中醫(yī)藥在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的進展*

周雨欣 彭 宇 馬 悅 熊永芳 宋林林 鄭廣敏 宋 捷

再生醫(yī)學(xué)可以認(rèn)為是一門研究如何促進創(chuàng)傷與組織器官缺損生理性修復(fù)以及如何進行組織器官再生與功能重建的新興學(xué)科[1],其主要通過刺激干細胞增殖、遷移、分化來促進機體自我修復(fù)再生。干細胞是一類具有自我更新,高度增殖和多項分化潛能細胞的總稱,可以進一步分化成各種不同的組織細胞,從而構(gòu)成機體各種復(fù)雜組織和器官[2]。而干細胞的作用與中醫(yī)學(xué)的“精”學(xué)說具有相似之處,“先天之精”來源于父母,“后天之精”來源于水谷精微,兩者結(jié)合便組成了“人體之精”,即為人體生命的本源,是構(gòu)成人體與維持生命最基本的物質(zhì)[3]。以“人體之精”為基礎(chǔ),中醫(yī)通過辨證論治利用中藥復(fù)方、針灸、外敷等方法激活處于靜止期的干細胞,進而達到再生領(lǐng)域所需的損傷修復(fù)及功能重建[1], 進而形成了精與干細胞理論。該理論表明現(xiàn)代再生醫(yī)學(xué)核心與中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論有重合和相似之處,因此現(xiàn)階段以干細胞為靶點研究中醫(yī)藥在再生領(lǐng)域的應(yīng)用逐漸增多[1],并取得可喜的研究成果,但多集中在腦卒中和再生障礙性貧血這2種疾病。

1 腦卒中

腦卒中是指由于腦部血管突然破裂或血管阻滯導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的疾病。其臨床可表現(xiàn)為頭暈頭痛、四肢麻木、吐字不清、半身不遂等。并且伴有多種并發(fā)癥如肺部感染,急性腎衰竭等,嚴(yán)重時可影響呼吸系統(tǒng),消化系統(tǒng)等的功能。腦卒中還具有高發(fā)病率、高致死率、高復(fù)發(fā)率的特點,據(jù)2008年流行病學(xué)國民死因調(diào)查研究顯示,腦卒中已經(jīng)成為致中國國民死亡病因第1位,2015年中國卒中協(xié)會發(fā)布的中國卒中流行報告顯示,中國每年心腦血管新發(fā)疾病患者可達270萬,每年死于心腦血管疾病人數(shù)高達130萬,每12 s就有一人確診為腦卒中,甚至每21 s就有1個人因腦卒中而死亡[4]。

1.1 病因腦卒中常在安靜狀態(tài)下急性發(fā)病,其病因較為復(fù)雜?，F(xiàn)已知的常見病因在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中大概分為3個方面。①傳統(tǒng)血管危險因素:腦血管出血可引起出血性卒中;腦供血血管壁上小栓子脫落致動脈栓塞可引起缺血性卒中。同時,既往病史如高血壓病、冠心病或卒中家族史也是引起腦卒中的病因,由于這些疾病的存在,自身血管和心臟結(jié)構(gòu)都會產(chǎn)生一些改變,心臟和血管內(nèi)血流的波動不規(guī)律就有可能產(chǎn)生血栓,隨著血流就會到達顱內(nèi)血管導(dǎo)致栓塞,最終引發(fā)腦卒中。②性別、年齡、種族、地理位置等因素:據(jù)2002年調(diào)查顯示隨著年齡的增長,中國腦卒中發(fā)病率呈逐漸增長的趨勢,且中國還具有卒中帶一說,據(jù)2000年不同地區(qū)腦卒中患病率結(jié)果顯示呈北方比南方高,東部比西部高的趨勢[5]。③不良的生活方式:飲食油膩、肥胖、吸煙、過度飲酒和缺乏運動等不健康的生活方式會導(dǎo)致血管中血液成分的微量變化,從而間接導(dǎo)致血壓的變化,增加腦卒中的發(fā)病風(fēng)險。而在中醫(yī)理論中,腦卒中,又稱“中風(fēng)”,中風(fēng)多是由于外感風(fēng)邪,正氣不足,痰火內(nèi)發(fā)所致,中風(fēng)一詞,在《傷寒雜病論》中首次提出,其中記載了中風(fēng)之人,多因其正氣虛弱,肝腎之中陰血已經(jīng)虧損,缺少陽氣,所以脈象微弱。又因其陰血虧損后不足,導(dǎo)致肝風(fēng)異動,之后風(fēng)燥化火,或五志化火,故其脈數(shù)?；馃嶙埔汉蠡癁樘?痰阻脈絡(luò),導(dǎo)致氣血運行不暢,筋脈失養(yǎng),所以患者輕則出現(xiàn)一邊臂膀無法活動,重則半邊肢體無法隨意活動而造成半身不遂。

