重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液致休克1例

肖瑩,徐陽

患兒,男,3歲3個月,近6個月頭顱進(jìn)性增大,3月前有頭顱摔傷史,2021年2月10日頭部再次摔傷后于武漢市兒童醫(yī)院神經(jīng)外科住院治療,2月13日頭部MRI示雙側(cè)額顳頂部硬膜下積液,大腦縱裂區(qū)、小腦幕區(qū)及左側(cè)額枕葉腦表面異常信號群,硬膜下出血多,考慮左側(cè)頂骨骨折可疑,給予輸注紅細(xì)胞及血小板、丙種球蛋白、止血、營養(yǎng)神經(jīng)等治療,過程中多次出現(xiàn)抽搐,給予丙戊酸鈉及咪達(dá)唑侖泵治療,未見抽搐發(fā)作后,咪達(dá)唑侖泵改為左乙拉西坦口服溶液口服。2月16日骨穿提示急性淋巴細(xì)胞白血病。2月19日開始按CCCG-ALL2020方案誘導(dǎo)緩解治療:窗口期(地塞米松磷酸鈉注射液6 mg/m2,2月19日—2月22日),2月23日開始口服潑尼松,2月23日給予長春新堿及柔紅霉素化療,為求進(jìn)一步診療來我院,門診以“急性淋巴細(xì)胞白血病”收入兒童血液病科。

近期患兒精神食欲睡眠正常,大便一般,小便困難,體力、體質(zhì)量無明顯下降,否認(rèn)傳染病史及家族遺傳病史,否認(rèn)食物藥物過敏史,曾有血制品輸注史。否認(rèn)其他特殊疾病史。入院體檢:體溫36 ℃,心率88 次/min,呼吸21 次/min,貧血面容,發(fā)育不良,神志清醒,精神反應(yīng)可。頭顱畸形,前額突出。全身皮膚少許陳舊性瘀斑,淺表淋巴結(jié)不大,口腔黏膜無充血、光滑完整,未見出血點,咽無充血,雙側(cè)扁桃體無腫大,雙肺呼吸音清晰,腹平軟,肝脾觸診不配合,四肢肌力肌張力正常,未引出病理反射。血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)0.83×109/L,中性粒細(xì)胞0.25×109/L,血紅蛋白82 g/L,血小板計數(shù)82×109/L,生化常規(guī):丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶24 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶32 U/L,白蛋白38.9 g/L,總膽紅素7.9 μmol/L,總膽汁酸1.5 μmol/L,乳酸脫氫酶257 U/L,胰淀粉酶16 U/L,脂肪酶14.1 U/L,肌酸激酶24 U/L,鉀4.95 mmol/L,鈉136.1 mmol/L,肌酐16 μmol/L↓;彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)全套:凝血酶原時間12.7 s,活化部分凝血活酶時間34.6 s,纖維蛋白原2.22 g/L,D-二聚體定量1.37 μg/ml↑;氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)45 pg/ml,高敏心肌肌鈣蛋白I 2.4 pg/ml,鐵蛋白558.5 μg/L↑。入院診斷:(1)急性淋巴細(xì)胞白血病(B系);(2)硬膜下血腫;(3)繼發(fā)性癲癇;(4)幽門螺旋桿菌感染。入院后給予醋酸潑尼松片每天37.5 mg分3次口服(早上15 mg,中午12.5 mg,晚上10 mg,2月24日—2月26日),地塞米松片(27.5 mg,2月27日);注射用磷酸肌酸鈉0.5 g溶于5%葡萄糖注射液50 ml靜脈滴注,每天1次;注射用還原性谷胱甘肽0.9 g溶于5%葡萄糖注射液50 ml靜脈滴注,每天1次;注射用蘭索拉唑10 mg溶于0.9%氯化鈉注射液50 ml靜脈滴注,每天1次;注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉0.5 g溶于5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注,每天1次。2月27日11時52分給予患兒皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液,2 min左右,患兒突發(fā)頭面部皮膚紅,口唇逐漸浮腫,顏色逐漸蒼白,精神變差,嗜睡狀,心電監(jiān)護(hù)儀:心率126 次/min,呼吸頻率28 次/min。血氧飽和度95%,血壓86/31 mmHg,聽診雙肺呼吸音粗,未聞及明顯啰音;心率快,律齊,未聞及明顯雜音;四肢末梢稍涼。立即給予患兒氧氣吸入(3 L/min)、生理鹽水100 ml快速靜脈滴注,靜脈推注地塞米松磷酸鈉注射液1.5 mg等處理,請示二線醫(yī)師后,立即轉(zhuǎn)入PICU繼續(xù)治療。入科后后輔檢:血常規(guī):白細(xì)胞計數(shù)2.54×109/L↓,中性粒細(xì)胞1.41×109/L↓,血紅蛋白86.0 g/L↓,血小板計數(shù)115.0×109/L↓;心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、B型鈉尿肽(BNP)、血氣指標(biāo)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及降鈣素原(PCT)無明顯異常;DIC全套:凝血酶原時間15.0 s↑,纖維蛋白原1.32 g/L↓,活化部分凝血活酶時間30.0 s↓,凝血酶時間20.1 s↑,D-二聚體定量1.16 μg/ml↑,立即予以吸氧,重癥監(jiān)護(hù),生理鹽水?dāng)U容糾正休克,繼續(xù)予以抗感染(注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉)、激素(地塞米松片37.5 mg口服,早上15 mg,中午12.5 mg,晚上10 mg)、保護(hù)臟器、輸血(1 U去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞,2月28日)、補液等對癥支持治療。3月2日,患兒病情平穩(wěn)后轉(zhuǎn)至兒童血液病科病房繼續(xù)治療。住院28 d,患兒順利進(jìn)行化療治療,一般情況尚可,準(zhǔn)予出院。

