• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    受體活性調(diào)節(jié)蛋白的研究進(jìn)展及其在疾病預(yù)防中的應(yīng)用前景

    2023-07-29 08:20:00錢蕊王禮群綜述姚于勤方愛平審校
    中國生物制品學(xué)雜志 2023年5期
    關(guān)鍵詞:靶點(diǎn)靶向調(diào)控

    錢蕊,王禮群 綜述,姚于勤,2,方愛平 審校

    1.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院華西第四醫(yī)院,四川 成都 610041;2.四川大學(xué)華西-協(xié)和陳志潛衛(wèi)生健康研究院職業(yè)病防治研究中心,四川 成都 610041

    受體活性調(diào)節(jié)蛋白(receptor activity-modifying proteins,RAMPs)是一個膜蛋白家族,其與部分重要的G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors,GPCRs)相互作用,調(diào)節(jié)其生理功能[1]。GPCRs 是目前已知可作為藥物靶點(diǎn)的蛋白質(zhì),現(xiàn)已獲批上市的藥物中約有30%以其作為治療靶點(diǎn)[2]。RAMPs對GPCRs功能的動態(tài)調(diào)控涉及到GPCR轉(zhuǎn)運(yùn)、再循環(huán)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、翻譯后修飾和G 蛋白偶聯(lián)中受體依賴的改變等方面[1],RAMPs 賦予了GPCRs 藥理功能性和生理多樣性[3-4]。因此,RAMPs在與GPCRs相關(guān)的多種疾病中表達(dá)異常,可作為疾病檢測的生物標(biāo)志物,也是重要的潛在治療靶點(diǎn)。本文主要對RAMPs的生物學(xué)特點(diǎn)以及其生理病理作用過程作一綜述,為RAMPs 的進(jìn)一步研究和靶點(diǎn)藥物開發(fā)提供新思路,而RAMPs 的表達(dá)水平也可能成為疾病檢測和預(yù)后指示的新指標(biāo)。

    1 RAMPs的生物學(xué)特點(diǎn)及其表達(dá)情況

    RAMPs 家族屬于Ⅰ型跨膜蛋白,包括3 種類型:RAMP1、RAMP2、RAMP3,相對分子質(zhì)量為14 000 ~17 000,分別由3 種基因編碼表達(dá)[5]。RAMPs 家族在結(jié)構(gòu)上相似,具有共同的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),由胞外N-端、單一跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)C-端等3部分構(gòu)成。

    1.1 RAMPs的生物活性特點(diǎn) RAMPs可與多種GPCRs特異性結(jié)合,如降鈣素肽家族受體(calcitonin receptor,CTR)、降鈣素受體樣受體(calcitonin-like receptor,CLR)等,改變受體的親和力和功效,調(diào)節(jié)其在細(xì)胞中的信號和內(nèi)化。同時RAMPs 也可作為相應(yīng)受體的配體,激發(fā)受體活性和效能,并與之結(jié)合運(yùn)輸至細(xì)胞膜處發(fā)揮作用。胰淀素(amylin,AMY)是一種調(diào)節(jié)血糖水平的重要多肽,需要與受體結(jié)合發(fā)揮作用。RAMP1/2/3 與CTR 結(jié)合分布形成受體亞型AMY1、AMY2、AMY3,進(jìn)而調(diào)節(jié)AMY 活性,影響生命活動[6]。CLR/RAMP1復(fù)合物是一種高親和力的降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)受體,且降鈣素前體物質(zhì)可與CLR/RAMP1 復(fù)合物反應(yīng)。CLR 與RAMP2 或RAMP3 的復(fù)合物會產(chǎn)生腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin,AM)受體的兩種亞型,分別為AM1(CLR/RAMP2)和AM2(CLR/RAMP3)受體[7]。AM1(CLR/RAMP2)受體對CGRP 親和力極低,約為與AM結(jié)合親和力的百分之一,而AM2(CLR/RAMP3)受體與CGRP 存在中等親和力[8]。RAMPs 通常很少或不在細(xì)胞表面表達(dá),僅在與受體結(jié)合時才會運(yùn)輸至細(xì)胞表面。糖基化是RAMPs 蛋白家族翻譯后修飾的重要一步,RAMP1 缺乏糖基化位點(diǎn),在無相互作用受體的情況下無法到達(dá)細(xì)胞表面,因此滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,并以同型二聚體的形式存在[9]。但RAMP2和RAMP3 有多個糖基化位點(diǎn),可獨(dú)立細(xì)胞表面表達(dá),在體外試驗(yàn)中,RAMP2/3 沒有受體也能在一定范圍內(nèi)到達(dá)質(zhì)膜[10]。

