黃芪甲苷治療心力衰竭作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

周蓓 艾鐘濤 毛夢霞 謝秀芝 李思汝 姚志勇

【摘 要】 ?心力衰竭是一組復(fù)雜臨床綜合征，其死亡率居于我國城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位。黃芪甲苷是中草藥黃芪的主要生物活性成分之一。近年研究表明，黃芪甲苷具有治療心力衰竭的作用。通過對國內(nèi)外近10年來相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷治療心力衰竭的作用機(jī)制主要包括調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、促進(jìn)血管生成、抑制心肌纖維化、抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌細(xì)胞能量代謝、維持心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)、抗氧化應(yīng)激以及抗炎癥反應(yīng)等。文章就黃芪甲苷治療心力衰竭作用機(jī)制的最新進(jìn)展作一綜述，以便為進(jìn)一步研究和開發(fā)傳統(tǒng)中草藥提供新的方向與策略。

【關(guān)鍵詞】 ?黃芪甲苷；心力衰竭；作用機(jī)制；研究進(jìn)展

【中圖分類號】R541.6+1 ??【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A ???【文章編號】1007-8517（2023）13-0053-04

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.13.zgmzmjyyzz202313012

Research Progress on the Mechanism of Astragaloside IV in the Treatment of Heart Failure

ZHOU Bei AI Zhongtao MAO Mengxia XIE Xiuzhi LI Siru YAO Zhiyong*

Hunan University of Medicine， Huaihua 418000， China

Abstract： Heart failure is a complex clinical syndrome， and its mortality is the first cause of death in urban and rural residents. Astragaloside IV is one of the active ingredients extracted from famous Chinese Herbal medicine astragalus membranaceus. The recent study showed astragaloside IV plays an important role in the treatment of heart failure. By analysising the literature on astragaloside IV in the treatment of heart failure for nearly a decade， it was shown that astragaloside IV can regulates neuroendocrine activity， promotes angiogenesis， inhibits myocardial fibrosis， inhibits apoptosis， improves energy metabolism， maintains calcium homeostasis， fights oxidative stress and fights inflammation. This review aims to explore the latest progress of the mechanism of astragaloside IV in the treatment of heart failure， so as to provide a new direction and strategy for the further research on the treatment of heart failure and the development of traditional Chinese herbal medicine.

Key words： Astragaloside IV；Heart Failure；Mechanism；Research Progress

心力衰竭是一組復(fù)雜臨床綜合征，其特征是心臟無法泵出足夠的血液和氧氣來支持其他器官的代謝需求，引起呼吸困難、下肢水腫、乏力等，是多種心血管疾病的終末階段［1］。全球約6400萬的心力衰竭患者，隨著人口老齡化等因素的影響，患病率仍正逐年增加［2］。盡管目前治療手段多樣，但心力衰竭住院率及病死率仍是居高不下［3］。目前，我國的心力衰竭發(fā)病也處于上升階段。據(jù)《中國心血管病報告2018》顯示，我國心力衰竭患病人數(shù)已達(dá)450萬，其死亡率更是居于城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，心力衰竭已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題［4］。黃芪甲苷為羊毛酯醇形的四環(huán)三萜皂苷，是我國著名中草藥黃芪的主要生物活性成分之一，且含量最高［5］。多項(xiàng)研究［6-8］發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷具有抗炎、抗病毒、抗氧化以及增強(qiáng)機(jī)體免疫力等多種藥理作用。近年來，該中藥生物活性成分在防治心血管疾病領(lǐng)域也日益受到人們關(guān)注。研究［9］發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷具有治療心力衰竭的作用，且作用機(jī)制具有多途徑和多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。為此，本文就國內(nèi)外近10年的相關(guān)文獻(xiàn)中進(jìn)行總結(jié)歸納，旨在闡明黃芪甲苷治療心力衰竭的作用及其相關(guān)機(jī)制，以便為今后深入研究和臨床治療奠定基礎(chǔ)。

