”與AQPs呈關(guān)聯(lián)性。研究“大腸主津”相關(guān)理論與AQPs之間的關(guān)系,對運(yùn)用中醫(yī)藥治療STC具有重要意義,故本文將現(xiàn)階段該領(lǐng)域的研究進(jìn)行總結(jié),以期為今后中醫(yī)藥治療STC提供思路與方向。

1 “大腸主津”內(nèi)涵

《中醫(yī)基礎(chǔ)理論》將大腸生理活動(dòng)定義為:大腸將由小腸推動(dòng)下的食物殘?jiān)笆Ｓ嗟乃殖薪雍?當(dāng)中的一部分水液被重新再吸收,再將糟粕殘?jiān)约S便形態(tài)排出。大腸這種重新吸收水分及調(diào)節(jié)水液代謝的功能被稱為“大腸主津”。從中醫(yī)學(xué)整體觀念出發(fā),食物和水從入口到轉(zhuǎn)化為糞便排出的整個(gè)消化吸收過程,皆由五臟與六腑共同作用。飲食物由口進(jìn)入胃中,胃將其轉(zhuǎn)化為食糜,再由脾進(jìn)行運(yùn)化,水谷中的精微物質(zhì)由脾氣向上傳輸于心肺,向下傳達(dá)到腎,以達(dá)營養(yǎng)全身的目的;經(jīng)過消化吸收后飲食物變?yōu)樵闫?由肺、胃、腎協(xié)同作用,傳輸進(jìn)大腸?！端貑枴れ`蘭秘典論》曰:“大腸……傳道……變化出……”其中的“變化”就是指小腸內(nèi)經(jīng)腐熟的水谷殘?jiān)?在大腸內(nèi)轉(zhuǎn)化成為糟粕。因大腸具有六腑“通”與“降”的生理特性,并且有能“瀉”不能“藏”的特點(diǎn),故可推動(dòng)糟粕的傳輸和排出。因此,大腸主津是指大腸在傳輸運(yùn)化糟粕時(shí)對其中多余的水分重新吸收的過程?！镀⑽刚摗分休d:“大腸主津……受胃……榮氣……行上焦,溉皮……實(shí)腠理。”大腸“主津”的功能是人體水液代謝不可分割的重要組成部分?！按竽c主津”功能紊亂時(shí),大腸對水液和營養(yǎng)物質(zhì)無法吸收,則可引起腹瀉等。當(dāng)因氣、血、陰虛及燥熱等影響大腸“主津”功能失常時(shí),可引起腸道內(nèi)津液量少,同時(shí)會(huì)引起便干、便硬,排出困難,最終導(dǎo)致便秘的產(chǎn)生?！吨T病源候論·大便難候》載:“大便……不通者……三焦五臟……冷熱之氣……津液竭燥……痞結(jié)……不通”。即津液不足、糟粕內(nèi)結(jié)、“水”不能夠“行舟”皆為便秘發(fā)生的重要因素。

2 AQPs的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

AQPs作為細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞間水流的調(diào)節(jié)器,能夠促進(jìn)水通過細(xì)胞膜。AQPs分布廣泛,同一個(gè)細(xì)胞內(nèi)可能存在不止一種AQPs。自從第一個(gè)AQPs在二十世紀(jì)八十年代被發(fā)現(xiàn)以來,現(xiàn)今已有13個(gè)AQPs(AQP0-12)陸續(xù)被證實(shí)存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中[4]。大多數(shù)的AQPs僅可以滲透水,不能夠滲透無機(jī)或有機(jī)小分子,但在AQP3、AQP7和AQP9的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),其也可以滲透尿素和甘油[5]。相關(guān)研究證實(shí),已知與胃腸道細(xì)胞相關(guān)的AQPs有9種:AQP1,AQP3-5,AQP7-11[6-7]。其中在參與腸道的水液調(diào)控時(shí),AQP1、AQP3、AQP4、AQP8常發(fā)揮作用[8-10]。

正常人體分布于腸道的AQPs幾乎維持恒定,水液代謝亦維持相對穩(wěn)定。STC發(fā)生時(shí),相關(guān)AQPs的表達(dá)發(fā)生變化。AQP1作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的AQPs,具有高度選擇性,當(dāng)其蛋白的表達(dá)量改變時(shí),可引起腸道水液代謝失常,從而導(dǎo)致糞便的含水量降低,最終誘發(fā)排便困難[11]。AQP3作為水的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,常分布于結(jié)腸組織內(nèi)上皮細(xì)胞基底的外側(cè)膜。當(dāng)調(diào)高AQP3表達(dá)水平時(shí),大腸內(nèi)水的透散性能得到提升,促進(jìn)了腸道吸收水分能力和腸運(yùn)動(dòng)能力,進(jìn)而改善STC相關(guān)癥狀[12-13]。AQP4同樣分布于結(jié)腸組織的上皮細(xì)胞內(nèi),與AQP3相似,亦對水有轉(zhuǎn)運(yùn)透散和吸收能力。AQP4表達(dá)向下調(diào)控時(shí),可控制腸道對電解質(zhì)和水的吸收能力,進(jìn)而達(dá)到使糞便質(zhì)軟,易于排泄的目的,故AQP4對腸道內(nèi)水液代謝與吸收有干預(yù)作用[14]。AQP8在結(jié)腸黏膜中的上皮細(xì)胞與杯狀細(xì)胞內(nèi)表達(dá),參與糞便的水分重新吸收和腸道內(nèi)液的分泌[15]。當(dāng)AQP8相關(guān)表達(dá)降低時(shí),大腸對水液的重吸收能力減弱,糞便的含水量得到提升,進(jìn)而易于排出[16]。

