國家疫苗批簽發(fā)機構體系建設工作情況介紹及階段性總結

江征，賀鵬飛，陳保文，陳國慶，李長貴，徐苗，張輝

中國食品藥品檢定研究院，北京 102629

批簽發(fā)是指國家藥品監(jiān)管部門為保障疫苗等生物制品的安全有效，在每批產品上市前由指定藥品檢驗機構對其進行審核、檢驗及簽發(fā)的監(jiān)督管理行為。它是國際上對疫苗監(jiān)管的一種通行做法，被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）列為國家疫苗監(jiān)管體系的關鍵職能之一，在提升疫苗產品生產全過程質量控制水平方面發(fā)揮重要作用。為適應新時代疫苗監(jiān)管需求，確保疫苗批簽發(fā)工作的高質量高效率實施，最大程度保障人民群眾用藥安全，2020 年4 月，國家藥品監(jiān)督管理局（簡稱國家藥監(jiān)局）印發(fā)了關于進一步加強國家疫苗批簽發(fā)機構體系建設工作的有關通知，加快推進國家疫苗批簽發(fā)機構體系建設工作，通過各部門協同推進省級藥品檢驗機構的批簽發(fā)能力建設，建立由中國食品藥品檢定研究院（簡稱中檢院）牽頭，相關藥品檢驗機構共同參與的國家疫苗批簽發(fā)機構體系。自啟動以來，此項工作整體推進穩(wěn)妥有序，以新型冠狀病毒（簡稱新冠）疫苗檢驗為契機，極大地鍛煉和提高了全國疫苗批簽發(fā)能力，取得了顯著的階段性成果。目前共有13 家省級藥檢機構獲得新冠疫苗批簽發(fā)授權資質，2家省級藥品檢驗機構分別獲得流感疫苗和乙腦疫苗批簽發(fā)授權資質。

本文對國家疫苗批簽發(fā)機構體系建設工作進行簡要介紹，并對工作實施以來取得的階段性成果、主要工作經驗、完善建議進行總結，為后續(xù)進一步做好相關體系建設工作及各省推進轄區(qū)內生產疫苗品種的批簽發(fā)能力建設提供參考和指導。

1 國家疫苗批簽發(fā)機構體系建設工作概述

1.1 背景 自2006年1月1日起，所有在我國上市的疫苗均納入批簽發(fā)管理。目前國內共有50 家疫苗生產企業(yè)，分布在18 個?。ㄊ校?，能夠獨立生產59 個疫苗品種，同時全球已上市的63 個疫苗品種基本上在我國市場均有供應。目前，國產疫苗除了滿足國內疾病預防需求以外，已有越來越多的產品出口，成為全球公共衛(wèi)生產品。我國疫苗批簽發(fā)工作量較大，2020年以前，每年需簽發(fā)4 000～5 000批次、5～7億劑疫苗，除了上海市食品藥品檢驗研究院承擔上海市內企業(yè)生產的流感疫苗批簽發(fā)工作以外，全部上市疫苗產品批簽發(fā)工作集中由國家藥監(jiān)局和中檢院開展，無菌檢查和異常毒性試驗由生產企業(yè)所在區(qū)域的7 家省級藥品檢驗機構承擔，現有批簽發(fā)監(jiān)管資源面臨巨大挑戰(zhàn)，因此亟待建設與疫苗產業(yè)相適應的國家批簽發(fā)體系［1-10］。

2018年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)關于改革和完善疫苗管理體制的意見，要求全面落實疫苗安全的企業(yè)主體責任、屬地管理責任和部門監(jiān)管責任，提出了提升國家疫苗批簽發(fā)檢驗能力、推進省級藥檢機構疫苗批簽發(fā)能力建設的要求［11］。2019年，為適應新時代疫苗監(jiān)管需求，貫徹落實黨中央、國務院改革和完善疫苗管理體制的有關意見，提升疫苗批簽發(fā)檢驗能力，國家藥監(jiān)局將全面加強國家疫苗批簽發(fā)機構體系建設列入重點工作，并開展調研。在此基礎上，2020年2月國家藥監(jiān)局印發(fā)了《關于進一步做好國家疫苗批簽發(fā)機構體系建設工作的通知》（國藥監(jiān)藥管〔2020〕4號）（以下簡稱4號文），決定進一步落實監(jiān)管責任，向全國各省藥監(jiān)部門提出健全和加強國家疫苗批簽發(fā)機構體系建設工作的目標、原則、內容和要求等具體事項［12］。