1 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中起重要作用［10］。因此，近年來已將調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作為防治心力衰竭的重點(diǎn)策略之一［11］。崔德民等［12］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷治療心力衰竭大鼠模型后，神經(jīng)內(nèi)分泌因子（AngⅡ、ALD和ANP）過度激活受到明顯抑制，血流動力學(xué)得到明顯改善，從而延緩心室重構(gòu)，干預(yù)心肌梗死后并發(fā)心力衰竭。Zhang等［13］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過調(diào)節(jié)HDAC降低OxLDL誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌因子BNP過度表達(dá)，改善心力衰竭預(yù)后，延長患者生命和提高生活質(zhì)量。

2 促進(jìn)血管生成

促進(jìn)血管生成已被確定是緩解心力衰竭的有效途徑，通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)血管生成，緩解心肌缺血，以促使心功能的恢復(fù)［14］。Sui等［15］采用不同劑量的黃芪甲苷灌胃心力衰竭大鼠模型，通過微血管造影分析心臟血管密度等研究方法，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以通過激活JAK-STAT3通路促進(jìn)血管生成，從而緩解心肌缺血，減輕心力衰竭。

3 抑制心肌纖維化

心肌纖維化是心肌重構(gòu)的重要環(huán)節(jié)，其特征為心臟成纖維細(xì)胞過度增殖，特異性蛋白和膠原大量沉積，導(dǎo)致心臟的結(jié)構(gòu)異常和功能障礙，是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理關(guān)鍵［16］。Cheng等［17］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過減輕心肌纖維化等途徑來增強(qiáng)對急性心肌梗死后心力衰竭的心臟保護(hù)。蔣洪強(qiáng)等［18］采用黃芪甲苷干預(yù)慢性心力衰竭大鼠模型，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過抑制心肌組織中CTGF的過度表達(dá)，減輕心肌纖維化程度，改善慢性心力衰竭大鼠的心臟功能。Dai等［19］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可通過抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心臟纖維化，改善心臟重塑和心力衰竭。魏斕等［20］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以通過AKT/GSK3-β/SNAIL信號通路抑制內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制心肌纖維化，減輕心力衰竭。

4 抑制細(xì)胞凋亡

心肌細(xì)胞凋亡是心肌重構(gòu)中的主要原因，是心力衰竭的重要病理基礎(chǔ)及發(fā)病機(jī)制之一［21］。研究［22］顯示，心力衰竭發(fā)生發(fā)展的每個階段都與心肌細(xì)胞凋亡有著明確相關(guān)性。胡鳴旭等［23］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可保護(hù)受損線粒體，促進(jìn)TERT的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心力衰竭大鼠的心肌細(xì)胞。李昌盛等［24］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過下調(diào)心肌組織P-Cx43表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，明顯改善了心力衰竭大鼠的心臟功能及血流動力學(xué)指標(biāo)。Zhao等［25］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以通過TLR4/NF-κB信號通路抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌細(xì)胞，治療心力衰竭。Liu等［26］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以抑制心力衰竭誘導(dǎo)的SUMO特異性蛋白酶1過表達(dá)，減少心肌細(xì)胞凋亡，改善心力衰竭小鼠的心功能。宋愛新等［27］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過抑制TGF-β1/Smad3信號通路，降低心肌細(xì)胞凋亡率，改善慢性心力衰竭大鼠心肌功能。

5 改善能量代謝

心力衰竭常表現(xiàn)為嚴(yán)重的能量代謝紊亂，進(jìn)而心臟能量供應(yīng)不足，而這種缺乏會導(dǎo)致心臟泵功能障礙和全身能量代謝衰竭［28］。Lopaschuk等［29］認(rèn)為靶向心臟能量代謝的途徑可提高心臟效率，改善心力衰竭后的心臟功能。Dong等［30］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以通過減少無氧糖酵解和增加耗氧比來改善線粒體能量代謝功能，抑制心力衰竭的進(jìn)展。Tang等［31］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以改善心力衰竭大鼠脂肪酸利用，調(diào)節(jié)能量代謝，改善心功能。張夢等［32］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以明顯改善阿霉素誘導(dǎo)心力衰竭大鼠的心肌能量代謝。王天寶等［33］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過激活A(yù)MPK/PPARα信號通路提高心肌能量代謝，發(fā)揮改善大鼠急性心力衰竭的作用。