3 “大腸主津”與 AQPs 的相關(guān)性

邱鳳等[17]研究認(rèn)為,“大腸主津”應(yīng)分為兩個(gè)部分,其一是大腸內(nèi)津液的分泌,用于腸道內(nèi)的潤滑,降低腸道機(jī)械性損傷的風(fēng)險(xiǎn)[17]。鏡下研究示,大腸黏膜內(nèi)存在大量杯狀細(xì)胞(goblet cell,GC),GC可誘導(dǎo)大腸黏膜分泌腸道內(nèi)黏液,在腸道黏膜上皮的表面形成一層黏液層,從而維持腸道內(nèi)津液動(dòng)態(tài)的平衡[18]。當(dāng)腸道內(nèi)黏液及分泌物量過少,腸道內(nèi)黏液層不能保護(hù)腸道黏膜,腸道的通透性會(huì)增強(qiáng),致腸道干燥,進(jìn)而導(dǎo)致腸道內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變,對糞便產(chǎn)生和排泄造成影響,進(jìn)而引發(fā)便秘。所以,糞便得以順利排出,是由腸道“分泌”與“吸收”能力共同協(xié)調(diào),相互作用,使腸道內(nèi)津液的代謝維持在平衡狀態(tài),最終使腸道的傳輸運(yùn)化功能正常,易于糞便排出。近年研究發(fā)現(xiàn),AQPs是一種廣泛分布于胃腸道細(xì)胞膜上的一類蛋白,目前主流研究認(rèn)為,其是胃腸道細(xì)胞內(nèi)外水液運(yùn)輸?shù)闹匾緩絒7]。AQPs可以明顯提高腸道細(xì)胞細(xì)胞膜的透水性能,對維持腸道對水分的吸收,腸液的分泌及穩(wěn)定腸道內(nèi)外環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡均起到協(xié)同作用[19]。而中醫(yī)“大腸主津”同樣能夠起到保持腸道內(nèi)外水液平衡的作用。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)理論體系存在差異,但“大腸主津”理論與AQPs在功能方面卻有異曲同工之妙。

4 中醫(yī)藥干預(yù)

筆者對近年來研究進(jìn)行梳理發(fā)現(xiàn),運(yùn)用中醫(yī)藥進(jìn)行STC相關(guān)癥狀的改善與治療已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。伴隨著中醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新與發(fā)展,學(xué)者們運(yùn)用單味中藥或中藥復(fù)方,以及中醫(yī)特色療法治療STC療效顯著。

4.1 單味中藥白術(shù)入脾經(jīng)與胃經(jīng),為補(bǔ)脾氣“第一藥”,可緩脾,亦可實(shí)脾。陳思敏等[20]研究發(fā)現(xiàn),大劑量生白術(shù)的運(yùn)用可明顯改善STC大鼠便秘相關(guān)癥狀,其相關(guān)作用機(jī)制可能與升高結(jié)腸組織內(nèi)的AQP3表達(dá)、抑制結(jié)腸組織內(nèi)的AQP4表達(dá)有關(guān)。杜麗東等[21]運(yùn)用當(dāng)歸治療血虛型便秘時(shí),發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸可能通過調(diào)節(jié)結(jié)AC-cAMP-PKA的信號通路,來下調(diào)結(jié)腸內(nèi)AQP8表達(dá),抑制結(jié)腸對水分的吸收,提升結(jié)腸的潤滑功能,從而達(dá)到潤腸通便的目的。杜麗娟等[22]運(yùn)用大黃治療便秘大鼠時(shí),通過下調(diào)大鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞膜上的功能性AQP3的數(shù)量,來降低結(jié)腸的水分吸收效率,使糞便內(nèi)含水量增加。這可能是大黃改善STC相關(guān)癥狀的關(guān)鍵一環(huán)。方圓之等[23]采用白芍對STC小鼠進(jìn)行灌喂,證明白芍有明顯的通便功效,可能與降低結(jié)腸內(nèi)AQP4及VIP水平從而增加結(jié)腸內(nèi)的水分含量,下調(diào)腸道平滑肌的張力有關(guān)。甘江華等[24]在對三種石斛的研究中發(fā)現(xiàn),三種石斛可以使AQP3表達(dá)量大幅降低,并且能夠升高大鼠回腸組織中胃動(dòng)素的水平,下調(diào)生長抑素的水平,其中霍山石斛量效關(guān)系更為明顯。故霍山石斛對脾陰虛型STC大鼠具有明顯的療效,其作用機(jī)制與水液代謝和腸動(dòng)力有關(guān)。