1.2 工作目標 在鞏固提升國家藥品檢驗機構和現有省級藥品檢驗機構疫苗批簽發(fā)能力的基礎上，進一步推進省級藥品檢驗機構的疫苗批簽發(fā)能力建設，遴選并指定符合條件的部分藥品檢驗機構為國家疫苗批簽發(fā)機構，逐步建立與我國疫苗產業(yè)和監(jiān)管需求相適應的國家疫苗批簽發(fā)機構體系，即中檢院牽頭，相關藥品檢驗機構共同參與的批簽發(fā)機構網絡體系。2021年底前完成部分藥品檢驗機構疫苗批簽發(fā)機構的授權；原則上2023 年底前所有疫苗生產企業(yè)所在省份的省級藥品監(jiān)督管理部門完成本行政區(qū)域內主要疫苗品種批簽發(fā)能力建設并提出疫苗批簽發(fā)授權申請。

1.3 工作原則 國家疫苗批簽發(fā)機構體系建設相關工作遵循明確的職責分工、工作程序和整體安排，穩(wěn)妥有序推進。在國家藥監(jiān)局統(tǒng)一部署，中檢院牽頭推進，省級藥品監(jiān)督管理部門具體負責，屬地藥品檢驗機構參與下，參照流感疫苗批簽發(fā)授權工作經驗，按照《國家疫苗批簽發(fā)機構評估標準》和《國家疫苗批簽發(fā)機構評估工作程序》開展評估考核、遴選授權和指定工作［12］。同時綜合考慮檢驗方法難易程度、檢驗任務輕重差異等情況，優(yōu)先推動預防流行性感冒、水痘、流行性腦膜炎、脊髓灰質炎、乙型肝炎、乙型腦炎、甲型肝炎、百日咳、白喉、破傷風、狂犬病等傳染性疾病相關疫苗的批簽發(fā)機構網絡體系建設。鼓勵本行政區(qū)域有上述疫苗品種生產，同時具備相應品種檢驗能力的省級藥品監(jiān)督管理部門積極提出國家疫苗批簽發(fā)機構授權申請。同時鼓勵本行政區(qū)域有其他需要批簽發(fā)的生物制品生產企業(yè)者，或無上述企業(yè)，但行政區(qū)域人口比例較高、疫苗需求量較大的?。ㄗ灾螀^(qū)，直轄市）積極加強批簽發(fā)能力建設。

1.4 工作內容和要求 省級藥品監(jiān)管部門負責組織和推動屬地藥品檢驗機構疫苗批簽發(fā)能力建設，包括但不限于向當地省政府報告相關工作推進情況，主動溝通積極爭取同級財政、人力、保障等部門的支持，協調解決困難等。申請授權批簽發(fā)資質的實驗室應具備的基本條件包括：①體系、人員、資質和設施設備等方面應滿足評估標準的基本要求；②派員參加中檢院組織的理論和實驗技術培訓并通過考核；③完成所申請品種檢測能力的實驗室比對，并取得滿意結果；④派員到相關疫苗生產企業(yè)熟悉生產工藝、生產過程和質量控制等。具備條件的屬地藥檢機構按照《疫苗批簽發(fā)機構申報資料要求》填報申請材料［12］，向省級藥監(jiān)管理部門提出承擔或擴大批簽發(fā)品種的申請，省級藥監(jiān)管理部門初步審查認為符合標準的，向國家藥監(jiān)局提出授權申請。國家藥監(jiān)局委托中檢院對提出申請的屬地藥檢機構和省級藥品監(jiān)管部門進行評估。中檢院按照評估工作程序要求，成立評估專家組對提交資料進行審核，資料符合要求的進一步根據需要采取現場或非現場方式開展評估，形成專家組評估報告。對省級藥品監(jiān)管部門的評估側重是否建立批簽發(fā)相關工作程序、產品銷毀程序、疫苗審批或備案文件傳遞機制及溝通協調機制等方面。屬地藥檢機構的評估工作分為質量體系評估和專業(yè)技術能力評估兩部分，質量體系評估側重實驗室資質、體系文件、關鍵崗位人員與培訓（如質量負責人、報告授權簽字人、檢驗技術人員等）、設施設備、信息系統(tǒng)等關鍵要素；專業(yè)技術能力評估側重實驗室能力認可資質、關鍵檢項方法學資料和操作、資料審核能力、技術人員培訓情況和實驗室比對情況等。中檢院根據技術培訓考核情況、專家組評估報告等，提出綜合評估意見，明確是否授權的結論，于評估工作結束后20 個工作日內形成綜合評估報告，并報送國家藥監(jiān)局。國家藥監(jiān)局根據綜合評估意見，綜合考慮產業(yè)布局和屬地監(jiān)管等因素，決定是否授權該藥檢機構承擔相應品種的批簽發(fā)工作。決定授權的，國家藥監(jiān)局指定該藥品檢驗機構作為國家疫苗批簽發(fā)機構獨立開展相關區(qū)域企業(yè)、品種的批簽發(fā)。