討 論本例患兒住院期間使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液后,立即出現(xiàn)休克癥狀,暫不知此前使用過該藥,但此后再未使用該藥,同種癥狀再未出現(xiàn),因此認(rèn)為患兒的休克與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液有很強的時間相關(guān)性。檢索PubMed、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫(截至2021年7月1日),檢索到國內(nèi)曾有重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液引起休克的文獻(xiàn),同時說明書中有記錄休克不良反應(yīng)[1-2]。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》關(guān)于藥品不良反應(yīng)的5項評價標(biāo)準(zhǔn),該患兒的休克很可能是重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液所致。

人粒細(xì)胞集落刺激因子是人體內(nèi)源性的一種造血因子,主要作用于粒細(xì)胞系的造血祖細(xì)胞,誘導(dǎo)使其分化、成熟并具備功能。利用基因重組計數(shù)得到的重組人粒細(xì)胞集落刺激因子,目前已經(jīng)作為常規(guī)用藥,用于預(yù)防及治療因放化療而導(dǎo)致的骨髓抑制[3]。李舜等[4]對1981年—2011年發(fā)表在Medline、PubMed、Cochrane library、EM-BASE、CBM、CNKI、VIP等數(shù)據(jù)庫上527篇文獻(xiàn),進(jìn)行Meta分析后,結(jié)果顯示,重組人粒細(xì)胞集落刺激因子所致的不良反應(yīng)主要包括:頭痛、畏寒發(fā)熱、骨骼肌肉痛、失眠、皮疹、消化道反應(yīng)、局部反應(yīng)、感冒樣反應(yīng)、肝功能指標(biāo)異常、乏力。最常見的不良反應(yīng)是骨骼肌肉痛、頭痛、乏力等癥狀,休克、成人型呼吸窘迫綜合征、幼稚細(xì)胞增加、急性腎功能衰竭、心、腦、肺梗死等嚴(yán)重不良反應(yīng)較為罕見,國內(nèi)外僅以少數(shù)個案報道。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子引起的休克的機(jī)制尚不明確,目前作者認(rèn)為可能與過敏反應(yīng)有關(guān)[5-6]。

