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    受體活性調(diào)節(jié)蛋白的研究進(jìn)展及其在疾病預(yù)防中的應(yīng)用前景

    2023-07-29 08:20:00錢蕊王禮群綜述姚于勤方愛平審校
    中國生物制品學(xué)雜志 2023年5期
    關(guān)鍵詞:靶點(diǎn)靶向調(diào)控

    錢蕊,王禮群 綜述,姚于勤,2,方愛平 審校

    1.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院華西第四醫(yī)院,四川 成都 610041;2.四川大學(xué)華西-協(xié)和陳志潛衛(wèi)生健康研究院職業(yè)病防治研究中心,四川 成都 610041

    受體活性調(diào)節(jié)蛋白(receptor activity-modifying proteins,RAMPs)是一個膜蛋白家族,其與部分重要的G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors,GPCRs)相互作用,調(diào)節(jié)其生理功能[1]。GPCRs 是目前已知可作為藥物靶點(diǎn)的蛋白質(zhì),現(xiàn)已獲批上市的藥物中約有30%以其作為治療靶點(diǎn)[2]。RAMPs對GPCRs功能的動態(tài)調(diào)控涉及到GPCR轉(zhuǎn)運(yùn)、再循環(huán)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、翻譯后修飾和G 蛋白偶聯(lián)中受體依賴的改變等方面[1],RAMPs 賦予了GPCRs 藥理功能性和生理多樣性[3-4]。因此,RAMPs在與GPCRs相關(guān)的多種疾病中表達(dá)異常,可作為疾病檢測的生物標(biāo)志物,也是重要的潛在治療靶點(diǎn)。本文主要對RAMPs的生物學(xué)特點(diǎn)以及其生理病理作用過程作一綜述,為RAMPs 的進(jìn)一步研究和靶點(diǎn)藥物開發(fā)提供新思路,而RAMPs 的表達(dá)水平也可能成為疾病檢測和預(yù)后指示的新指標(biāo)。

    1 RAMPs的生物學(xué)特點(diǎn)及其表達(dá)情況

    RAMPs 家族屬于Ⅰ型跨膜蛋白,包括3 種類型:RAMP1、RAMP2、RAMP3,相對分子質(zhì)量為14 000 ~17 000,分別由3 種基因編碼表達(dá)[5]。RAMPs 家族在結(jié)構(gòu)上相似,具有共同的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),由胞外N-端、單一跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)C-端等3部分構(gòu)成。

    1.1 RAMPs的生物活性特點(diǎn) RAMPs可與多種GPCRs特異性結(jié)合,如降鈣素肽家族受體(calcitonin receptor,CTR)、降鈣素受體樣受體(calcitonin-like receptor,CLR)等,改變受體的親和力和功效,調(diào)節(jié)其在細(xì)胞中的信號和內(nèi)化。同時RAMPs 也可作為相應(yīng)受體的配體,激發(fā)受體活性和效能,并與之結(jié)合運(yùn)輸至細(xì)胞膜處發(fā)揮作用。胰淀素(amylin,AMY)是一種調(diào)節(jié)血糖水平的重要多肽,需要與受體結(jié)合發(fā)揮作用。RAMP1/2/3 與CTR 結(jié)合分布形成受體亞型AMY1、AMY2、AMY3,進(jìn)而調(diào)節(jié)AMY 活性,影響生命活動[6]。CLR/RAMP1復(fù)合物是一種高親和力的降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)受體,且降鈣素前體物質(zhì)可與CLR/RAMP1 復(fù)合物反應(yīng)。CLR 與RAMP2 或RAMP3 的復(fù)合物會產(chǎn)生腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin,AM)受體的兩種亞型,分別為AM1(CLR/RAMP2)和AM2(CLR/RAMP3)受體[7]。AM1(CLR/RAMP2)受體對CGRP 親和力極低,約為與AM結(jié)合親和力的百分之一,而AM2(CLR/RAMP3)受體與CGRP 存在中等親和力[8]。RAMPs 通常很少或不在細(xì)胞表面表達(dá),僅在與受體結(jié)合時才會運(yùn)輸至細(xì)胞表面。糖基化是RAMPs 蛋白家族翻譯后修飾的重要一步,RAMP1 缺乏糖基化位點(diǎn),在無相互作用受體的情況下無法到達(dá)細(xì)胞表面,因此滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,并以同型二聚體的形式存在[9]。但RAMP2和RAMP3 有多個糖基化位點(diǎn),可獨(dú)立細(xì)胞表面表達(dá),在體外試驗(yàn)中,RAMP2/3 沒有受體也能在一定范圍內(nèi)到達(dá)質(zhì)膜[10]。