國家疫苗批簽發(fā)機構體系建設期間，中檢院保持對全部疫苗品種的批簽發(fā)能力并承擔一定比例的批簽發(fā)具體工作，組織開展檢驗方法、質量標準和標準品研究，開展全國批簽發(fā)信息共享、數據統(tǒng)計、年度報告的匯總分析等工作。獲得授權的藥品檢驗機構，作為國家疫苗批簽發(fā)機構負責指定區(qū)域、指定品種的批簽發(fā)工作及相關研究工作；獨立開展批簽發(fā)的受理、資料審核、樣品檢驗等工作，并依法作出批簽發(fā)決定；按照有關規(guī)定做好與中檢院和其他監(jiān)管部門之間的溝通協調，確保批簽發(fā)工作的高效實施。省級藥品監(jiān)管部門對獲得批簽發(fā)資質的屬地疫苗批簽發(fā)機構和日常批簽發(fā)工作落實屬地監(jiān)管責任。

2 階段性成果

2.1 新冠疫苗方面 2020年2月，我國宣布同步推進5 條技術路線疫苗研發(fā)，以應對新冠疫情。2020 年下半年，新冠疫苗研發(fā)處于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段時，國家藥監(jiān)局提前著手調研企業(yè)產能，預估2021年僅新冠疫苗批簽發(fā)任務量超過1 萬批、30 億劑，遠超我國每年常規(guī)批簽發(fā)全部品種總量，新冠疫苗批簽發(fā)工作面臨前所未有的挑戰(zhàn)。為全力保障新冠疫苗的質量安全和上市供應，國家藥監(jiān)局根據國務院聯防聯控工作機制的要求，在全面分析疫苗批簽發(fā)工作現狀的基礎上，對新冠疫苗批簽發(fā)工作提前謀劃、全面部署，制定了專項工作方案，提出集中、調配全國藥品監(jiān)管系統(tǒng)優(yōu)勢力量，全力和優(yōu)先支持新冠疫苗批簽發(fā)工作，以更好地服務保障疫情防控工作，并以此為契機，按照4 號文的要求和程序，加快推進疫苗批簽發(fā)機構能力建設，使更多的藥品檢驗機構獲得批簽發(fā)授權。中檢院根據國家藥監(jiān)局部署，研究制定新冠疫苗批簽發(fā)相關技術要求，加快組織對相關省級藥檢機構開展技術培訓和考核評估工作，共對16家藥檢機構組織完成9期新冠疫苗批簽發(fā)技術培訓，培訓人員達121 人次，覆蓋除核酸疫苗以外的4 種技術路線。各檢驗機構積極派員到疫苗生產企業(yè)了解疫苗生產工藝和關鍵質控技術。同時在國家發(fā)展改革委、財政部和各省人民政府的大力支持下，各藥檢機構人員招聘、設備引進和經費等能力建設工作順利推進，均按時限要求提交了批簽發(fā)授權申請。按照《國家疫苗批簽發(fā)機構評估工作程序》要求和國家藥監(jiān)局有關安排，經考核評估后，北京、湖北、上海、廣東、四川、吉林、甘肅、遼寧、天津、安徽、江蘇、浙江和云南13 家省級藥檢機構獲得不同技術路線新冠疫苗批簽發(fā)資質，見表1。

