當(dāng)歸補血湯治療化療骨髓抑制粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的機制*

殷 雷 辛 然 齊 燕 苗 鑫 李 明

化療后骨髓抑制為一類因化療不良反應(yīng)而出現(xiàn)血細(xì)胞不同水平減低的疾病,由于血細(xì)胞水平低下,機體容易出現(xiàn)感染、出血等相關(guān)并發(fā)癥,對患者的治療進(jìn)程及生活質(zhì)量造成不同程度影響,加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計,約80%的化療患者會出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制[1]。骨髓抑制以白細(xì)胞特別是中性粒細(xì)胞減少最為常見,其次是血小板減少,嚴(yán)重時紅細(xì)胞也會受到影響[2]。

中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的患者是一組特殊的疾病人群,由于免疫功能低下,無法發(fā)生強烈的炎癥反應(yīng),患者的癥狀與體征常常不明顯,病原微生物及感染灶也不十分明確,發(fā)熱可能是主要的臨床表現(xiàn),部分患者伴有神疲乏力、食欲減退等癥狀。如果治療不及時,感染相關(guān)的病死率比較高[3]。

當(dāng)歸補血湯為益氣養(yǎng)血的代表方劑,現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸補血湯具有刺激造血系統(tǒng)、調(diào)節(jié)免疫、減輕化療藥物不良反應(yīng)的功效,Meta分析顯示當(dāng)歸補血湯對防治化療患者骨髓抑制具有較好的作用[4]。現(xiàn)代臨床常用的當(dāng)歸補血湯為李東垣創(chuàng)制,原方出自《內(nèi)外傷辨惑論》[5],主治血虛發(fā)熱,癥見“肌熱、燥熱,困渴引飲,目赤面紅,晝夜不息”。當(dāng)歸補血湯防治骨髓抑制的相關(guān)理論研究已經(jīng)取得豐碩的成果,臨床當(dāng)中,血虛發(fā)熱與粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致的發(fā)熱之間的證候表現(xiàn)與病因病機有較多的相似性,但是二者之間的相關(guān)性未見系統(tǒng)的論述,因此本文基于相關(guān)文獻(xiàn)闡釋當(dāng)歸補血湯治療粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的機制,以期為臨床防治粒缺伴發(fā)熱提供理論依據(jù)。

1 血虛發(fā)熱的學(xué)術(shù)源流

血虛發(fā)熱作為內(nèi)傷發(fā)熱的一種證型,在臨床當(dāng)中比較常見,古今醫(yī)家在論治過程中對其證候表現(xiàn)及病機理論不斷發(fā)揮,形成了比較系統(tǒng)的認(rèn)識。

1.1 證治沿革血虛發(fā)熱的理論首先由金元四大家之一的李東垣提出,在《內(nèi)外傷辨惑論》中云:“血虛發(fā)熱,證似白虎,惟脈不長實為辨耳,誤服白虎湯必死。此病得之饑?yán)谝邸?。血虛發(fā)熱的概念自此確立,其證候表現(xiàn)與白虎湯證相似,但是脈大而虛,指出其病因為“肌困勞役”,方以當(dāng)歸補血湯為名,藥以黃芪一兩,當(dāng)歸二錢組成,自此當(dāng)歸補血湯成為治療血虛發(fā)熱的主要方劑,另在《蘭室秘藏·飲食勞倦門》[6]中治療“熱上攻頭目,沿身胸背發(fā)熱”。后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上,豐富了血虛發(fā)熱的臨床辨治。

明代醫(yī)家王倫云:“凡婦人產(chǎn)后陰血虛,陽無所依,而浮散于外,故多發(fā)熱。治法用四物湯補陰血,而以炙干姜之苦溫從治,收其浮散之陽,使歸附于陰”,王氏主張師東垣之法而不泥其方,從血虛陽浮立論,以四物湯養(yǎng)血治本,干姜斂陽治標(biāo),如此則陰血足而浮熱除[7]。李中梓在《證治匯補·發(fā)熱》[8]中言:“血虛發(fā)熱,一切吐衄便血,產(chǎn)后崩漏,血虛不能配陽,陽亢發(fā)熱者,治宜養(yǎng)血;然亦有陽虛而陰走者,不可徒事滋陰。所以有脫血益氣,陽生陰長之法,使無形生出有形”,主張謹(jǐn)從東垣之法,以當(dāng)歸補血湯進(jìn)行治療。胡文煥在《婦科經(jīng)論釋義》[7]中言:“新產(chǎn)婦人,陰血暴亡,陽無所依附而外熱,四物加炮姜,補陰以配陽,若肌膚發(fā)熱,面赤,大渴引飲,此血脫發(fā)燥也,當(dāng)歸補血湯”。對于產(chǎn)后失血而導(dǎo)致的發(fā)熱,主張以四物湯加炮姜與當(dāng)歸補血湯辨證進(jìn)行治療。

