鹽酸左氧氟沙星致嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)1例分析

唐長(zhǎng)征,李思光

患者,男,78歲,2020年2月10日主因“嘔血及黑便”入院,患者于當(dāng)天早晨6:00嘔吐咖啡色液體1次,夾雜少許血絲,具體量不詳,排黑便1次,未進(jìn)行特殊處理,后再次嘔吐2次,排黑便1次,伴汗出肢冷,遂就診于我院,擬以“消化道出血”收入院。病程中,惡心嘔吐,嘔吐為咖啡色液體,黑便,腹部不適,乏力汗出,納寐尚可,小便正常,有高血壓病史10年余,硝苯地平緩釋片長(zhǎng)期用藥史,腦梗死病史1年6個(gè)月余,遺留右側(cè)肢體不利,否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史,有“脾切除”手術(shù)史,否認(rèn)外傷史,否認(rèn)輸血史,否認(rèn)食物或藥物過(guò)敏史。入院體檢:體溫36.7 ℃,脈搏78 次/min,呼吸20 次/min,血壓139/68 mmHg,雙肺未聞及干濕性啰音,腹部可見(jiàn)兩處(5 cm、10 cm)手術(shù)瘢痕。輔助檢查:頭顱冠狀CT(64排):左側(cè)顳葉腦梗死,考慮右側(cè)小腦半球軟化灶,兩側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)及半卵圓中心多發(fā)腦梗死,部分軟化灶形成,老年性腦改變。B型鈉尿肽:NT-proBNP 648.43 pg/ml;血凝常規(guī):TT 14.60 s;血常規(guī):WBC 16.32×109/L,NEU% 91.70%,HCT 29.6%,RBC 3.13×1012/L,NEU#14.96×1012/L,Hb 97.00 g/L;電解質(zhì)、血淀粉酶、肌鈣蛋白、C反應(yīng)蛋白測(cè)定均未見(jiàn)異常;血糖:GLU 10.29 mmol/L;腎功能:CREA 121.00 μmol/L,UA 426.00 μmol/L,UREA 25.72 mmol/L;心肌酶:HBDH 86.90 U/L。入院診斷:急性消化道出血,失血性貧血,腎功能異常,腦梗死,高血壓。

2020年2月12日結(jié)合患者泌尿系感染,依經(jīng)驗(yàn)用藥,采用鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(左克)0.4 g靜脈滴注,每天1次,并完善細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)?；颊哂?020年2月14日夜間出現(xiàn)胡言亂語(yǔ),認(rèn)知錯(cuò)亂,無(wú)口角歪斜,無(wú)嘔血及黑便,納食睡眠差,小便可。遂停藥并加強(qiáng)補(bǔ)液擴(kuò)容,觀察患者病情變化。2020年2月15日夜間患者癥狀逐漸緩解。考慮入院后發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與使用左氧氟沙星時(shí)間吻合,患者既往有腦梗死病史,邀請(qǐng)腦病科進(jìn)行會(huì)診后,暫無(wú)腦梗死急性期病灶,復(fù)查顱腦MRI,無(wú)明顯活動(dòng)性出血,考慮藥物所致不良反應(yīng)可能性大。2月16日患者睡眠時(shí)間延長(zhǎng),呼之可醒,無(wú)煩躁,時(shí)有悲痛欲哭,納食尚可,囑家屬密切觀察病情,加強(qiáng)陪護(hù)。2月17日患者納食可,無(wú)惡心嘔吐,無(wú)腹痛,無(wú)發(fā)熱及咳嗽咯痰,睡眠一般。2月18日患者突然出現(xiàn)呼吸困難、大汗淋漓、血氧測(cè)不出、自主呼吸消失,積極搶救后不能恢復(fù),考慮為心源性猝死。