表1 國家疫苗批簽發(fā)機構授權情況（截止2022年6月底）

在此格局下，國家藥監(jiān)局按照“統(tǒng)籌安排、確保底線、屬地為主、能力匹配”的原則，在中檢院的組織協調下，采用多個機構服務一個企業(yè)、主檢機構和協檢機構共同配合的方式提高檢驗效率，并根據各企業(yè)新冠疫苗的增線擴產情況，及時調整各檢驗機構的任務分工。通過上述工作模式，能夠發(fā)揮全國優(yōu)勢藥檢機構的檢驗能力，確保新冠疫苗檢驗工作的質量。截至2021 年底，在國家藥監(jiān)局的領導下，全國各有關藥檢機構共受理新冠疫苗檢驗14 111 批54.2 億劑，共簽發(fā)13 377 批、50.9 億劑，圓滿完成了新冠疫苗保質量保供應任務，為保障國家疫情防控工作大局提供了有力支撐。

2.2 其他疫苗品種 在全力做好新冠疫苗批簽發(fā)能力建設的同時，2020 年以來，按計劃針對b 型流感嗜血桿菌疫苗、百白破疫苗、Sabin 株脊髓灰質炎疫苗、乙型腦炎減毒活疫苗、人用狂犬病疫苗品種，開展批簽發(fā)專項培訓工作，對8 家省級藥檢機構技術人員進行培訓。其中四川省食品藥品檢驗檢測院經過考核評估，獲得乙腦減毒活疫苗的批簽發(fā)授權資質，見表1。

3 小結

2020年以來，在國家藥監(jiān)局的統(tǒng)籌領導下，國家疫苗批簽發(fā)機構體系建設工作總體進展良好，利用新冠疫苗檢驗的契機，各省積極穩(wěn)妥有序地推進疫苗批簽發(fā)機構能力建設，有13 家單位獲得國家藥監(jiān)局授權承擔新冠滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、流感疫苗和乙腦減毒活疫苗5 個品種的批簽發(fā)工作。目前，廣東、吉林、福建和河北省藥檢機構已先后提出疫苗批簽發(fā)機構授權和增加批簽發(fā)品種的申請。預計從2022 年下半年開始，將有更多單位集中提出批簽發(fā)機構授權申請。為更好地繼續(xù)推進疫苗批簽發(fā)機構評估授權工作，提高評估工作效率，在總結13 家機構評估工作經驗基礎上，國家藥監(jiān)局組織中檢院對評估工作程序實施細則進行了優(yōu)化修訂。

3.1 主要工作經驗 首先，各級部門的重視和政策支持為批簽發(fā)機構體系建設工作的順利開展提供了堅實的組織保證。國家發(fā)改委、工信部和各級人民政府等部門提供專項經費支持，為各批簽發(fā)機構檢驗能力建設提供了有力的經費保障。各部門之間密切配合、上下聯動、及時溝通，有效協調解決了批簽發(fā)工作中存在的問題，順暢的組織工作體系確保了批簽發(fā)工作的順利進行。其次，工作提前謀劃，積極主動作為。國家藥監(jiān)局在新冠疫苗未獲批之前已開始調研企業(yè)產能，思考如何配備足夠的檢驗機構以滿足疫苗批簽發(fā)需求，并參照武漢抗疫模式，提出集全國藥檢系統(tǒng)之力，共同承擔疫苗批簽發(fā)任務的方案，確保了新冠疫苗簽發(fā)工作的主動。同時各省在2020 年初4 號文發(fā)布之后提前著手謀劃批簽發(fā)機構能力建設，也為新冠疫苗批簽發(fā)機構授權工作奠定了良好的基礎。第三，統(tǒng)一技術要求，加強培訓指導。中檢院組織制定新冠疫苗批簽發(fā)技術要求，明確了從受理至簽發(fā)各環(huán)節(jié)的標準操作規(guī)范，統(tǒng)一標準組織培訓和指導。各藥檢機構申請授權之前積極參加中檢院組織的技術培訓，并到企業(yè)認真了解疫苗生產工藝和關鍵質控技術，為順利通過評估早日獲得授權爭取了寶貴時間。另外，在每一個新檢驗機構獨立承檢之前，中檢院除了對其進行現場培訓和考核評估外，還實行“扶上馬、送一程”策略，通過采取兩機構平行檢驗和比對的方式，確保新檢驗機構結果準確、質量可靠，切實做到新機構承檢工作的穩(wěn)步交接。