《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]明確提出血虛發(fā)熱的證型,其癥狀表現(xiàn)主要為發(fā)熱,熱勢多不高,并伴有頭暈眼花,面白少華,唇甲色淡,舌淡,脈細(xì)弱等血虛癥狀。雷勇軍等[10]以桂枝湯辨治血虛發(fā)熱28例,總有效率96.4%,患者多見發(fā)熱、面色蒼白、勞累、苔白脈細(xì)弱等臨床癥狀?，F(xiàn)代醫(yī)家擴展血虛發(fā)熱的辨治范圍,用治骨科術(shù)后的發(fā)熱取得較好的療效。盧承印等[11]通過Meta分析發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸補血湯在治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱上能夠提升血紅蛋白含量、紅細(xì)胞壓積,有效降低患者體溫,提高治療有效率。

因此從歷代證治分析,血虛發(fā)熱當(dāng)有饑?yán)谝?、產(chǎn)后失血、久病耗損等致病因素,臨床以發(fā)熱為主,伴見神疲乏力、面色不華、苔白脈弱等癥狀表現(xiàn),治療當(dāng)補血斂陽,使?fàn)I血足而浮熱除。

1.2 病機闡釋血虛是臨床常見的病機要素,發(fā)熱為常見的癥狀表現(xiàn),血虛導(dǎo)致發(fā)熱的機制為何,歷代醫(yī)家從不同的角度進(jìn)行闡釋,歸納起來,主要有血虛陽浮致熱與血虛感邪致熱兩方面。

1.2.1 血虛陽浮發(fā)熱氣血二者常依附而行,氣為陽,血為陰,二者互為消長?！皻鉃檠畮?血為氣之母”,二者在生理上相互聯(lián)系,在病理上相互影響。血虛時氣也會有一定程度的虛損,嚴(yán)重時,血不載氣,或氣隨血脫,浮散之氣則會聚于體表,從而導(dǎo)致發(fā)熱。因此李中梓在《證治匯補》中云:“血虛發(fā)熱……血虛不能配陽,陽亢發(fā)熱”。陰血不足,陽氣相對亢盛,陽盛則熱。后世醫(yī)家對此皆持肯定態(tài)度,如鄧中甲在《方劑學(xué)》[12]中主張“當(dāng)歸補血湯主治血虛陽浮發(fā)熱之證。本方證為勞倦所傷,血虛氣弱,陽氣浮越所致”。潘賜明等[13]認(rèn)為:“血虛氣弱,陰不維陽,故肌熱面赤、煩渴引飲,此種煩渴,常時煩時止,渴喜熱飲;脈洪大而虛、重按無力,是血虛氣弱,陽氣浮越之象,是血虛發(fā)熱的辨證關(guān)鍵”。因此血虛發(fā)熱的患者,其氣亦虛,發(fā)熱時常伴神疲乏力等表現(xiàn),陽氣浮散,不耐勞作,“煩勞則陽氣張”,勞則熱發(fā),正如《諸病源候論》[14]中所言:“血氣微弱,陰陽俱虛,小勞則生熱,熱因勞而生”。

1.2.2 血虛感邪發(fā)熱“內(nèi)虛邪中”是中醫(yī)學(xué)重要的病因病機觀,《素問·八正神明論》云:“以身之虛,而逢天之虛,兩虛相感,其氣至骨,入則傷五臟”。邪之傷人,多因機體正氣不足,此為內(nèi)因,是決定發(fā)病與否的重要因素;而邪氣侵襲是外因,是導(dǎo)致疾病的直接因素。故《靈樞·百病始生》言:“此必因虛邪之風(fēng),與其身形,兩虛相得,乃客其形”,《素問·評熱病》亦云:“邪之所湊,其氣必虛”。因此血虛不能載氣,正氣逐漸耗傷,防御機制減低,外邪容易侵襲機體,從而導(dǎo)致發(fā)熱等癥狀,此種發(fā)熱多伴見神疲、微惡寒、汗出、脈浮虛數(shù)等癥狀。