    1.2 RAMPs在正常機(jī)體和疾病中的表達(dá)情況 RAMPs的異常表達(dá)與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在The Human Protein Atlas 數(shù)據(jù)庫(https://www.proteinatlas.org/)中分析得出,RAMP1在子宮內(nèi)膜、子宮頸、肌肉組織、結(jié)腸中表達(dá)量較高,并且在膠質(zhì)瘤、肝癌、前列腺癌中的mRNA 表達(dá)量明顯升高;RAMP2在全身均有表達(dá),在肺、乳腺、脂肪組織中高表達(dá),在腎癌、胃癌、黑色素瘤等癌癥中也出現(xiàn)異常高表達(dá);RAMP3在肺、甲狀腺、腎臟、心肌中表達(dá)量較高,并且還是肝癌和子宮頸癌的診斷指標(biāo)。

    RAMPs表達(dá)水平的調(diào)控已經(jīng)在疾病動物模型中進(jìn)行了廣泛的研究。RAMPs 調(diào)節(jié)與心血管疾病有關(guān),在主動脈狹窄引起的心力衰竭大鼠模型中,術(shù)后6 個月心房和心室中RAMP1和RAMP3表達(dá)升高,而RAMP2無變化[11]。但在充血性心力衰竭大鼠模型和異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌肥大和缺血模型研究中,RAMP2在心房和心室中顯示上調(diào)[12-13]。梗阻性腎病大鼠模型顯示,RAMP1和RAMP2表達(dá)上調(diào),而RAMP3無變化[14]。在膿毒癥小鼠模型中,RAMP1、RAMP2和CLR表達(dá)水平降低,而RAMP3升高[15]。在慢性缺氧肺的大鼠模型中,RAMP1和RAMP3表達(dá)上調(diào),而RAMP2未上調(diào),CLR水平保持不變[16]。雖然僅用mRNA水平推斷蛋白表達(dá)情況不夠嚴(yán)謹(jǐn),但這些研究為RAMPs表達(dá)的生理調(diào)控提供了可靠依據(jù),靶向RAMPs可能有助于管理和控制這些疾病狀態(tài),成為可行的治療方法[17]。并且上述多種動物疾病模型中的研究表明,RAMPs的mRNA 水平在發(fā)病過程中,甚至是發(fā)病早期會發(fā)生明顯變化,由此分析得出,RAMPs的基因表達(dá)異常改變對疾病的預(yù)防、預(yù)測及早期診斷具有重要意義。

    2 RAMPs在多種發(fā)病機(jī)制及預(yù)防醫(yī)學(xué)中的研究進(jìn)展

    RAMPs 蛋白是形成CGRP、AM 和AMY 受體的關(guān)鍵部分,改變RAMPs 表達(dá)水平會對受體活性產(chǎn)生重要影響,進(jìn)而可能引發(fā)一系列功能失調(diào)性疾病。RAMPs 在預(yù)防醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也具有重要研究意義,在疾病早期的RAMPs 基因?qū)用姹磉_(dá)異??勺鳛榧膊≡\斷的依據(jù),為預(yù)防重大疾病或疾病早期診斷提供參考。以下對在不同種疾病中RAMPs家族的3種蛋白的變化和預(yù)示作用作一詳細(xì)介紹。

