非諾貝特致慢性腎衰竭患者橫紋肌溶解繼發(fā)急性腎小管壞死1例

馬光懷,趙青

患者,女,59歲,因“全身肌肉酸痛2 d”于2020年3月7日入院。既往有慢性間質(zhì)性腎炎病史,4年前血肌酐(SCr)升高,近1年我院門診規(guī)律隨診,SCr 210～236 μmol/L。入院前12 d體檢時(shí)三酰甘油升高,當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院予非諾貝特膠囊1 200 mg口服每晚1次。10 d后出現(xiàn)全身肌肉酸痛,以腰部及雙側(cè)大腿明顯,肌肉觸痛明顯,伴乏力,小便呈醬油色,尿量無減少,無發(fā)熱,無畏寒,無咳嗽,無胸悶氣促,無惡心嘔吐,無肢體浮腫,無排尿澀痛等不適。服藥期間未劇烈運(yùn)動(dòng),未從事大量體力勞動(dòng)。患者自行在家休息后2 d后上述癥狀未緩解,遂就診于我院,門診查SCr 381 μmol/L,尿素氮(BUN)19.06 mmol/L,肌酸激酶(CK)15 554 U/L,肌酸激酶同工酶(CK-MB)320 U/L,α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)549 U/L,乳酸脫氫酶(LDH)589 U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)72 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)319 U/L,考慮“橫紋肌溶解,急性腎衰竭”收住入院。

入院血?dú)夥治?pH 7.308,實(shí)際碳酸氫鹽(ABE)17.6 mmol/L,標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽(SBE)19.4 mmol/L,剩余堿(BE)-8.84 mmol/L,緩沖堿(BB)-7.17 mmol/L。尿常規(guī):隱血(+++),蛋白質(zhì)(++)。尿腎功能:α1微球蛋白(α1-MG)52.8 mg/L,β2微球蛋白(β2-MG)1.99 mg/L,尿肌酐(UCr)2 382 μmol/L,腎臟B超:雙腎多發(fā)囊腫,雙腎慢性彌漫性病變?？滔?肌肉酸痛,下蹲困難,醬油色尿,胃納不馨,尿少便溏,舌暗,苔白膩,脈滑。中醫(yī)診斷:溺毒,脾腎兩虛、濕毒內(nèi)蘊(yùn)證;西醫(yī)診斷:橫紋肌溶解,急性腎小管壞死,慢性間質(zhì)性腎炎。入院予碳酸氫鈉250 ml每天1次糾正酸中毒,林格液500 ml每天1次補(bǔ)液(首日1 000 ml),百令膠囊1 g每天3次護(hù)腎等治療,停用非諾貝特膠囊。中醫(yī)以補(bǔ)腎健脾,化濕祛瘀,予參芪地黃湯加減:炒黨參15 g,炒黃芪15 g,炒白術(shù)15 g,生地、熟地各15 g,桑寄生15 g,酒萸肉15 g,炒山藥20 g,白茯苓20 g,綿茵陳15 g,懷牛膝15 g,六神曲6 g,砂仁3 g(后下),炒當(dāng)歸15 g,川芎10 g。共3劑,水煎服,每天1劑,分兩次溫服。囑患者制動(dòng),多臥床休息,多飲水,飲食清淡,勤排尿。

第2天患者四肢肌肉酸痛仍存,小便量增多,尿常規(guī):隱血(++),蛋白質(zhì)(++)。尿腎功能:α1-MG 50.1 mg/L,β2-MG 1.77 mg/L,查血生化:CK 23 680 U/L,CK-MB 316 U/L,α-HBDH 718 U/L,LDH 804 U/L,ALT 102 U/L,AST 431 U/L,SCr 348 μmol/L,繼續(xù)予碳酸氫鈉糾正酸中毒,林格液補(bǔ)液,百令膠囊護(hù)腎治療。治療4 d后患者全身肌肉酸痛癥狀消失,仍有乏力,尿色變淺,胃納不開,大便溏,舌暗,苔白膩,脈滑。停碳酸氫鈉,繼續(xù)予林格液及百令膠囊。口服中藥:炒黨參15 g,炒黃芪30 g,炒白術(shù)15 g,生地、熟地各15 g,桑寄生15 g,酒萸肉15 g,炒山藥20 g,白茯苓20 g,綿茵陳15 g,六神曲6 g,砂仁3 g(后下),川芎10 g,陳皮6 g,繼服3劑。1周后復(fù)查血生化:CK 331 U/L,CK-MB 11 U/L,α-HBDH 552 U/L,LDH 545 U/L,AST 21 U/L,SCr 319 μmol/L?；颊邿o肌肉酸痛,胃納一般,小便清澈通暢,大便溏薄,舌淡,苔白膩,脈滑。停補(bǔ)液治療,口服中藥:炒黨參15 g,炒黃芪30 g,炒白術(shù)15 g,生地、熟地各15 g,桑寄生15 g,酒萸肉15 g,炒山藥20 g,白茯苓20 g,六神曲6 g,陳皮6 g,炒麥芽15 g,炒谷芽15 g,繼服5劑。停藥2周后復(fù)查心肌酶譜恢復(fù)正常。出院后隨診1個(gè)月,患者復(fù)查心肌酶譜正常。