    1.2 RAMPs在正常機(jī)體和疾病中的表達(dá)情況 RAMPs的異常表達(dá)與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在The Human Protein Atlas 數(shù)據(jù)庫(https://www.proteinatlas.org/)中分析得出,RAMP1在子宮內(nèi)膜、子宮頸、肌肉組織、結(jié)腸中表達(dá)量較高,并且在膠質(zhì)瘤、肝癌、前列腺癌中的mRNA 表達(dá)量明顯升高;RAMP2在全身均有表達(dá),在肺、乳腺、脂肪組織中高表達(dá),在腎癌、胃癌、黑色素瘤等癌癥中也出現(xiàn)異常高表達(dá);RAMP3在肺、甲狀腺、腎臟、心肌中表達(dá)量較高,并且還是肝癌和子宮頸癌的診斷指標(biāo)。

    RAMPs表達(dá)水平的調(diào)控已經(jīng)在疾病動物模型中進(jìn)行了廣泛的研究。RAMPs 調(diào)節(jié)與心血管疾病有關(guān),在主動脈狹窄引起的心力衰竭大鼠模型中,術(shù)后6 個月心房和心室中RAMP1和RAMP3表達(dá)升高,而RAMP2無變化[11]。但在充血性心力衰竭大鼠模型和異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌肥大和缺血模型研究中,RAMP2在心房和心室中顯示上調(diào)[12-13]。梗阻性腎病大鼠模型顯示,RAMP1和RAMP2表達(dá)上調(diào),而RAMP3無變化[14]。在膿毒癥小鼠模型中,RAMP1、RAMP2和CLR表達(dá)水平降低,而RAMP3升高[15]。在慢性缺氧肺的大鼠模型中,RAMP1和RAMP3表達(dá)上調(diào),而RAMP2未上調(diào),CLR水平保持不變[16]。雖然僅用mRNA水平推斷蛋白表達(dá)情況不夠嚴(yán)謹(jǐn),但這些研究為RAMPs表達(dá)的生理調(diào)控提供了可靠依據(jù),靶向RAMPs可能有助于管理和控制這些疾病狀態(tài),成為可行的治療方法[17]。并且上述多種動物疾病模型中的研究表明,RAMPs的mRNA 水平在發(fā)病過程中,甚至是發(fā)病早期會發(fā)生明顯變化,由此分析得出,RAMPs的基因表達(dá)異常改變對疾病的預(yù)防、預(yù)測及早期診斷具有重要意義。

    2 RAMPs在多種發(fā)病機(jī)制及預(yù)防醫(yī)學(xué)中的研究進(jìn)展

    RAMPs 蛋白是形成CGRP、AM 和AMY 受體的關(guān)鍵部分,改變RAMPs 表達(dá)水平會對受體活性產(chǎn)生重要影響,進(jìn)而可能引發(fā)一系列功能失調(diào)性疾病。RAMPs 在預(yù)防醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也具有重要研究意義,在疾病早期的RAMPs 基因?qū)用姹磉_(dá)異??勺鳛榧膊≡\斷的依據(jù),為預(yù)防重大疾病或疾病早期診斷提供參考。以下對在不同種疾病中RAMPs家族的3種蛋白的變化和預(yù)示作用作一詳細(xì)介紹。