    2.1 RAMPs在癌癥和腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的預(yù)防治療作用 癌癥和腫瘤的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,情況多樣,且致死率高,是全球衛(wèi)生面臨的重大難題。RAMPs 在多種癌癥中出現(xiàn)異常表達(dá),干擾信號通路,影響正常功能,是重要的潛在治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。在人前列腺癌發(fā)生前期,RAMP1表達(dá)會明顯升高,體內(nèi)外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),抑制RAMP1表達(dá)可減弱癌癥相關(guān)通路,因此,RAMP1可作為前列腺癌的新生物標(biāo)志物,且靶向作用RAMP1表達(dá)有望成為前列腺癌治療的新靶點(diǎn)[18]。腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥發(fā)病和死亡的主要原因。最近的一項(xiàng)研究表明,選擇性激活RAMP2和抑制RAMP3有望抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[19]。研究者將PAN02胰腺癌細(xì)胞注入Ramp2-/-和Ramp3-/-小鼠脾臟中,誘導(dǎo)自發(fā)性肝轉(zhuǎn)移,結(jié)果顯示,Ramp3-/-小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移被抑制,且腫瘤周圍的整合膜蛋白(podoplanin,PDPN)陽性的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞數(shù)量減少,而Ramp2-/-小鼠與之相反。該研究也證明了靶向AM-RAMP系統(tǒng)可能成為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的新治療方法。在大多數(shù)肺腫瘤中,RAMP2表達(dá)下調(diào),下調(diào)程度與腫瘤等級相關(guān),且RAMP2的移位表達(dá)可抑制肺癌細(xì)胞生長,誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡[20]。對肝細(xì)胞癌、乳腺腫瘤診斷專利中,RAMP3的異常表達(dá)均是診斷指標(biāo)之一[21]。AM 在多種動物模型中具有促進(jìn)體內(nèi)血管生成和腫瘤促生長的作用,其發(fā)揮作用需與質(zhì)膜上的CLR/RAMP2(RAMP3)復(fù)合物結(jié)合[22],因此抑制RAMP2、RAMP3表達(dá)或?qū)⒊蔀榘邢蛑委熌[瘤的新方案。此外,RAMP3 還是肝癌的預(yù)后指標(biāo),可能減少基因突變給肺癌預(yù)后帶來的不良影響[23]。

    2.2 RAMPs 在心腦血管疾病中的研究及潛在治療靶點(diǎn) 心腦血管疾病是一類嚴(yán)重威脅人類健康,在中老年人群中高發(fā)的疾病,具有高患病率、高致殘率、高致死率的特點(diǎn)。多項(xiàng)心腦血管疾病的研究表明,調(diào)控RAMPs 的表達(dá)可能會減輕不良病理反應(yīng),反之,敲除RAMPs 或其表達(dá)失調(diào)會導(dǎo)致嚴(yán)重的心腦血管疾?。?4-25]。

    在神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)RAMP1基因的小鼠能抑制血壓升高,防止自主神經(jīng)失調(diào)[26]。當(dāng)RAMP1過表達(dá)時,小鼠表現(xiàn)出血漿外滲水平增強(qiáng),三叉神經(jīng)中CGRP敏感性增強(qiáng)[27]。在一項(xiàng)研究RAMP2 和RAMP3 對心血管生長的研究中發(fā)現(xiàn),Ramp2-/-小鼠由于血管生成異常發(fā)生子宮內(nèi)死亡,而Ramp3-/-小鼠會出現(xiàn)淋巴管合成失調(diào)[28]。LENHART 等[29]探究了RAMP3 與A族GPCR 蛋白GPR30 之間的相互作用。試驗(yàn)對比了在心臟病易發(fā)遺傳背景下的Ramp3+/+和Ramp3-/-的小鼠接受G-1(GPR30 的特異性激動劑)治療后的情況,結(jié)果顯示,雌性且具有RAMP3的小鼠的心肌肥厚和血管周圍纖維化顯著減少,表明RAMP3 是GPR30介導(dǎo)的心臟保護(hù)所必需的物質(zhì)。AM 具有心室重構(gòu)、抑制心肌肥大和抑制心臟成纖維細(xì)胞增殖的作用,但必須與CLR/RAMPs復(fù)合物結(jié)合才能發(fā)揮作用[30]。2019年,MACKIE等[31]通過BRET篩選試驗(yàn)和細(xì)胞表面表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)RAMP3與ACKRs之間具有較強(qiáng)的相互作用。RAMP3 與ACKR3 的關(guān)聯(lián)在不改變G 蛋白偶聯(lián)的情況下降低了AM配體的可用性。

    2.3 RAMPs 蛋白在糖尿病中的研究進(jìn)展 糖尿病也是世界范圍內(nèi)高發(fā)疾病之一,已成為全球第9大死亡因素。在發(fā)病過程中,RAMPs所在的信號通路是重要的靶向位點(diǎn),深入研究RAMPs 在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用,對疾病的預(yù)防檢測和預(yù)后治療均具有重要意義。