3.2 優(yōu)化評估工作程序實施細則 根據《生物制品批簽發(fā)管理辦法》和國家藥監(jiān)局綜合司《關于進一步做好生物制品批簽發(fā)工作的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2022〕41 號）（以下簡稱41 號文）的相關要求［6，13］，結合推動13 家疫苗批簽發(fā)機構授權的實踐經驗，對原疫苗批簽發(fā)機構評估工作程序主要進行以下優(yōu)化：①優(yōu)化了機構評估方式。對申請機構的評估方式采取了更加靈活的處理，對現有批簽發(fā)機構申請擴增簽發(fā)品種的情況，可根據需要減免現場評估，僅通過采取文件審查或線上審查等非現場方式開展，但為確保質量，要求各機構應通過現場培訓的資料審核考核和實驗操作考核，并應在實驗室比對中取得滿意結果。②增加了評估考核對象。省級藥品監(jiān)管部門作為疫苗上市許可持有人的監(jiān)管部門和申請承擔批簽發(fā)工作的藥品檢驗機構的管理部門，是批簽發(fā)工作的正式參與方。細則中增加了對省級藥品監(jiān)管部門的考核要求，要求應建立批簽發(fā)工作相關的工作制度或程序，明確疫苗批簽發(fā)相關工作的責任部門；對批簽發(fā)撤檢、不予簽發(fā)等產品的監(jiān)督銷毀建立相關工作程序；建立與省級藥品檢驗機構間的批簽發(fā)工作溝通協調機制；建立藥品注冊標準、變更或備案等文件的傳遞機制或程序。③完善了培訓考核和實驗室比對要求。進一步細化了培訓考核、實驗室比對等具體內容和要求。在理論培訓后，被培訓人員應獨立進行至少3 批產品的資料審核考核。在實驗技術培訓后，被培訓人員在中檢院實驗室現場獨立完成5～10 批樣品的實驗操作考核，中檢院組織對資料審核和實驗操作情況（不僅包括實驗結果，還包括實驗過程）進行評判。另外，藥品檢驗機構還需要在本機構完成10～20 批樣品的實驗室比對，并取得滿意結果。④增加了批簽發(fā)人員熟悉生產工藝的要求。由原工作程序中鼓勵修改為要求申請機構應根據批簽發(fā)工作需要，選派技術人員到相關疫苗生產企業(yè)熟悉相關生產工藝、生產過程和質量控制等關鍵要素，并將此作為評估考核的標準之一。

3.3 下一步工作建議 下一步應加快其他疫苗品種的批簽發(fā)授權工作，爭取2023 年底完成所有疫苗生產企業(yè)所在省份的藥品檢驗機構提出疫苗批簽發(fā)授權申請的工作目標，同時結合2022 年7 月接受WHO疫苗國家監(jiān)管體系（National Regulatory Assessment，NRA）正式評估全球基準工具要求和機構改進計劃，做好以下幾方面的工作，指導已授權尚未通過NRA評估的批簽發(fā)實驗室盡早順利通過WHO 的考核［14-20］：①加強批簽發(fā)網絡實驗室的質量管理體系（Quality Management System，QMS）建設，制定統(tǒng)一的國家批簽發(fā)網絡實驗室QMS 指導文件，詳細規(guī)定工作流程圖、責任描述、時限等內容，推動相同QMS 管理制度下各標準操作程序的一致性，以便開展授權和再授權工作及跟蹤審計各標準執(zhí)行情況。②加強批簽發(fā)機構之間和批簽發(fā)機構與其他監(jiān)管部門之間的溝通協調，制定或完善統(tǒng)一的溝通協調程序文件，明確批簽發(fā)活動相關及批簽發(fā)機構服務其他監(jiān)管職能的溝通流程，以確保批簽發(fā)信息互通快速高效，合力保障上市疫苗安全和質量。③加強批簽發(fā)關鍵績效考核指標（Key Performance Indicators，KPI）評價管理工作，統(tǒng)一各批簽發(fā)機構KPI 評價指標，并在網絡實驗室層面至少建立一個KPI，用以評估整個批簽發(fā)網絡實驗室運行情況，這是2022 年開始WHO 疫苗NRA評估考核的全新和重點內容。④進一步加強批簽發(fā)技術能力和方法研究，特別是核酸疫苗等創(chuàng)新疫苗的質量評價新技術新方法，發(fā)揮中檢院對疫苗批簽發(fā)和質量評價工作的能力示范、技術引領作用，加強對其他批簽發(fā)機構的技術培訓和指導，形成中檢院輻射、引領和指導地方的良性機制，全方位提升我國疫苗批簽發(fā)技術水平和能力儲備［21-30］。