討 論非諾貝特是臨床常用于治療飲食控制效果差的高膽固醇血癥,特別是內(nèi)源性高甘油脂血癥,其作用機(jī)理為通過激活過氧化物增殖體激活受體α,激活脂解酶和減少載脂蛋白CⅢ的合成,從而降低血漿膽固醇和三酰甘油水平。橫紋肌溶解指由于各種因素引起的骨骼肌(橫紋肌)破壞,骨骼肌細(xì)胞破裂,導(dǎo)致大量肌紅蛋白、CK、LDH等胞內(nèi)成分進(jìn)入血液的一組臨床綜合征[1]。常發(fā)生于肌肉過度活動(dòng)、骨骼肌損傷、大面積燒傷、極端體溫(中暑或高熱及低溫)、電解質(zhì)紊亂(尤其是鉀、鈣紊亂)、內(nèi)分泌失調(diào)(如甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥或糖尿病性酮癥酸中毒)、組織缺血、他汀類和抗精神病藥物、化學(xué)毒物、自身免疫疾病、重癥感染等,輕者可無癥狀,重者15%～33%可出現(xiàn)急性腎損傷[2]。CK升高通常提示骨骼肌損傷,于肌肉細(xì)胞損傷后12 h內(nèi)升高,1～3 d達(dá)到高峰,3～5 d后逐漸下降[3]。研究表明,橫紋肌溶解患者急性期肌肉超聲顯示血流增多,緩解期血流恢復(fù)正常,表明超聲在橫紋肌溶解中的診斷價(jià)值[4]。

本例系慢性腎衰竭患者,入院前12 d因考慮高三酰甘油血癥口服非諾貝特膠囊,排除其他因素,發(fā)生橫紋肌溶解的原因考慮非諾貝特藥物因素。原因分析如下:(1)藥物本身不良反應(yīng):臨床上調(diào)脂類藥物引起橫紋肌溶解以他汀類藥物較多見,如瑞舒伐他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀等,氯貝丁酯類(如非諾貝特)引起橫紋肌溶解的報(bào)道則較罕見,一般多發(fā)生于甲狀腺功能減退癥、低蛋白血癥和慢性腎功能衰竭患者。近年來,國內(nèi)不斷有文獻(xiàn)報(bào)道,非諾貝特引起甲狀腺功能減退癥、2型糖尿病、血液透析及腹膜透析患者橫紋肌溶解的案例[5-8]。一項(xiàng)大樣本量(252 460例)的服用調(diào)脂藥的回顧性研究報(bào)道,使用貝特類單藥治療高脂血癥導(dǎo)致橫紋肌溶解發(fā)生率是2.82/10 000[9]。(2)基礎(chǔ)疾病:非諾貝特的代謝產(chǎn)物為非諾貝特酸,在血液中清除半衰期約20 h,主要從尿液排出。慢性腎衰竭患者腎小球?yàn)V過率明顯下降,故非諾貝特在該患者體內(nèi)的代謝時(shí)間延長,藥物消除率降低,致血藥濃度增高,更易發(fā)生橫紋肌溶解。一項(xiàng)關(guān)于德國的接受調(diào)脂藥研究表明,慢性腎功能衰竭可能是非諾貝特引起橫紋肌溶解的危險(xiǎn)因素[10]。另本患者出現(xiàn)了繼發(fā)性的急性腎小管壞死(ATN),尿α1-MG及尿β2-MG升高可見于腎小管—間質(zhì)性疾病,毒物或相關(guān)藥物引起的早期腎小管衰竭,以及異體腎移植后早期急性排異反應(yīng)。尤其是尿β2-MG是判斷腎近曲小管受損的敏感及特異性指標(biāo)。該患者α1-MG及β2-MG均升高,考慮慢性腎衰竭急性加重,首先考慮橫紋肌溶解相關(guān),目前橫紋肌溶解導(dǎo)致ATN的確切機(jī)制目前仍不清楚,可能機(jī)制是腎小管堵塞,小管氧化物損傷,腎缺血。國外研究顯示可能與腎血管的收縮,腎小管內(nèi)管型的形成和肌紅蛋白的直接細(xì)胞毒作用有關(guān)[11]。