    RAMP2 具有改變胰高血糖素受體的配體選擇性和G 蛋白偏好性的作用,進(jìn)而減弱靶向胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體治療的副作用,具有重要的藥理學(xué)意義[32]。KIM 等[33]通過分析Ⅱ型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM)患者體內(nèi)AM2、RAMP3、CLR 表達(dá)情況,研究AM2-RAMP3-CLR 信號軸。體外試驗(yàn)中,將人類前脂肪細(xì)胞暴露于脂肪微環(huán)境,結(jié)果顯示,ADM2(編碼AM2基因)表達(dá)增加,但AM2的分泌反而因其配受體的表達(dá)量降低而受到抑制。以上研究表明了AM2-RAMP3-CLR 干擾與肥胖之間的聯(lián)系,并確定了非糖尿病肥胖中RAMP3mRNA 表達(dá)量顯著下調(diào)。因此,RAMP3mRNA 水平檢測可作為非糖尿病肥胖引發(fā)多種疾病前的預(yù)防性檢查指標(biāo)。

    2.4 RAMPs 在其他疾病中的研究 RAMPs 除了在多種慢性疾病中具有重要的意義,在其他疾病中的變化也是疾病預(yù)測、治療和預(yù)后的潛在靶點(diǎn)。PAUZA等[34]發(fā)現(xiàn),CGRP-RAMP1-CLR 信號通路的失調(diào)與息室炎(diverticular disease,DD)病理相關(guān)。GONG等[35]將原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG)患者的RAMP2基因突變與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中受損的AM-RAMP2-CLR 信號通路聯(lián)系起來,從而為開發(fā)RAMP2治療POAG的靶向策略奠定了基礎(chǔ)。對RAMP3基因敲除小鼠的研究則揭示了一種與年齡相關(guān)的表型,代謝調(diào)節(jié)發(fā)生改變以及骨密度較高[36]。隨著RAMPs 相互作用受體拮抗劑的可用性不斷增加,RAMP3 有望成為在骨骼治療上的新一治療靶點(diǎn)[36-37]。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),具有RAMP3 多態(tài)性的老年女性的脂肪質(zhì)量往往更高,表明RAMP3 表達(dá)的變化有助于與年齡相關(guān)的身體質(zhì)量組成變化[38]。

    目前腫瘤和癌癥是人類醫(yī)學(xué)難以解決的疾病問題,而因年齡增長導(dǎo)致的人體正常生理功能失調(diào)又無法避免,在對3 種RAMPs 蛋白的大量病理機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),RAMP3 不僅具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在功能,而且與年齡相關(guān)的骨骼老化、女性絕經(jīng)后肥胖密切相關(guān)。因此,深入研究RAMP3 在人體中的調(diào)控機(jī)制和信號傳導(dǎo)通路,對上述病理學(xué)及生理學(xué)難題具有重要意義。下文主要對RAMP3的信號傳導(dǎo)及可能的調(diào)節(jié)基因和蛋白作一詳細(xì)介紹。

    3 RAMP3的潛在調(diào)控轉(zhuǎn)錄蛋白

    近年來調(diào)控RAMPs 轉(zhuǎn)錄的蛋白引起了廣泛關(guān)注,通過調(diào)控基因?qū)AMPs 的表達(dá)進(jìn)行限制,間接影響GPCRs 的運(yùn)輸及生物效能,這可能成為治療相關(guān)疾病的潛在靶點(diǎn)。在研究RAMPs 的生理學(xué)和病理學(xué)作用時,常常利用基因敲除技術(shù)獲取缺陷型小鼠,進(jìn)而探究其生理生化指標(biāo)變化,但對調(diào)控RAMPs表達(dá)的基因研究并不多見,本文對研究較多的RAMP3相關(guān)調(diào)控基因進(jìn)行著重介紹,并詳細(xì)介紹了可能對RAMP3轉(zhuǎn)錄表達(dá)有影響的調(diào)控蛋白甾醇調(diào)節(jié)元素結(jié)合蛋白-2(sterol regulatory element-binding factor-2,SREBF-2),且RAMP3和SREBF-2均在肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)中表達(dá)異常,可能存在相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制,是重要的治療研究靶點(diǎn),為后續(xù)深入研究提供參考。