4.2 中藥復(fù)方中醫(yī)認(rèn)為,津液不足是便秘發(fā)生與發(fā)展的重要原因。馬雪巍等[25]運(yùn)用增液湯對STC大鼠進(jìn)行灌喂后發(fā)現(xiàn),大鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸組織內(nèi)AQP9的含量上升,故認(rèn)為AQP9表達(dá)的增加是使“增水行舟”療法得以實(shí)現(xiàn),進(jìn)而改善和治療STC相關(guān)癥狀的主要機(jī)制。潘姣等[26]將縮泉潤腸方灌喂大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn),縮泉潤腸方能夠調(diào)控STC大鼠腸道內(nèi)水液的代謝和促進(jìn)胃腸動(dòng)力,其可能機(jī)制為調(diào)控AQP3和AQP8及AQP9 的相關(guān)表達(dá)。朱依琳等[27]將火麻仁與蘆薈相配伍,運(yùn)用于STC小鼠進(jìn)行相關(guān)研究時(shí)發(fā)現(xiàn),二者相配能夠明顯改善小鼠的STC狀態(tài),使糞便停留在腸道里的時(shí)間縮短,通過對腸組織內(nèi)AQP3下降、AQP9的提升進(jìn)行表達(dá),減少了結(jié)腸對水液的重復(fù)吸收,進(jìn)而增加腸道內(nèi)腸液的分泌;與此同時(shí)對腸道內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)SP、5-HT、VIP的含量進(jìn)行調(diào)控,增強(qiáng)胃腸道動(dòng)力,協(xié)同改善STC相關(guān)癥狀。吳本升等[28]研究發(fā)現(xiàn),采用溫陽益氣方治療STC的機(jī)制可能是通過提高血清中的VIP與SP含量,進(jìn)一步調(diào)節(jié)NK-lmRNA與PKAmRNA的相關(guān)表達(dá),最終使腸內(nèi)糞便含水比重增大,兼以增加腸蠕動(dòng)的能力,進(jìn)而起到治療或改善STC相關(guān)癥狀的作用。在運(yùn)用助陽通便膏對STC大鼠進(jìn)行治療后,張洋等[29]對大鼠結(jié)腸組織進(jìn)行相關(guān)研究時(shí)發(fā)現(xiàn),助陽通便膏可能通過使AQP3表達(dá)降低來調(diào)節(jié)腸道對水分的吸收,這可能是該方治療STC的一種作用機(jī)制。王璐等[30]研究發(fā)現(xiàn),助陽通便膏治療STC可能是通過提升結(jié)腸組織內(nèi)VIP-CAMP-PKA-AQP3信號通路的相關(guān)表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。STC的主要臨床表現(xiàn)之一為便干難以排出,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為此表現(xiàn)與“大腸主津”關(guān)系密切。卜賀啟等[31]在臨床中將80名STC患者隨機(jī)分為兩組,治療組予養(yǎng)陰潤腸方進(jìn)行治療,觀察組予常規(guī)治療,一個(gè)治療周期后,治療組療效明顯優(yōu)于對照組;在對患者腸黏膜RNA進(jìn)行相關(guān)檢測時(shí)發(fā)現(xiàn),STC相關(guān)癥狀得以改善,可能與養(yǎng)陰潤腸方上調(diào)AQP3及AQP8相關(guān)表達(dá)相關(guān)。

以上研究均證實(shí):通過中醫(yī)藥干預(yù),AQPs的相關(guān)表達(dá)發(fā)生相應(yīng)改變,從而使糞便的含水量升高或腸液量增加,最終達(dá)到改善便秘相關(guān)癥狀的目的。

5 總結(jié)及展望

“大腸主津”既是腸道對“水”與“液”的吸收,也是對腸道內(nèi)液體的分泌,正確發(fā)揮其“主津”的功能,才能使糞便得以順利排出。AQPs是一種大量分布于結(jié)腸內(nèi)的、有選擇性的跨膜運(yùn)輸?shù)鞍?其相關(guān)表達(dá)發(fā)生變化時(shí),可對腸道內(nèi)液體的分泌和吸收產(chǎn)生重要影響作用。大量實(shí)驗(yàn)證明,AQPs表達(dá)正?？赡茏鳛椤按竽c主津”功能正常的分子生物學(xué)依據(jù)。當(dāng)“大腸主津”功能失常,AQPs相關(guān)表達(dá)產(chǎn)生相應(yīng)變化,則可導(dǎo)致便秘與泄瀉產(chǎn)生。應(yīng)用中醫(yī)藥可有效調(diào)節(jié)STC相關(guān)癥狀,通過多途徑、多靶點(diǎn)對疾病進(jìn)行治療。

綜上,AQPs與“大腸主津”聯(lián)系密切,通過調(diào)理AQPs治療STC“水”“液”代謝失?？梢宰鳛闈撛诘募膊≈委煱悬c(diǎn),有著較好的治療前景。深入探索中醫(yī)藥對于AQPs表達(dá)的具體作用,可以更好地詮釋“大腸主津”理論在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用,為“大腸主津”理論應(yīng)用于STC疾病的臨床治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。