1.2 診治

1.2.1 西醫(yī)療法腦卒中會導(dǎo)致不同程度的大腦損傷,但是受損傷的大腦,其自我修復(fù)能力并不理想,因此只能采取人為干預(yù)的治療手段來改善神經(jīng)功能,從而修復(fù)大腦中受損的神經(jīng)系統(tǒng),阻止疾病的發(fā)展。所以近年來西醫(yī)大多是通過移植外源性神經(jīng)干細胞,使其增殖分化為神經(jīng)元來修復(fù)缺失或損傷的腦神經(jīng)。但因其治療過程復(fù)雜,價格高昂,還易出現(xiàn)排異反應(yīng)及倫理問題,因此其應(yīng)用受到了限制。根據(jù)最新研究表明,腦卒中患者仍存在一定的內(nèi)源性神經(jīng)修復(fù)能力,因此,治療腦卒中比較理想的方法是靶向修復(fù)療法,主要是通過藥物、物理或其它方法修復(fù)損傷的神經(jīng)細胞,或激活處于休眠狀態(tài)的神經(jīng)元,或激活內(nèi)源性神經(jīng)干細胞實現(xiàn)神經(jīng)細胞的自我分化,并替代已經(jīng)受損和死亡的神經(jīng)細胞。這種方法相較于外源性神經(jīng)干細胞移植,則更為安全可靠,但該領(lǐng)域的研究還處于起步階段,相關(guān)技術(shù)和療效還不成熟。

1.2.2 中醫(yī)療法腦卒中即中醫(yī)所說的腦中風(fēng),是中醫(yī)諸多病癥中的一大頑疾。中醫(yī)理論更偏向于通過以人體自身,采用多途徑促進精氣血的再生,來治療中風(fēng)?，F(xiàn)階段,在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下,利用中藥復(fù)方、針灸等療法,實施對該病多種病癥的全面干預(yù),來治療中風(fēng)這一頑疾,取得了一定進展。中醫(yī)藥治療相較于西醫(yī)更獨特且多樣化,可以以多形式、多靶點等更全面的方式,促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的增殖與分化,使神經(jīng)元再生,達到修復(fù)腦損傷治療疾病的目的[6]。又因中醫(yī)的“精”與西醫(yī)的神經(jīng)干細胞相似,所以中醫(yī)治療更偏向于促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞再生,來修復(fù)損傷的神經(jīng)系統(tǒng),并且在中醫(yī)千年的理論積累與實踐下,療效更加安全可靠。

1.3 應(yīng)用中醫(yī)藥治療中風(fēng)的方藥有很多,其中“補陽還五湯”是中醫(yī)治療中風(fēng)疾病的常用代表性方劑,此方近年來多被用于治療缺血性腦卒中。在對大鼠的實驗中,補陽還五湯能顯著增加對5-溴脫氧尿苷陽性的細胞(這是一種與細胞增殖相關(guān)的標(biāo)志物)、微管相關(guān)蛋白2(神經(jīng)元分化的標(biāo)志物)、和與生長相關(guān)的蛋白質(zhì)43(即缺血性大鼠腦區(qū)域中突觸可塑性的標(biāo)志物)的數(shù)量[7]。這些發(fā)現(xiàn)表明補陽還五湯可以促進缺血性腦組織中神經(jīng)干細胞的增殖和分化,并突出可塑性[8]。并且經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用表明,其可以通過調(diào)節(jié)細胞多種相關(guān)信號通路,促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的增殖、遷移、分化、修復(fù)腦卒中后的神經(jīng)損傷[9]。此外,人參的提取物人參皂苷Rb1,還可通過激活磷脂酰肌醇3激酶(p13k)/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(Akt)和細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2信號通路、增加VEGF和BDNF的表達而促進缺血區(qū)域的神經(jīng)再生[10]。最近也有從“腎-腦髓-干細胞”軸角度出發(fā),通過分析腎精與腦髓,腎精與干細胞之間的關(guān)系,得出補腎生髓這一治療方法,并在這一理論指導(dǎo)下辨證用藥。證實了部分補腎益精的中藥或中藥復(fù)方可以促使神經(jīng)干細胞更快速地增殖、分化、遷移,使神經(jīng)再生,達到修復(fù)受損腦組織作用[11]。同時,腦卒中會伴隨多種嚴(yán)重的并發(fā)癥,例如神經(jīng)源性膀胱,也稱做神經(jīng)源性尿失禁,其臨床發(fā)生率可達40%～60%?，F(xiàn)今,臨床上有通過針灸聯(lián)合中藥治療此癥的療法,主要通過針刺百會、關(guān)元、氣海、中極、三陰交、腎俞、膀胱俞、肺俞、脾俞等穴位,并配合腎氣丸,補中益氣湯,縮泉丸來治療此證,通過調(diào)動人體自身的精氣,促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的再生,修復(fù)損傷神經(jīng),療效顯著,提高了患者的生活質(zhì)量,且較西藥療法不良反應(yīng)小[12]。