    SREBF-2是由諾貝爾獎得主Goldstein and Brown研究小組于1993 年發(fā)現(xiàn)[39]。新合成的SREBF-2 定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜,通過羧基末端調(diào)節(jié)區(qū)域與SREBP 裂解激活蛋白結(jié)合,在細(xì)胞內(nèi)低膽固醇條件下,SREBP切割激活蛋白(the SREBP cleavage activating protein,SCAP)將SREBF-2 轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體,在site-1 絲氨酸蛋白酶和site-2 金屬蛋白酶作用下裂解成活性形式進(jìn)入細(xì)胞核在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控的靶基因參與膽固醇和脂質(zhì)生物合成[40]。SREBF-2 轉(zhuǎn)錄因子與代謝類慢性肝病密切相關(guān),在HCC中高表達(dá),并且是RAMP3潛在的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。此外,現(xiàn)有研究根據(jù)RAMP3基因和其他基因表達(dá)情況診斷HCC 的分類和預(yù)后,但兩者具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚[41]。近年研究發(fā)現(xiàn),SREBF-2表達(dá)上調(diào)促進(jìn)非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎和肝硬化等慢性肝病的疾病進(jìn)程,但是否進(jìn)展為HCC尚無報道[42-43]。因此,對SREBF-2 和RAMP3 在HCC疾病進(jìn)程中的表達(dá)量變化和信號通路研究,可能成為HCC疾病治療或緩解病癥的新靶點(diǎn)。

    4 討論與展望

    RAMPs 對GPCRs 功能的動態(tài)調(diào)控涉在GPCRs轉(zhuǎn)運(yùn)和再循環(huán)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、翻譯后修飾及G 蛋白偶聯(lián)中受體依賴的改變等方面具有重要生物學(xué)意義,是神經(jīng)系統(tǒng)、心血管疾病、腎功能、骨骼發(fā)育、肥胖、糖尿病等多種疾病的治療靶點(diǎn)。在對RAMPs 的可能調(diào)控基因和蛋白分析時,發(fā)現(xiàn)SREBF-2 蛋白可能對RAMP3轉(zhuǎn)錄具有調(diào)控作用,并且與代謝類慢性肝病密切相關(guān),且在HCC中高表達(dá),分析兩者之間的信號傳遞或調(diào)控作用可能對HCC治療具有一定作用。本文對RAMPs 蛋白的生理病理功能和藥理學(xué)研究進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié),并詳細(xì)梳理了RAMP3 的信號通路和可能存在的調(diào)節(jié)基因及蛋白,為深入研究RAMPs 在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制奠定了基礎(chǔ),也為RAMPs靶向藥物開發(fā)及生物標(biāo)志物研究提供了新思路。