橫紋肌溶解患者多因肌肉酸痛,小便色如醬油色,或伴尿量減少就診。但癥狀不一定同時(shí)出現(xiàn),或癥狀各有輕重。表現(xiàn)為肌肉酸痛多屬“肌痹”范疇,表現(xiàn)為醬油尿、少尿多屬“尿血”“癃閉”范疇?！端貑枴らL刺節(jié)論》:“病在肌膚,肌膚盡痛,名曰肌痹,傷于寒濕”。故有醫(yī)家認(rèn)為,橫紋肌溶解當(dāng)從濕論治[12]。又脾主四肢及肌肉,主統(tǒng)血,《素問·五臟生成》云載:“脾主運(yùn)化水谷之精,以養(yǎng)肌肉,故主肉”;《靈樞·五邪》言:“邪在脾胃,則病肌肉痛”,故橫紋肌溶解也應(yīng)從脾及瘀血論治。無論從濕論治,亦或從脾論治,治療橫紋肌溶解總則即為健脾祛濕,活血化瘀。本患者首方擬炙黃芪、炒白術(shù)、炒黨參、炒山藥補(bǔ)氣健脾;生地、熟地、桑寄生、酒萸肉補(bǔ)腎固本;茯苓、綿茵陳祛濕利尿;砂仁、六神曲行氣運(yùn)中州;懷牛膝、當(dāng)歸、川芎活血祛瘀,除痹痛。次方,患者痹痛大減,尿色已清,體內(nèi)瘀濁已減,仍納呆、乏力,并大便溏博,應(yīng)扶正以祛邪,運(yùn)脾以祛濕,故去活血祛瘀之當(dāng)歸、牛膝,炒黃芪倍量以重扶正,并佐少量陳皮加強(qiáng)燥濕運(yùn)脾之功。再方時(shí),患者痹痛已消,尿色清澈,仍胃納不馨?！鹅`樞·玉版》:“胃者,水谷氣血之海也”。此時(shí)患者濕邪留戀,胃弱,水谷不納,則五臟六腑精氣不得充養(yǎng),故投炒谷麥芽健胃消食,另立方全程中始終兼顧補(bǔ)腎,腎主藏精,脾主統(tǒng)血,精血同源,腎精虧虛亦會(huì)導(dǎo)致脾失健運(yùn),因此在健脾的同時(shí)需補(bǔ)腎。

高齡、合并多臟器疾病、超劑量、不合理使用或聯(lián)用是誘發(fā)橫紋肌溶解的高危因素[13]。本例患者存在慢性腎衰竭,口服非諾貝特時(shí)出現(xiàn)腎功能進(jìn)展、腎小管壞死及橫紋肌溶解。患者在服藥過程中應(yīng)及時(shí)向臨床醫(yī)師提供可靠的意見,如有無肌痛及無力等癥狀,一旦出現(xiàn)癥狀應(yīng)及時(shí)就診。臨床醫(yī)師在用藥過程中,對(duì)于慢性腎衰竭患者,應(yīng)熟悉藥物的代謝途徑,及時(shí)隨訪,注意密切監(jiān)測患者肝腎功能、電解質(zhì)及肌酶,一旦有發(fā)生疑似不良反應(yīng),應(yīng)及時(shí)判斷是否與藥物相關(guān),并且應(yīng)嚴(yán)格按照說明書酌情減少藥物用量或避免使用可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥物,確保有效、安全、合理用藥。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。