討 論患者應(yīng)用鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液后,隔天夜間即出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)、認(rèn)知錯(cuò)亂等癥狀,隨后隔天出現(xiàn)睡眠時(shí)間延長(zhǎng),且時(shí)有悲痛欲哭感,頭顱MRI提示:未見(jiàn)異常信號(hào)。藥品說(shuō)明書(shū)也在注意事項(xiàng)中提示有中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生的可能,表現(xiàn)為驚厥、中毒性精神病、震顫、躁動(dòng)、焦慮、頭暈、意識(shí)模糊、幻覺(jué),極少數(shù)患者產(chǎn)生自殺的念頭或行動(dòng)。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)時(shí)間關(guān)聯(lián)性判斷,此中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生于左氧氟沙星的關(guān)聯(lián)性為很可能。

鹽酸左氧氟沙星為第三代喹諾酮類(lèi)藥物,為氧氟沙星左旋異構(gòu)體,抗菌譜同氧氟沙星,抗菌活性為氧氟沙星(消旋體)的2倍,其可在細(xì)菌DNA上作用,主要機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶活性,抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制。臨床應(yīng)用由于其抗菌譜較廣、體內(nèi)組織分布廣等優(yōu)點(diǎn),越來(lái)越受到臨床醫(yī)師的青睞,但是隨即出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)也越來(lái)越多。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的信息通報(bào)(第56期)中,常見(jiàn)不良反應(yīng)過(guò)敏性休克、呼吸困難和過(guò)敏樣反應(yīng),神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)不常見(jiàn)[1]。2016年7月26日,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)更新全身用氟喹諾酮類(lèi)(即口服或注射給藥)抗菌藥物的說(shuō)明書(shū),其中會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的致殘、永久性作用[2]。藥品說(shuō)明書(shū)中使用左氧氟沙星可能會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)包括躁動(dòng)、失眠、焦慮、噩夢(mèng)、偏執(zhí)狂、頭暈、錯(cuò)亂、震顫、幻覺(jué)、抑郁等精神障礙癥狀,國(guó)內(nèi)相關(guān)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)告也逐漸增多[2-6]。臨床上左氧氟沙星主要被廣泛應(yīng)用于治療單純性及復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌性尿道炎、革蘭陰性桿菌感染所致的支氣管感染急性發(fā)作及肺部感染、感染產(chǎn)腸毒素大腸桿菌所致的胃腸道感染、傷寒、骨及關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染及敗血癥。該藥血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間為1～2 h,其血消除半衰期約為6 h,與血漿蛋白的結(jié)合率為30%～40%[7]。由于左氧氟沙星是濃度依賴(lài)性抗菌藥物,臨床適應(yīng)證廣泛,除了常見(jiàn)的呼吸道外,也較多用于治療泌尿系統(tǒng)、皮膚軟組織等各類(lèi)感染。左氧氟沙星屬于氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物,具有一定的脂溶性,能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織,抑制中樞神經(jīng)介質(zhì)7-氨基丁酸(GABA)與受體結(jié)合,產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮等不良反應(yīng),且發(fā)生率較高[8]。同類(lèi)藥品氟羅沙星,其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生率高達(dá)70%,已被禁止使用,左氧雖然發(fā)生率較低(0.2%～1.1%),此例患者高齡,合并有高血壓、腦梗死等慢性疾病, 且腦梗死與中樞神經(jīng)系統(tǒng)也密切相關(guān),高齡導(dǎo)致患者全身臟器生理功能下降,故患者常規(guī)劑量使用左氧氟沙星也會(huì)因藥物蓄積發(fā)生毒性反應(yīng)。年齡大、經(jīng)靜脈給藥、藥物聯(lián)用、既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病史是導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的主要影響因素。這是由于隨著年齡增長(zhǎng),老年人腎功能減退,而鹽酸左氧氟沙星的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)半衰期的延長(zhǎng)藥時(shí)曲線下面積(AUC)增大,且鹽酸左氧氟沙星主要以原形藥經(jīng)尿液排除,87%以原形由尿排出,約5%以無(wú)活性代謝物的形式由尿排出,腎功能下降的患者,鹽酸左氧氟沙星的清除率下降,清除半衰期延長(zhǎng),導(dǎo)致藥物在血液中滯留,影響中樞神經(jīng)系統(tǒng);而經(jīng)靜脈給藥會(huì)因進(jìn)入血液速度快,藥物短時(shí)間內(nèi)無(wú)法完全代謝對(duì)患者造成不良影響[9]。多項(xiàng)臨床實(shí)踐研究證明,年齡≥65歲患者服用左氧氟沙星的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于<65歲者[10]。《中國(guó)藥典》主張>60歲的患者用藥劑量為成人劑量的3/4甚至更低。