    猜你喜歡
    靶點(diǎn)靶向調(diào)控
    如何判斷靶向治療耐藥
    維生素D受體或是糖尿病治療的新靶點(diǎn)
    中老年保健(2021年3期)2021-12-03 02:32:25
    MUC1靶向性載紫杉醇超聲造影劑的制備及體外靶向?qū)嶒?yàn)
    毛必靜:靶向治療,你了解多少?
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點(diǎn)
    如何調(diào)控困意
    經(jīng)濟(jì)穩(wěn)中有進(jìn) 調(diào)控托而不舉
    中國外匯(2019年15期)2019-10-14 01:00:34
    順勢而導(dǎo) 靈活調(diào)控
    SUMO修飾在細(xì)胞凋亡中的調(diào)控作用
    心力衰竭的分子重構(gòu)機(jī)制及其潛在的治療靶點(diǎn)
    一级毛片女人18水好多| 国产99白浆流出| 欧美成狂野欧美在线观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 老司机午夜福利在线观看视频| 哪里可以看免费的av片| 91成人精品电影| 久久久久久人人人人人| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲片人在线观看| 在线观看www视频免费| 亚洲一区中文字幕在线| 黑人欧美特级aaaaaa片| 一区二区三区精品91| 成人免费观看视频高清| 丁香欧美五月| 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲久久久国产精品| 不卡一级毛片| 国产精品99久久99久久久不卡| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 一级作爱视频免费观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 18禁观看日本| 色哟哟哟哟哟哟| 中文字幕精品免费在线观看视频| 国产精品电影一区二区三区| 九色国产91popny在线| 色综合欧美亚洲国产小说| 午夜激情福利司机影院| 哪里可以看免费的av片| 99re在线观看精品视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 18禁观看日本| 久久久久久人人人人人| 亚洲国产精品合色在线| 久久这里只有精品19| 久久精品91无色码中文字幕| 啪啪无遮挡十八禁网站| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产成年人精品一区二区| 国产精品免费一区二区三区在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲真实伦在线观看| 一区二区三区激情视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 午夜激情av网站| 91在线观看av| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 成人亚洲精品av一区二区| 香蕉国产在线看| 国产一区在线观看成人免费| 午夜福利高清视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 一进一出抽搐gif免费好疼| 色老头精品视频在线观看| 亚洲avbb在线观看| 久99久视频精品免费| 免费搜索国产男女视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲国产看品久久| 午夜两性在线视频| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 精品国产乱子伦一区二区三区| x7x7x7水蜜桃| 最近最新免费中文字幕在线| 露出奶头的视频| 欧美黑人精品巨大| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 香蕉久久夜色| 91老司机精品| 人妻久久中文字幕网| 国产色视频综合| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲中文av在线| 亚洲无线在线观看| 两个人免费观看高清视频| 亚洲 国产 在线| 亚洲午夜理论影院| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 日韩精品中文字幕看吧| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲最大成人中文| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲三区欧美一区| 亚洲精品在线美女| 日韩精品中文字幕看吧| 欧美黄色淫秽网站| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲成人久久性| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 啦啦啦韩国在线观看视频| 久久精品国产综合久久久| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲专区国产一区二区| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲av五月六月丁香网| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲色图av天堂| 搞女人的毛片| 色老头精品视频在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 精品人妻1区二区| 久久中文看片网| 国产精品一区二区三区四区久久 | 亚洲色图av天堂| 国产伦一二天堂av在线观看| 手机成人av网站| 亚洲精品国产区一区二| 手机成人av网站| 国语自产精品视频在线第100页| 动漫黄色视频在线观看| 黑人操中国人逼视频| 正在播放国产对白刺激| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲男人的天堂狠狠| 久久这里只有精品19| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产高清有码在线观看视频 | 一级a爱视频在线免费观看| 国产免费男女视频| 国产成+人综合+亚洲专区| 在线国产一区二区在线| 国产熟女xx| 午夜日韩欧美国产| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 日韩精品中文字幕看吧| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 精品国产亚洲在线| 亚洲熟女毛片儿| 国产精品国产高清国产av| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲国产看品久久| 久久狼人影院| 18禁国产床啪视频网站| 黄色视频,在线免费观看| 啪啪无遮挡十八禁网站| 热99re8久久精品国产| 可以在线观看的亚洲视频| 男人的好看免费观看在线视频 | 免费在线观看完整版高清| 99国产综合亚洲精品| 高清毛片免费观看视频网站| 免费在线观看亚洲国产| 在线av久久热| 两性夫妻黄色片| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 成年人黄色毛片网站| 又大又爽又粗| 免费在线观看黄色视频的| svipshipincom国产片| 免费一级毛片在线播放高清视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产视频一区二区在线看| 韩国精品一区二区三区| 亚洲第一青青草原| 免费高清在线观看日韩| 男女之事视频高清在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 精品久久蜜臀av无| 国产精品野战在线观看| 少妇 在线观看| 波多野结衣高清无吗| 亚洲国产精品999在线| 国语自产精品视频在线第100页| 亚洲国产精品合色在线| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产成人系列免费观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产视频一区二区在线看| 12—13女人毛片做爰片一| 免费看a级黄色片| 欧美黑人精品巨大| 国产精品二区激情视频| 90打野战视频偷拍视频| 嫩草影院精品99| 听说在线观看完整版免费高清| 91国产中文字幕| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 