    2.1 RAMPs在癌癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的預(yù)防治療作用 癌癥和腫瘤的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,情況多樣,且致死率高,是全球衛(wèi)生面臨的重大難題。RAMPs 在多種癌癥中出現(xiàn)異常表達(dá),干擾信號通路,影響正常功能,是重要的潛在治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。在人前列腺癌發(fā)生前期,RAMP1表達(dá)會明顯升高,體內(nèi)外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),抑制RAMP1表達(dá)可減弱癌癥相關(guān)通路,因此,RAMP1可作為前列腺癌的新生物標(biāo)志物,且靶向作用RAMP1表達(dá)有望成為前列腺癌治療的新靶點(diǎn)[18]。腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥發(fā)病和死亡的主要原因。最近的一項(xiàng)研究表明,選擇性激活RAMP2和抑制RAMP3有望抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[19]。研究者將PAN02胰腺癌細(xì)胞注入Ramp2-/-和Ramp3-/-小鼠脾臟中,誘導(dǎo)自發(fā)性肝轉(zhuǎn)移,結(jié)果顯示,Ramp3-/-小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移被抑制,且腫瘤周圍的整合膜蛋白(podoplanin,PDPN)陽性的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞數(shù)量減少,而Ramp2-/-小鼠與之相反。該研究也證明了靶向AM-RAMP系統(tǒng)可能成為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的新治療方法。在大多數(shù)肺腫瘤中,RAMP2表達(dá)下調(diào),下調(diào)程度與腫瘤等級相關(guān),且RAMP2的移位表達(dá)可抑制肺癌細(xì)胞生長,誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡[20]。對肝細(xì)胞癌、乳腺腫瘤診斷專利中,RAMP3的異常表達(dá)均是診斷指標(biāo)之一[21]。AM 在多種動物模型中具有促進(jìn)體內(nèi)血管生成和腫瘤促生長的作用,其發(fā)揮作用需與質(zhì)膜上的CLR/RAMP2(RAMP3)復(fù)合物結(jié)合[22],因此抑制RAMP2、RAMP3表達(dá)或?qū)⒊蔀榘邢蛑委熌[瘤的新方案。此外,RAMP3 還是肝癌的預(yù)后指標(biāo),可能減少基因突變給肺癌預(yù)后帶來的不良影響[23]。

    2.2 RAMPs 在心腦血管疾病中的研究及潛在治療靶點(diǎn) 心腦血管疾病是一類嚴(yán)重威脅人類健康,在中老年人群中高發(fā)的疾病,具有高患病率、高致殘率、高致死率的特點(diǎn)。多項(xiàng)心腦血管疾病的研究表明,調(diào)控RAMPs 的表達(dá)可能會減輕不良病理反應(yīng),反之,敲除RAMPs 或其表達(dá)失調(diào)會導(dǎo)致嚴(yán)重的心腦血管疾?。?4-25]。

    在神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)RAMP1基因的小鼠能抑制血壓升高,防止自主神經(jīng)失調(diào)[26]。當(dāng)RAMP1過表達(dá)時,小鼠表現(xiàn)出血漿外滲水平增強(qiáng),三叉神經(jīng)中CGRP敏感性增強(qiáng)[27]。在一項(xiàng)研究RAMP2 和RAMP3 對心血管生長的研究中發(fā)現(xiàn),Ramp2-/-小鼠由于血管生成異常發(fā)生子宮內(nèi)死亡,而Ramp3-/-小鼠會出現(xiàn)淋巴管合成失調(diào)[28]。LENHART 等[29]探究了RAMP3 與A族GPCR 蛋白GPR30 之間的相互作用。試驗(yàn)對比了在心臟病易發(fā)遺傳背景下的Ramp3+/+和Ramp3-/-的小鼠接受G-1(GPR30 的特異性激動劑)治療后的情況,結(jié)果顯示,雌性且具有RAMP3的小鼠的心肌肥厚和血管周圍纖維化顯著減少,表明RAMP3 是GPR30介導(dǎo)的心臟保護(hù)所必需的物質(zhì)。AM 具有心室重構(gòu)、抑制心肌肥大和抑制心臟成纖維細(xì)胞增殖的作用,但必須與CLR/RAMPs復(fù)合物結(jié)合才能發(fā)揮作用[30]。2019年,MACKIE等[31]通過BRET篩選試驗(yàn)和細(xì)胞表面表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)RAMP3與ACKRs之間具有較強(qiáng)的相互作用。RAMP3 與ACKR3 的關(guān)聯(lián)在不改變G 蛋白偶聯(lián)的情況下降低了AM配體的可用性。