血虛陽浮而發(fā)熱時從陰陽二者相互消長的角度看待,屬于虛證的范疇;血虛感邪發(fā)熱是從正邪斗爭的角度分析,是內(nèi)傷基礎(chǔ)上的外感發(fā)熱,屬于虛實錯雜證型的范疇。二者在臨床實際中均存在,在某些條件下也會同時出現(xiàn),對于此類復(fù)雜病癥,當(dāng)詳辨脈證,細(xì)分病機,精準(zhǔn)用藥。

2 粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的中醫(yī)認(rèn)識

中性粒細(xì)胞缺乏在古代醫(yī)籍中無此名稱記載,根據(jù)其臨床表現(xiàn),現(xiàn)代醫(yī)家歸屬于“血虛、虛勞”的范疇。對于粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的病機分析可從藥毒傷血與血虛外感兩方面進(jìn)行分析。

2.1 藥毒傷血化療是治療惡性腫瘤的重要方法,化療藥物多具有細(xì)胞毒性,可損傷細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu),化療藥物的靶向性較低,在進(jìn)入機體后既能殺死腫瘤細(xì)胞,對正常細(xì)胞也會造成嚴(yán)重的損害。現(xiàn)代臨床發(fā)現(xiàn),化療藥物的不良反應(yīng)是十分廣泛的,不僅會導(dǎo)致惡心、嘔吐、脫發(fā)等多臟器毒性反應(yīng),對骨髓的抑制作用也是非常嚴(yán)重的。

骨髓抑制一般是中性粒細(xì)胞首先呈進(jìn)行性減少,可伴有不同程度的血小板減少或出現(xiàn)貧血[15]。依據(jù)世界衛(wèi)生組織“抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)”,Ⅳ度骨髓抑制中性粒細(xì)胞缺乏患者為中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)<0.5×109L-1。中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱(Febrile Neutroninia,FN)是最嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥。

因此樸炳奎教授主張化療的不良反應(yīng)當(dāng)屬于“藥毒”的范疇[16]。藥毒首先可以直接傷及氣血,導(dǎo)致神疲乏力、脫發(fā)等癥狀;其次亦可損害脾胃功能,出現(xiàn)惡心、嘔吐、納差等癥狀,脾胃為氣血生化之源,一旦受損,化源不足,則氣血更虛;再者可以直中骨髓,耗傷腎精,精不養(yǎng)髓,髓不生血,精血同源,最終導(dǎo)致精血兩虛。因此化療藥物之毒最終導(dǎo)致氣血兩傷、精血兩虛、脾腎兩敗,機體出現(xiàn)疲倦乏力、精神萎靡等虛損之象。

2.2 血虛外感惡性腫瘤患者在應(yīng)用抗腫瘤藥物后出現(xiàn)血細(xì)胞減少,常癥見神疲乏力、頭暈、心悸、失眠、納差、四肢麻木、口唇及爪甲蒼白、面色白或無華,舌質(zhì)淡,脈細(xì)無力,此類癥狀群當(dāng)屬于血虛的范疇。嚴(yán)重的骨髓抑制使患者的免疫能力處于極低的狀態(tài),極易發(fā)生嚴(yán)重的感染而產(chǎn)生發(fā)熱。目前有研究將中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的患者分為3種類型[17]:①病原微生物證實的感染(伴臨床感染病灶及相關(guān)病原體);②臨床證實的感染(伴臨床病灶,但沒有分離出相關(guān)的病原微生物);③原因不明的發(fā)熱(沒有臨床感染灶和明確病原微生物)。目前中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者能夠明確感染部位者占一半左右,最常見的感染灶為肺,常見的致病微生物為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等。因此血虛外感是粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的主要病機。臨床當(dāng)中,粒細(xì)胞缺乏患者若出現(xiàn)咽痛、牙齦紅腫、咳嗽咳痰、小便澀痛當(dāng)高度重視,根據(jù)具體部位進(jìn)行辨證施治。