麻豆国产av国片精品| 国产极品粉嫩免费观看在线| 三级毛片av免费| 久久这里只有精品19| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产av一区在线观看免费| av电影中文网址| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 一边摸一边做爽爽视频免费| 悠悠久久av| 国产主播在线观看一区二区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 在线观看午夜福利视频| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲男人的天堂狠狠| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产成人欧美| 宅男免费午夜| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 好男人在线观看高清免费视频 | 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 村上凉子中文字幕在线| 啦啦啦 在线观看视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 丝袜美腿诱惑在线| 夜夜爽天天搞| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲成国产人片在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 欧美乱码精品一区二区三区| 久热爱精品视频在线9| 国产又爽黄色视频| or卡值多少钱| 日韩大码丰满熟妇| 久久伊人香网站| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲精品在线观看二区| 国产精品免费一区二区三区在线| 男女之事视频高清在线观看| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 久久伊人香网站| 脱女人内裤的视频| 一级黄色大片毛片| 在线观看一区二区三区| av在线天堂中文字幕| 真人一进一出gif抽搐免费| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产亚洲欧美98| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 男女那种视频在线观看| 又紧又爽又黄一区二区| avwww免费| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 日日干狠狠操夜夜爽| 精品欧美国产一区二区三| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 久久久久久久久免费视频了| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 在线免费观看的www视频| av在线天堂中文字幕| 国产国语露脸激情在线看| 国产99久久九九免费精品| 日韩精品中文字幕看吧| 老汉色∧v一级毛片| 男女午夜视频在线观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 成人免费观看视频高清| 最近最新免费中文字幕在线| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲国产中文字幕在线视频| 窝窝影院91人妻| 久久香蕉精品热| 91成人精品电影| 国产精品九九99| 亚洲人成电影免费在线| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产精品免费视频内射| 精品电影一区二区在线| 午夜福利18| 国产欧美日韩一区二区三| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲成国产人片在线观看| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 91字幕亚洲| 十八禁网站免费在线| 亚洲国产欧美一区二区综合| 色综合欧美亚洲国产小说| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | aaaaa片日本免费| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 国产人伦9x9x在线观看| 国产亚洲精品一区二区www| 精品电影一区二区在线| 久久久久久久午夜电影| 中文字幕人妻熟女乱码| 色综合婷婷激情| 久久久久久免费高清国产稀缺| 精品国产亚洲在线| 黄色女人牲交| 叶爱在线成人免费视频播放| 成年免费大片在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产一区二区三区视频了| 亚洲av美国av| 男人操女人黄网站| 成人欧美大片| 色哟哟哟哟哟哟| 91麻豆精品激情在线观看国产| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 成人18禁在线播放| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲真实伦在线观看| 久久中文字幕人妻熟女| www国产在线视频色| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 在线观看一区二区三区| а√天堂www在线а√下载| 成人手机av| aaaaa片日本免费| 免费观看精品视频网站| 国产精品综合久久久久久久免费| 黄色视频不卡| av片东京热男人的天堂| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产精品乱码一区二三区的特点| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产色视频综合| 欧美大码av| 亚洲五月色婷婷综合| 最好的美女福利视频网| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲性夜色夜夜综合| 国内精品久久久久久久电影| 日韩大尺度精品在线看网址| 亚洲国产精品合色在线| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 久久性视频一级片| 午夜日韩欧美国产| 久久久国产欧美日韩av| 叶爱在线成人免费视频播放| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲人成网站高清观看| 久久国产精品影院| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 国产成人欧美在线观看| 黑人操中国人逼视频| 自线自在国产av| 变态另类丝袜制服| 免费在线观看黄色视频的| 欧美一级a爱片免费观看看 | 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产精品,欧美在线| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲在线自拍视频| 国产精品99久久99久久久不卡| www日本黄色视频网| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 他把我摸到了高潮在线观看| 麻豆成人午夜福利视频| 久久久久免费精品人妻一区二区 | 亚洲激情在线av| 久久久久国内视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 午夜影院日韩av| 欧美成人一区二区免费高清观看 | АⅤ资源中文在线天堂| 久久久久国内视频| 亚洲第一电影网av| 国产精品亚洲一级av第二区| 长腿黑丝高跟| 一进一出抽搐动态| 国产免费男女视频| 欧美午夜高清在线| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 亚洲中文字幕日韩| 国产三级黄色录像| 国产亚洲欧美98| 色婷婷久久久亚洲欧美| 日韩欧美三级三区| 亚洲成a人片在线一区二区| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 三级毛片av免费| 精品国产国语对白av| 亚洲国产看品久久| 欧美色视频一区免费| 国产成人精品久久二区二区免费| 波多野结衣高清无吗| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 精品国产亚洲在线| 丝袜美腿诱惑在线| 制服人妻中文乱码| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 香蕉丝袜av| www.