6 維持鈣穩(wěn)態(tài)

鈣穩(wěn)態(tài)受損是心力衰竭的一個關(guān)鍵特征，最常見的原因?yàn)殁}離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白、離子通道以及酶的表達(dá)及功能改變，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)鈣超載，肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣含量減少，影響心肌收縮力［34］。Xu等［35］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以改善心肌肌漿網(wǎng)Ca2+泵功能，起到心臟保護(hù)作用。Wang等［36］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可挽救慢性心力衰竭大鼠的肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，使興奮-收縮耦合正常化，改善心臟功能。Ji等［37］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以下調(diào)鈣敏感受體和蛋白激酶C-α，維持鈣穩(wěn)態(tài)，恢復(fù)慢性心力衰竭大鼠的功能障礙。黃悅等［38］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可能是通過下調(diào)miRNA-1的表達(dá)，參與心肌細(xì)胞中Ca2+水平的調(diào)控，進(jìn)而改善心力衰竭，起到心臟保護(hù)作用。

7 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激已被確定為心力衰竭發(fā)生和進(jìn)展的重要病理生理學(xué)途徑［39］。研究［40］表明中藥單體有效成分可以通過減少氧化應(yīng)激，改善心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。Sui等［41］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以通過Nrf2/HO-1途徑對抗氧化應(yīng)激來預(yù)防心力衰竭。Nie等［42］采用黃芪甲苷對慢性心力衰竭大鼠的心肌肥大進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過上調(diào)Nrf2表達(dá)對抗氧化應(yīng)激，抑制心肌肥大，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。Liu等［26］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過降低心力衰竭誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激水平，減輕線粒體損傷，抑制心室重構(gòu)，從而改善心臟功能。

8 抗炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是心力衰竭重要的病理生理學(xué)機(jī)制之一，在炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的各種炎癥介質(zhì)可以促進(jìn)心力衰竭的進(jìn)展和惡化［43］。越來越多的研究［44］表明，抗炎將是心力衰竭治療中極有希望的一種治療措施。Cheng等［17］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過抑制炎癥反應(yīng)等途徑來增強(qiáng)對心力衰竭下心臟的保護(hù)。Liu等［45］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過提高SIKE表達(dá)，抑制TBK1/PI3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎癥，來預(yù)防心臟肥大，減少心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。崔梁瑜等［46］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷對心力衰竭模型大鼠心臟具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制心肌組織炎性反應(yīng)、改善心肌微血管功能和心肌損傷有關(guān)。Shi等［47］研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可能通過TLR4/MyD88/NF-κB信號通路抑制炎癥，緩解急性心肌梗死引起的慢性心力衰竭。

9 小結(jié)與展望

心力衰竭作為多種心血管疾病的終末階段，其發(fā)病率的快速增長以及高致死率，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，當(dāng)前有必要在該領(lǐng)域進(jìn)行更深入細(xì)致的防治研究。開展中藥制劑的心血管疾病防治研究已成為熱點(diǎn)，本文就傳統(tǒng)中藥黃芪的主要生物活性成分黃芪甲苷治療心力衰竭的作用機(jī)制展開研討。綜上，黃芪甲苷治療心力衰竭的作用機(jī)制主要包括調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、促進(jìn)血管生成、抑制心肌纖維化、抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌細(xì)胞能量代謝、維持心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)、抗氧化應(yīng)激以及抗炎癥反應(yīng)等。隨著研究的深入，黃芪甲苷治療心力衰竭的相關(guān)作用機(jī)制將被進(jìn)一步闡明，為進(jìn)一步研究和開發(fā)傳統(tǒng)中草藥黃芪提供新的方向與策略。

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（收稿日期：2022-10-12 編輯：陶希睿）