對(duì)于劑量導(dǎo)致不良反應(yīng)的探究:《新編藥物學(xué)》[11]左氧氟沙星導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)的發(fā)生率與藥劑量有關(guān),推薦成人靜脈滴注用藥總劑量0.4 g/d,每天2次用藥。重度感染患者或病原菌對(duì)本品的敏感性較差者(如銅綠假單胞菌),最大劑量為0.6 g/d,每天2次用藥。由于老年患者采用成人推薦劑量可導(dǎo)致較高的血藥濃度,易出現(xiàn)不良反應(yīng)。成艷等[12]研究發(fā)現(xiàn),左氧氛沙星靜脈滴注速度與藥物不良反應(yīng)發(fā)生率密切相關(guān),研究表明,滴速為25 滴/min和33 滴/min時(shí),藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.03%和2.29%,顯著低于50 滴/min時(shí)(23.88%)發(fā)生率,說(shuō)明增加左氧氟沙星注射液的靜脈滴注速度明顯增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。故臨床靜脈滴注左氧氟沙星時(shí),盡量以緩慢滴速滴注,臨床藥師查閱相關(guān)的說(shuō)明書(shū),一般都規(guī)定此藥注射液250 ml的靜脈滴注時(shí)間≥2 h, 或500 ml靜脈滴注時(shí)間≥3 h,因此建議臨床醫(yī)師及護(hù)理人員控制滴速25～33 滴/min。