2 再生障礙性貧血

再生障礙性貧血其特征是骨髓中造血前體減少或缺乏,最常見的原因是多能干細胞受到損傷[13]。再障雖然不是惡性疾病但卻是1種較難治愈的血液疾病。再生障礙性貧血的臨床癥狀主要表現(xiàn)為出血、貧血、感染等,可對呼吸系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)等造成不良影響,嚴(yán)重的再生障礙性貧血可危及生命。根據(jù)1986年—1988年中國21個省進行的再障流行病學(xué)調(diào)查,各個年齡段都可患病,其中以青壯年為主且男性發(fā)病率高于女性[14]。

2.1 病因西醫(yī)描述中,再生障礙性貧血是由物理、化學(xué)、生物因素或其他不明原因引起的一種獲得性骨髓造血功能衰竭癥[15],其特征是骨髓中造血前體減少或缺乏,最常見的原因是多能干細胞受到損傷[13]。再生障礙性貧血的臨床癥狀主要表現(xiàn)為出血、貧血、感染等,可對呼吸系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)等造成不良影響,嚴(yán)重的再生障礙性貧血可危及生命。在國際上,根據(jù)現(xiàn)在仍使用的卡米塔標(biāo)準(zhǔn),將再生障礙性貧血的嚴(yán)重程度分為重型(SAA)和非重型(NSAA),并于1988年增加極重型(VSAA)。而在國內(nèi),根據(jù)疾病的進展程度,再生障礙性貧血主要分為急性再生障礙性貧血和慢性再生障礙性貧血。

在中醫(yī)中,并沒有確切提出再生性障礙貧血這一疾病的概念,國內(nèi)早期把它歸結(jié)為脾虛,但治療效果并不明顯[16]。根據(jù)其特征及臨床表現(xiàn),急性再生障礙性貧血可歸因于急性消耗性疾病和髓缺乏癥。慢性再生障礙性貧血分為“血液疾病”“慢性消耗性疾病”和“血液缺乏癥”[17]?！肮撬枞狈ΠY”,在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中被描述為“陰陽兩用,精疲力竭,氣血不足”。其臨床表現(xiàn)包括貧血和出血,這一癥狀與再生障礙性貧血十分相似。

2.2 診治

2.2.1 西醫(yī)療法造血干細胞移植療法是常用的細胞移植,但只有少數(shù)患者具有相配的相關(guān)或不相關(guān)供體,因此能得到及時治療的患者極其有限。此外,也可使用骨髓和外周血干細胞進行單倍體干細胞移植,這種方式相對前一種更安全有效,并不受配型限制。然而,由于治療費用昂貴,治療過程復(fù)雜等原因,導(dǎo)致較多患者并不具備理想條件,而放棄該療法。

考慮到治療效果和大多數(shù)患者的實際條件,異基因造血干細胞移植的治療方法使用相對廣泛,如同胞全合異基因造血干細胞移植、無關(guān)供者相合異基因造血干細胞移植、單倍體移植等。但經(jīng)過移植的異體干細胞的患者,在術(shù)后可能會出現(xiàn)抗宿主病,以及排異反應(yīng)等癥狀,癥狀嚴(yán)重時甚至?xí)＜吧黐18],使患者望而生畏,而限制其應(yīng)用。

近年來,免疫抑制療法的應(yīng)用更為廣泛,免疫抑制療法的成功率最高為50%～70%,但是在對于兒童及青少年的臨床應(yīng)用時,許多兒童僅獲得部分緩解,并且仍然有發(fā)生克隆性疾病或復(fù)發(fā)的風(fēng)險[19]。這些原因?qū)е掠袝r對于兒童或青少年再障性貧血的治療差強人意,而通過免疫抑制療法結(jié)合干細胞移植療法治療大多數(shù)成年人的時候情況稍有好轉(zhuǎn)。因此,聯(lián)合治療可能會成為將來發(fā)展的方向。