精华液| 又紧又爽又黄一区二区| 国产精品久久久久久精品电影 | 婷婷亚洲欧美| 亚洲成av片中文字幕在线观看| a级毛片在线看网站| 观看免费一级毛片| 91字幕亚洲| 性色av乱码一区二区三区2| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产区一区二久久| 手机成人av网站| 99re在线观看精品视频| 丝袜人妻中文字幕| 久久精品国产综合久久久| 两个人免费观看高清视频| 日韩大码丰满熟妇| 正在播放国产对白刺激| 动漫黄色视频在线观看| 国产三级黄色录像| 在线av久久热| 欧美日韩精品网址| 亚洲,欧美精品.| 可以在线观看的亚洲视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产高清激情床上av| 久久九九热精品免费| 一区二区三区国产精品乱码| 久久国产乱子伦精品免费另类| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 无人区码免费观看不卡| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产高清激情床上av| 欧美成狂野欧美在线观看| 中文资源天堂在线| 国产又爽黄色视频| 国产成人影院久久av| 黑人操中国人逼视频| 精品国产美女av久久久久小说| aaaaa片日本免费| 久久精品91蜜桃| 狠狠狠狠99中文字幕| 精品久久久久久久久久久久久 | 村上凉子中文字幕在线| 久久精品国产亚洲av高清一级| 久久午夜综合久久蜜桃| 俄罗斯特黄特色一大片| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲成人免费电影在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| xxx96com| 丁香欧美五月| 久久久国产成人免费| 少妇熟女aⅴ在线视频| www.999成人在线观看| 亚洲成国产人片在线观看| 国产精品亚洲一级av第二区| 性色av乱码一区二区三区2| 精品国产乱子伦一区二区三区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 在线观看免费午夜福利视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 极品教师在线免费播放| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产三级在线视频| 香蕉国产在线看| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产黄a三级三级三级人| 在线播放国产精品三级| 此物有八面人人有两片| 麻豆av在线久日| 亚洲专区字幕在线| 天堂√8在线中文| 中文字幕最新亚洲高清| 最好的美女福利视频网| 1024手机看黄色片| 国产精品免费视频内射| 日韩视频一区二区在线观看| 欧美久久黑人一区二区| 美女免费视频网站| 国产欧美日韩一区二区精品| 国语自产精品视频在线第100页| 露出奶头的视频| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 久久亚洲精品不卡| 精品久久蜜臀av无| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产亚洲av嫩草精品影院| 搡老熟女国产l中国老女人| 岛国视频午夜一区免费看| 精品欧美一区二区三区在线| 久久久久久九九精品二区国产 | 国产av不卡久久| 欧美国产日韩亚洲一区| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 两性夫妻黄色片| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久久久久国产a免费观看| 欧美久久黑人一区二区| 国产欧美日韩一区二区三| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 夜夜爽天天搞| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 日韩欧美一区视频在线观看| 久99久视频精品免费| 一二三四在线观看免费中文在| 视频区欧美日本亚洲| 级片在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 一级作爱视频免费观看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 嫩草影院精品99| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久这里只有精品19| 999久久久精品免费观看国产| 精品免费久久久久久久清纯| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 正在播放国产对白刺激| 国产不卡一卡二| www国产在线视频色| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产真实乱freesex| 久久国产精品影院| 黄频高清免费视频| 成人精品一区二区免费| 免费电影在线观看免费观看| √禁漫天堂资源中文www| www日本黄色视频网| 亚洲一区高清亚洲精品| 日本五十路高清| 三级毛片av免费| 午夜视频精品福利| 99riav亚洲国产免费| 日本熟妇午夜| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 成年免费大片在线观看| 好男人电影高清在线观看| 久久香蕉激情| 亚洲一区二区三区色噜噜| 俺也久久电影网| 免费无遮挡裸体视频| av在线天堂中文字幕| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 99re在线观看精品视频| 亚洲免费av在线视频| 午夜影院日韩av| 特大巨黑吊av在线直播 | 国产成人av教育| 久久久久久九九精品二区国产 | 18美女黄网站色大片免费观看| 天天一区二区日本电影三级| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲午夜理论影院| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 在线观看www视频免费| 十八禁人妻一区二区| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲五月婷婷丁香| 久久久久久免费高清国产稀缺| 黄片大片在线免费观看| 欧美三级亚洲精品| 好男人在线观看高清免费视频 | 色精品久久人妻99蜜桃| 日韩精品中文字幕看吧| 日日干狠狠操夜夜爽| 欧美日韩瑟瑟在线播放| cao死你这个sao货| www日本在线高清视频| 亚洲七黄色美女视频| 久久久久免费精品人妻一区二区 | bbb黄色大片| 亚洲全国av大片| 精品无人区乱码1区二区| 日韩精品青青久久久久久| 十分钟在线观看高清视频www| 亚洲真实伦在线观看| xxxwww97欧美| 午夜免费成人在线视频| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 一进一出抽搐gif免费好疼| 欧美色视频一区免费| 丝袜在线中文字幕| 国产成人av教育| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 免费在线观看亚洲国产| 嫩草影视91久久| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲午夜理论影院| 90打野战视频偷拍视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产区一区二久久| 午夜福利18| 特大巨黑吊av在线直播 | 免费在线观看亚洲国产| 午夜老司机福利片| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 老司机午夜十八禁免费视频| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产97色在线日韩免费| 色在线成人网| 特大巨黑吊av在线直播 | 成人18禁在线播放| 天堂动漫精品| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产熟女xx| 国产成人精品久久二区二区91| 少妇熟女aⅴ在线视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 婷婷精品国产亚洲av| 日韩大码丰满熟妇|