鹽酸左氧氟沙星導(dǎo)致中樞不良反應(yīng)的預(yù)防及相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù):(1)嚴(yán)格把握用藥指征:由于該藥物在臨床應(yīng)用越來(lái)越多,應(yīng)按照相關(guān)指南及左氧氟沙星注射液說(shuō)明書(shū)對(duì)癥治療,臨床醫(yī)師應(yīng)依據(jù)病情采取個(gè)體化治療,對(duì)于老年患者、免疫力低下等特殊人群,應(yīng)調(diào)整相應(yīng)的劑量,不可盲目使用鹽酸左氧氟沙星單一治療,若患者癥狀輕微或未見(jiàn)明顯的白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高等,一般口服給予鹽酸左氧氟沙星片劑即可,且用藥前完善相關(guān)的藥敏試驗(yàn)及細(xì)菌培養(yǎng)很有必要。(2)嚴(yán)格掌握配伍禁忌及藥物相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng):一方面,藥物說(shuō)明書(shū)中曾明確規(guī)定:該藥不與其他藥物混合使用,更不與其他藥物使用同一注射滴管進(jìn)行靜脈滴注;另一方面,左氧氟沙星常與化痰止咳藥、抗炎藥、止痛藥和其他抗菌藥物等聯(lián)用,需注意其中有與茶堿、甲潑尼龍等聯(lián)用后發(fā)生譫妄的案例[13]。肝細(xì)胞色素CYP-450酶系統(tǒng)中,左氧氟沙星作為抑制劑,可以降低茶堿等代謝率,從而使其血藥濃度顯著升高,導(dǎo)致中毒癥狀。而對(duì)于以甲潑尼龍為代表的糖皮質(zhì)激素類(lèi)既可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,又可導(dǎo)致精神異常行為,會(huì)掩蓋不良反應(yīng)的癥狀與程度,故在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)避免其相互作用。而體內(nèi)含有金屬陽(yáng)離子也會(huì)影響不良反應(yīng)的發(fā)生,鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液可與金屬陽(yáng)離子形成螯合物,體內(nèi)含有金屬陽(yáng)離子的濃度發(fā)生變化時(shí),藥效會(huì)發(fā)生變化,相應(yīng)的藥物不良反應(yīng)也會(huì)增加。非甾體抗炎藥可以增強(qiáng)鹽酸左氧氟沙星注射液與腦內(nèi)GABA受體結(jié)合能力,從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)興奮,出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)等典型癥狀,因此應(yīng)避免非甾體抗炎藥與鹽酸左氧氟沙星的聯(lián)合應(yīng)用,因病情需要用時(shí),注意嚴(yán)格控制間隔時(shí)間并觀察不良反應(yīng)的發(fā)生。(3)注意配置時(shí)間:由于鹽酸左氧氟沙星注射液的廣泛應(yīng)用,臨床需求較大,一次性配置大量藥物的情況也時(shí)有發(fā)生,由于該藥物遇光照會(huì)加速氧化,化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定,見(jiàn)光后易分解,不僅降低活性嚴(yán)重影響療效,還會(huì)增加藥物不良反應(yīng),甚至可能危及生命安全。故應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用,避光保存,常用的避光手段有:①避光輸液器:價(jià)格合宜,在醫(yī)院里普遍使用;②避光袋;③調(diào)暗室內(nèi)光線;④避光注射器/延長(zhǎng)管:微量泵注射時(shí)使用較好。(4)注意給藥方式:本例患者以靜脈給藥,對(duì)于鹽酸左氧氟沙星來(lái)講,可以靜脈和口服給藥,且均可在體內(nèi)迅速吸收,生物利用度高,達(dá)血藥峰濃度的時(shí)間短,由于血藥濃度維持時(shí)間較長(zhǎng),消除較為緩慢,相應(yīng)的后效應(yīng)較長(zhǎng),故應(yīng)減少給藥次數(shù),延長(zhǎng)給藥時(shí)間,較為安全的治療時(shí)間為7 d。

發(fā)生不良反應(yīng)的處理與救治:應(yīng)用鹽酸左氧氟沙星發(fā)生不良反應(yīng)及時(shí)處理很有必要,通常在停用左氧氟沙星后,使用氯丙嗪、阿普唑侖等藥物改善不良反應(yīng)癥狀,鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮藥物是最常用的藥物,對(duì)于不良反應(yīng)發(fā)生使用藥物目前有兩種不同的觀點(diǎn):一種是運(yùn)用恰當(dāng)劑量的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物和保證正常的睡眠時(shí)間是可以有效預(yù)防中樞神經(jīng)癥狀的發(fā)生;另一種主流觀點(diǎn)認(rèn)為某些阿片類(lèi)藥物、鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物不會(huì)預(yù)防幻覺(jué)、妄想等癥狀,由于這些藥物與GABA受體有很強(qiáng)的親和力,反而誘發(fā)幻覺(jué)、妄想或者使相關(guān)的癥狀持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)[14]。再加上使用鎮(zhèn)靜催眠藥物用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng),突然停藥也會(huì)導(dǎo)致相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,因此對(duì)于鎮(zhèn)靜催眠藥物應(yīng)酌情給予,避免突然停藥,本例患者由于有腦梗死病史,暫不給予鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮藥物,囑托患者多飲水,完善顱腦MRI,患者家屬與護(hù)士密切觀察。

綜上所述,患者應(yīng)用鹽酸左氧氟沙星前,應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者既往病史、家族史和用藥情況,排除癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)病史及喹諾酮類(lèi)藥物過(guò)敏史。掌握用藥適應(yīng)證,采取正確的使用方法,并謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥,避免和減少不良反應(yīng)的發(fā)生;一旦患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),應(yīng)立即停用藥物,給予對(duì)癥處理。

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