3 當(dāng)歸補血湯治療粒缺伴發(fā)熱的可行性

粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱為臨床危急病癥,中醫(yī)藥的論治現(xiàn)代臨床報道較少。高質(zhì)量的中西醫(yī)結(jié)合辨治粒缺伴發(fā)熱的聯(lián)合方案仍然缺乏。因此積極探討當(dāng)歸補血湯治療粒缺伴發(fā)熱的可行性可為臨床提供理論依據(jù)。

3.1 當(dāng)歸補血湯方解當(dāng)歸補血湯由炙黃芪一兩,當(dāng)歸二錢組成,二者劑量比為5∶1。李東垣在《醫(yī)學(xué)發(fā)明》[18]中云:“血不自生,須得生陽氣之藥,血自旺矣,是陽主生也”。因此本方黃芪用量獨重,一者“有形之血不能速生,無形之氣所當(dāng)急固”,血虛陽浮,重用黃芪補氣而固護(hù)肌表,防止陽氣亡脫,陽氣充足可發(fā)揮防御作用,抵抗外邪侵襲;二者氣為血帥,可生有形之血,因此重用黃芪補脾胃之氣,使氣旺血生。配以少量當(dāng)歸養(yǎng)血和營,則浮陽秘斂,陽生陰長,而熱自退。

3.2 當(dāng)歸補血湯現(xiàn)代研究現(xiàn)代研究證實當(dāng)歸補血湯具有保護(hù)骨髓、改善外周血象、增強機體免疫力等作用。楊嵐等[19]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補血湯可明顯增加化療后骨髓抑制小鼠的BMNC,且可以降低骨髓細(xì)胞中G0/G1期細(xì)胞數(shù),增加S期細(xì)胞數(shù)量。嚴(yán)蘇純等[20]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補血湯可促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞生長,另有研究表明當(dāng)歸補血湯可改善造血微環(huán)境、促進(jìn)造血生長因子及調(diào)控基因的表達(dá)[21]。在臨床中,應(yīng)用當(dāng)歸補血湯及其加減方治療腫瘤患者因放化療導(dǎo)致的白細(xì)胞減少,可顯著提升外周血中白細(xì)胞的計數(shù)[22-24];金若敏等[25]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補血湯不僅可以升高小鼠外周血細(xì)胞,而且可以提高骨髓有核細(xì)胞的數(shù)量,并明顯改善網(wǎng)織紅細(xì)胞在外周血中的比例。

從血虛發(fā)熱與粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的相關(guān)分析可知,二者在病癥表現(xiàn)上具有高度的相似性,均可出現(xiàn)精神萎靡、神疲乏力、面色無華等血虛癥狀;二者均會因感受外邪而出現(xiàn)發(fā)熱。從當(dāng)歸補血湯的現(xiàn)代研究分析,其改善骨髓抑制的療效是確切的,因此以當(dāng)歸補血湯辨治粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱在理論上是可行的。

4 小結(jié)

對于粒細(xì)胞缺乏的患者,一旦出現(xiàn)發(fā)熱等表現(xiàn),則是對生命有重大威脅的急癥,臨床醫(yī)師需要高度重視,需要一邊盡快應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子升白治療,亦需積極尋找感染因素,盡快加用抗生素治療。但是腫瘤患者化療周期比較長,周期性應(yīng)用化療藥物時骨髓抑制的狀態(tài)難以短時間內(nèi)恢復(fù),多次應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子治療后,骨髓的造血儲備能力大幅下降,“寅借卯糧”實為權(quán)宜之計;粒缺伴發(fā)熱的患者在多次應(yīng)用抗生素治療后亦存在耐藥風(fēng)險,增加了后續(xù)治療的難度,在粒缺伴發(fā)熱的患者中有50%的無明確感染灶,對于此類發(fā)熱的機制未見明確的闡釋,是否存在機體自身保護(hù)性發(fā)熱的可能有待進(jìn)一步探討。

中醫(yī)藥防治骨髓抑制的療效確切,不良反應(yīng)較少,在改善骨髓抑制的同時亦可以改善患者的生活質(zhì)量。因此對于粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的患者,中醫(yī)藥亦當(dāng)積極參與,可以當(dāng)歸補血湯為基礎(chǔ),根據(jù)患者病情辨證治療,可減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),提高臨床獲益,因此尋求高質(zhì)量的粒缺伴發(fā)熱的中西醫(yī)結(jié)合診治方案勢在必行。