    2.3 RAMPs 蛋白在糖尿病中的研究進(jìn)展 糖尿病也是世界范圍內(nèi)高發(fā)疾病之一,已成為全球第9大死亡因素。在發(fā)病過程中,RAMPs所在的信號通路是重要的靶向位點(diǎn),深入研究RAMPs 在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用,對疾病的預(yù)防檢測和預(yù)后治療均具有重要意義。

    RAMP2 具有改變胰高血糖素受體的配體選擇性和G 蛋白偏好性的作用,進(jìn)而減弱靶向胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體治療的副作用,具有重要的藥理學(xué)意義[32]。KIM 等[33]通過分析Ⅱ型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)患者體內(nèi)AM2、RAMP3、CLR 表達(dá)情況,研究AM2-RAMP3-CLR 信號軸。體外試驗(yàn)中,將人類前脂肪細(xì)胞暴露于脂肪微環(huán)境,結(jié)果顯示,ADM2(編碼AM2基因)表達(dá)增加,但AM2的分泌反而因其配受體的表達(dá)量降低而受到抑制。以上研究表明了AM2-RAMP3-CLR 干擾與肥胖之間的聯(lián)系,并確定了非糖尿病肥胖中RAMP3mRNA 表達(dá)量顯著下調(diào)。因此,RAMP3mRNA 水平檢測可作為非糖尿病肥胖引發(fā)多種疾病前的預(yù)防性檢查指標(biāo)。

    2.4 RAMPs 在其他疾病中的研究 RAMPs 除了在多種慢性疾病中具有重要的意義,在其他疾病中的變化也是疾病預(yù)測、治療和預(yù)后的潛在靶點(diǎn)。PAUZA等[34]發(fā)現(xiàn),CGRP-RAMP1-CLR 信號通路的失調(diào)與息室炎(diverticular disease,DD)病理相關(guān)。GONG等[35]將原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG)患者的RAMP2基因突變與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中受損的AM-RAMP2-CLR 信號通路聯(lián)系起來,從而為開發(fā)RAMP2治療POAG的靶向策略奠定了基礎(chǔ)。對RAMP3基因敲除小鼠的研究則揭示了一種與年齡相關(guān)的表型,代謝調(diào)節(jié)發(fā)生改變以及骨密度較高[36]。隨著RAMPs 相互作用受體拮抗劑的可用性不斷增加,RAMP3 有望成為在骨骼治療上的新一治療靶點(diǎn)[36-37]。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),具有RAMP3 多態(tài)性的老年女性的脂肪質(zhì)量往往更高,表明RAMP3 表達(dá)的變化有助于與年齡相關(guān)的身體質(zhì)量組成變化[38]。

    目前腫瘤和癌癥是人類醫(yī)學(xué)難以解決的疾病問題,而因年齡增長導(dǎo)致的人體正常生理功能失調(diào)又無法避免,在對3 種RAMPs 蛋白的大量病理機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),RAMP3 不僅具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在功能,而且與年齡相關(guān)的骨骼老化、女性絕經(jīng)后肥胖密切相關(guān)。因此,深入研究RAMP3 在人體中的調(diào)控機(jī)制和信號傳導(dǎo)通路,對上述病理學(xué)及生理學(xué)難題具有重要意義。下文主要對RAMP3的信號傳導(dǎo)及可能的調(diào)節(jié)基因和蛋白作一詳細(xì)介紹。