根據(jù)疾病的進展程度,一般采用以下幾種方案:①慢性再障的激素治療:服用雄性激素類藥物、微量元素類藥物;②急性再障的治療——免疫抑制治療;③骨髓移植(BMT):用骨髓移植治療再障,通常采用同父母的親兄弟姐妹HLA完全相同者的骨髓,移植如果成功渴望將再障治愈,但目前骨髓移植尚很難廣泛應(yīng)用。

2.2.2 中醫(yī)療法在中醫(yī)理論當(dāng)中,脾主血,但是針對補脾的治療效果并不理想。所以醫(yī)學(xué)工作者們在經(jīng)過對中醫(yī)理論的研究與分析之后,得出了結(jié)論:當(dāng)血出現(xiàn)問題時,其實病在骨髓。骨髓對功能性氣血的重要性已在兩千多年前的中醫(yī)理論中得到認(rèn)識。腎為先天之本,藏精,主骨,生髓。一方面《黃帝內(nèi)經(jīng)》中說道“骨髓緊實,氣血充沛”,髓在腎氣化的條件下,直接生成血[16-19]。另一方面,先天之精與后天之精共同組成了人體精,之后精生化為血,血為氣之母,而后精氣血三者生生不息,氣血充盈?？偠灾?腎精是氣血充足的關(guān)鍵,腎精不足,則氣血虧虛。所以,通過補腎,可促進精與髓化生為血,進而對此疾病起到治療作用。因此,目前大部分中醫(yī)療法均是施與補腎活血生髓,滋陰填精等方藥,有時輔以針灸或貼服法等進行治療,收效甚好。

2.3 應(yīng)用中醫(yī)理論指導(dǎo)治療再生障礙性貧血較西醫(yī)療法更安全有效而西醫(yī)在起效速度上更勝一籌。所以,為了兼?zhèn)浒踩⒖焖儆行У寞熜?現(xiàn)多以中西醫(yī)結(jié)合治療為主:如以益氣養(yǎng)血補腎的中藥或中藥復(fù)方結(jié)合西藥康力龍一起治療重型再生障礙性貧血,能明顯改善血象,促進造血功能,促進血細胞的再生,在臨床上具有顯著的療效[20];以免疫抑制劑結(jié)合補腎益髓方治療兒童再生障礙性貧血,其臨床效果明顯好于單獨應(yīng)用免疫抑制劑治療,此法能夠有效調(diào)節(jié)患兒機體的免疫反應(yīng),促進骨髓造血[21];臨床上還有以“涼-溫-熱”序貫療法結(jié)合強化免疫抑制劑治療重型再生障礙性貧血,其效果在骨髓再生、血細胞應(yīng)答等方面均強于單獨使用免疫抑制劑,可有效促進造血功能恢復(fù),促進血液再生,減少不良反應(yīng)發(fā)生率,臨床效果甚好[22]。

3 討論

再生醫(yī)學(xué)是一門研究如何促進創(chuàng)傷與組織器官缺損生理性修復(fù)以及如何進行組織器官再生與功能重建的新興學(xué)科。該理論與中醫(yī)中以促進患者自身修復(fù)為主而治療疾病的理論以及整體觀十分相近,將兩者理論體系中的共性部分相結(jié)合,應(yīng)用到再生領(lǐng)域的研究中或?qū)⑷〉猛黄菩赃M展。例如在治療腦卒中和再障性貧血時,有了中醫(yī)藥的加入,聯(lián)合西醫(yī)治療猶如虎添翼,極大地促進了內(nèi)源性干細胞的增殖與分化,從而能夠更安全快速地修復(fù)受損的器官,以達到治療目的。此外,除了本文論述的2種疾病,中醫(yī)藥在其他有關(guān)再生的領(lǐng)域中還有更廣泛的應(yīng)用。如利用中藥可以促進燒傷創(chuàng)面更加快速修復(fù)與再生[23];在中醫(yī)圓道理論的指導(dǎo)下模擬微重力可以促進骨髓干細胞分化再生[24];以及利用旱地烏生發(fā)液促進頭發(fā)再生等[25]。但由于目前諸多方藥的藥理作用和作用機制不明確以及起效較慢等原因,造成其大眾接受度并不高。

綜上,中醫(yī)藥在再生領(lǐng)域的研究及應(yīng)用已取得一定進展,但均處于起步階段,應(yīng)用不夠廣泛。毋庸置疑的是,中醫(yī)理論博大精深,目前所展現(xiàn)出來的成果僅是冰山一角必定還有諸多潛力沒被發(fā)掘。此外,通過中西醫(yī)結(jié)合,在精與干細胞理論的基礎(chǔ)上進行更深入探索,或?qū)⑷〉猛黄菩赃M展。