過敏反應(yīng)是一種不可預(yù)測的發(fā)作迅速、癥狀明顯、或可危及生命的全身性反應(yīng)。當(dāng)肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞受到致敏原的刺激后,將釋放出組胺、一氧化氮、類胰蛋白酶、血小板活化因子和白介素等炎性因子[7]。這些炎性因子累及身體某些部位時,可發(fā)生紅疹、瘙癢、周圍性水腫、呼吸功能紊亂等過敏反應(yīng),嚴(yán)重時導(dǎo)致全身性毛細(xì)血管擴(kuò)張、血漿外滲、有效血容量下降,則可能導(dǎo)致過敏性休克。盡管過敏反應(yīng)表現(xiàn)出相似的臨床特征,但是潛在的發(fā)病機(jī)制可能不同,主要分為IgE介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)[7]。其中IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)是最常見的發(fā)病機(jī)制,首先致敏原刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的特異性IgE抗體,IgE抗體和效應(yīng)細(xì)胞上的高親和力受體(FcεRⅠ)結(jié)合形成復(fù)合物,當(dāng)同一致敏原再次進(jìn)入機(jī)體后,與之前形成的lgE抗體-FcεRⅠ復(fù)合物結(jié)合,導(dǎo)致肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒,從而產(chǎn)生過敏反應(yīng)。非IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)可分為免疫性過敏反應(yīng)和非免疫性過敏反應(yīng)。免疫性過敏反應(yīng)主要由IgG或補體介導(dǎo),而非免疫性過敏反應(yīng)則通過某些受體(比如G蛋白偶聯(lián)受體)直接激活肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞。

藥源性過敏性休克是以藥物作為特異性過敏原作用于機(jī)體而導(dǎo)致以周圍循環(huán)障礙為主的全身速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[8]。通常與藥物使用的劑量無明顯關(guān)聯(lián),發(fā)病前難以預(yù)測,并且發(fā)生率低,病死率高,屬B型藥品不良反應(yīng)[9]。藥源性過敏性休克發(fā)作迅速,通常在用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)發(fā)生[10]?；颊叱霈F(xiàn)休克的典型癥狀,并與用藥相關(guān)聯(lián)而被懷疑為藥源性過敏性休克時,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)根據(jù)治療原則立刻采取穩(wěn)定呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的治療措施,以挽救患者生命。藥源性過敏性休克的基本治療原則包括:(1)迅速識別過敏反應(yīng),判斷過敏源,并立即停止一切可疑過敏藥物的應(yīng)用,停止手術(shù),若為全身麻醉則使用最小劑量的吸入麻醉藥;(2)尋求其他醫(yī)護(hù)人員的幫助并組織搶救治療團(tuán)隊;(3)檢查和保護(hù)呼吸道,吸入純氧,必要時氣管內(nèi)插管進(jìn)行機(jī)械通氣,以便快速恢復(fù)氧飽和度;(4)輸入2 L晶體液,必要時重復(fù),若患者出現(xiàn)低血壓則抬高下肢;(5)腎上腺素的應(yīng)用。腎上腺素是過敏性休克的首選治療藥物,其余任何藥物的應(yīng)用均不應(yīng)該延遲腎上腺素的治療[11]。腎上腺素治療效果不佳時,應(yīng)根據(jù)患者具體的臨床癥狀及過敏原不同加用其他藥物如舒更葡糖、胰高血糖素、亞甲藍(lán)等進(jìn)行治療。

雖然重組人粒細(xì)胞集落刺激因子上市時間久,療效確切,盡管藥品說明書及相關(guān)用藥指南中有提及重組人粒細(xì)胞集落刺激因子可致過敏性休克,但該不良反應(yīng)發(fā)生率極低,同時臨床缺乏關(guān)于此藥安全性的高證據(jù)等級系統(tǒng)性評價,并且藥物性休克屬于B型不良反應(yīng),其發(fā)生不可預(yù)測[12-13]。且發(fā)生后不及時搶救,會導(dǎo)致患兒死亡,因此希望借此進(jìn)一步完善該藥的用藥方案,讓臨床保持關(guān)注,對于臨床上遇到輸注重組人粒細(xì)胞集落刺激因子期間出現(xiàn)的過敏性休克癥狀,要高度警惕懷疑為重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的藥物不良反應(yīng),及時采取救治措施,避免致死性事件的發(fā)生。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突。