    3 RAMP3的潛在調(diào)控轉(zhuǎn)錄蛋白

    近年來調(diào)控RAMPs 轉(zhuǎn)錄的蛋白引起了廣泛關(guān)注,通過調(diào)控基因?qū)AMPs 的表達(dá)進(jìn)行限制,間接影響GPCRs 的運(yùn)輸及生物效能,這可能成為治療相關(guān)疾病的潛在靶點(diǎn)。在研究RAMPs 的生理學(xué)和病理學(xué)作用時,常常利用基因敲除技術(shù)獲取缺陷型小鼠,進(jìn)而探究其生理生化指標(biāo)變化,但對調(diào)控RAMPs表達(dá)的基因研究并不多見,本文對研究較多的RAMP3相關(guān)調(diào)控基因進(jìn)行著重介紹,并詳細(xì)介紹了可能對RAMP3轉(zhuǎn)錄表達(dá)有影響的調(diào)控蛋白甾醇調(diào)節(jié)元素結(jié)合蛋白-2(sterol regulatory element-binding factor-2,SREBF-2),且RAMP3和SREBF-2均在肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)中表達(dá)異常,可能存在相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制,是重要的治療研究靶點(diǎn),為后續(xù)深入研究提供參考。

    SREBF-2是由諾貝爾獎得主Goldstein and Brown研究小組于1993 年發(fā)現(xiàn)[39]。新合成的SREBF-2 定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜,通過羧基末端調(diào)節(jié)區(qū)域與SREBP 裂解激活蛋白結(jié)合,在細(xì)胞內(nèi)低膽固醇條件下,SREBP切割激活蛋白(the SREBP cleavage activating protein,SCAP)將SREBF-2 轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體,在site-1 絲氨酸蛋白酶和site-2 金屬蛋白酶作用下裂解成活性形式進(jìn)入細(xì)胞核在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控的靶基因參與膽固醇和脂質(zhì)生物合成[40]。SREBF-2 轉(zhuǎn)錄因子與代謝類慢性肝病密切相關(guān),在HCC中高表達(dá),并且是RAMP3潛在的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。此外,現(xiàn)有研究根據(jù)RAMP3基因和其他基因表達(dá)情況診斷HCC 的分類和預(yù)后,但兩者具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚[41]。近年研究發(fā)現(xiàn),SREBF-2表達(dá)上調(diào)促進(jìn)非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎和肝硬化等慢性肝病的疾病進(jìn)程,但是否進(jìn)展為HCC尚無報道[42-43]。因此,對SREBF-2 和RAMP3 在HCC疾病進(jìn)程中的表達(dá)量變化和信號通路研究,可能成為HCC疾病治療或緩解病癥的新靶點(diǎn)。

    4 討論與展望

    RAMPs 對GPCRs 功能的動態(tài)調(diào)控涉在GPCRs轉(zhuǎn)運(yùn)和再循環(huán)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、翻譯后修飾及G 蛋白偶聯(lián)中受體依賴的改變等方面具有重要生物學(xué)意義,是神經(jīng)系統(tǒng)、心血管疾病、腎功能、骨骼發(fā)育、肥胖、糖尿病等多種疾病的治療靶點(diǎn)。在對RAMPs 的可能調(diào)控基因和蛋白分析時,發(fā)現(xiàn)SREBF-2 蛋白可能對RAMP3轉(zhuǎn)錄具有調(diào)控作用,并且與代謝類慢性肝病密切相關(guān),且在HCC中高表達(dá),分析兩者之間的信號傳遞或調(diào)控作用可能對HCC治療具有一定作用。本文對RAMPs 蛋白的生理病理功能和藥理學(xué)研究進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié),并詳細(xì)梳理了RAMP3 的信號通路和可能存在的調(diào)節(jié)基因及蛋白,為深入研究RAMPs 在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制奠定了基礎(chǔ),也為RAMPs靶向藥物開發(fā)及生物標(biāo)志物研究提供了新思路。

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