羅沙司他聯(lián)合卡格列凈治療糖尿病腎性貧血的療效

卓冰潔,韓 敏,吳毓霞,明立亮

1.萬寧市人民醫(yī)院藥劑科,萬寧 571500;2.海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥學部,?？?570102

據(jù)統(tǒng)計2017年我國糖尿病患病率已達11.2%[1],糖尿病前期以藥物治療為主,血糖控制不佳時,會較早出現(xiàn)并發(fā)癥[2]。糖尿病腎病(diabetes nephropathy,DN)為糖尿病晚期嚴重微血管并發(fā)癥,超過30%的DN患者發(fā)展為終末期腎病,其發(fā)病機制較為復雜[3-4],終末期腎病患者腎性貧血發(fā)病率高,與心血管事件和死亡等不良結(jié)局的發(fā)生顯著相關[5],腎性貧血的治療主要為藥物治療,其中促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)、多糖鐵復合物較為常用,但對患者長期預后的改善不明顯[6]。羅沙司他是第2代低氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)-脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase,PHD)抑制劑,在腎性貧血的治療中具有較好的效果?？ǜ窳袃糇鳛樾乱淮c-葡萄糖共轉(zhuǎn)運體-2(sodium-glucose cotransportor-2,SGLT-2)抑制劑,不僅可以有效控制血糖,還可通過減少蛋白尿從而減輕腎臟炎癥、調(diào)節(jié)腎臟灌注狀態(tài)、增加EPO,保護腎臟和糾正貧血[7],本研究對羅沙司他聯(lián)合卡格列凈治療糖尿病腎病的療效進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取萬寧市人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治的糖尿病腎性貧血患者122例,隨機分為研究組和對照組,每組61例。2組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、血紅蛋白、高血壓的例數(shù)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)和慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)分期比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。納入標準:①符合糖尿病腎病貧血診斷標準[8];②自愿參與本研究者;③依從性良好者。排除標準:①并發(fā)惡性腫瘤者;②伴有嚴重感染未控制者;③近12周有輸血治療者;④伴有嚴重其他疾病,如急性高血壓、心肌梗死等病情不穩(wěn)定者;⑤正在使用骨髓抑制藥物者。本研究已獲得本院倫理委員會批準,研究內(nèi)容均已告知患者,并簽署知情同意書。

表1 2組一般資料的比較

1.2 方法

研究組予以羅沙司他和卡格列凈治療。羅沙司他[商品名:愛瑞卓,琺博進(中國)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司,規(guī)格為50 mg],每次120 mg,飯前口服,每周3次,每4周監(jiān)測患者血紅蛋白的變化,并調(diào)整劑量,使血紅蛋白穩(wěn)定在110～120 g·L-1范圍內(nèi);當血紅蛋白>130 g·L-1時,可停止服藥,但需繼續(xù)監(jiān)測血紅蛋白的變化,若血紅蛋白<120 g·L-1時,則繼續(xù)按照停藥前的劑量給藥?？ǜ窳袃?商品名為怡可安,Janssen-Cilag International NV,規(guī)格為100 mg),起始劑量為每日1次,每次100 mg,腎小球濾過率≥60 mL·min-1且血糖控制不佳者可增至每日1次,每次300 mg。

對照組予以EPO、鐵劑和卡格列凈治療。卡格列凈給藥方案同研究組。重組人促紅素注射液(商品名為益比奧,沈陽三生制藥有限責任公司,規(guī)格為每支3 000 IU)皮下注射,起始劑量為每周75～100 IU·kg-1,分2次注射,若紅細胞壓積每周增長低于0.5%,可于4周后按15～30 IU·kg-1增加劑量,使血紅蛋白穩(wěn)定在110～120 g·L-1范圍內(nèi),當血紅蛋白>130 g·L-1時,可停止用藥,但需繼續(xù)監(jiān)測血紅蛋白的變化,若血紅蛋白<120 g·L-1時,則繼續(xù)以停藥前劑量的1/2給藥。多糖鐵復合物膠囊[商品名為紅源達,青島國風藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格為0.15 g(按鐵計算)],口服給藥,每日1次,每次2粒。

2組治療時間均為3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1療效評價 治療12周后進行療效評價,評價標準參照《腎性貧血診斷與治療中國專家共識》[9]。血紅蛋白較治療前水平增加20 g·L-1為效果顯著,血紅蛋白增加10～19 g·L-1為效果一般,未達到以上標準或血紅蛋白下降為無效?？傆行?[(效果顯著的例數(shù)+效果一般的例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.3.2貧血指標 用LH755型全自動血液分析儀(貝克曼醫(yī)療器械有限公司)檢測血細胞比容(hematocrit,Hct)和血紅蛋白(hemoglobin,Hb)。

1.3.3代謝指標 使用AU5800型全自動生化分析儀(貝克曼醫(yī)療器械有限公司)檢測治療前、后2組鐵代謝指標血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,TRF)和鐵調(diào)素(hepcidin,Hepc)。

1.3.4其他指標 用NORMAN系列速率散射比濁分析儀(貝克曼醫(yī)療器械有限公司)檢測腎損傷指標中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)。用全自動尿液ACR分析儀(貝克曼醫(yī)療器械有限公司)檢測腎功能指標尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates,UAER)、尿白蛋白與尿肌酐的比值(urine albumin creatine ratio,UACR)。用生化微粒子酶免法(microparticle enzyme immunoassay,MEIA)檢測癌抗原19-9(cancer antigen 19-9,CA19-9)的水平。

1.3.5不良反應 對入組患者每7 d進行電話隨訪,每28 d進行門診復查,統(tǒng)計治療期間不良事件與藥物不良反應發(fā)生的情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

治療后,研究組效果顯著24例,效果一般36例,無效1例,總有效率為98.36%;對照組效果顯著22例,效果一般32例,無效7例,總有效率為88.52%。研究組總有效率高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 貧血指標的比較

治療前,2組患者Hb、Hct比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,2組患者的Hb、Hct較治療前均升高,且研究組升高的程度較對照組更明顯,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 2組貧血指標的比較

2.3 鐵代謝指標的比較

治療前,2組患者SF、TSAT、TRF和Hepc比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,2組患者的SF、TSAT和TRF均升高,且研究組升高的程度較對照組更明顯,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);2組患者的Hepc均降低,且研究組降低的程度較對照組更明顯,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 2組鐵代謝指標的比較

2.4 其他指標的比較

治療前,2組患者CA19-9、UAER、NGAL和UACR比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,2組患者的CA19-9、UAER、NGAL和UACR均降低,且研究組降低的程度較對照組更明顯,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 2組其他指標的比較

2.5 不良反應、不良事件發(fā)生情況的比較

隨訪期間122例患者均未失訪。研究組不良反應、不良事件的發(fā)生率為4.92%,對照組不良反應、不良事件的發(fā)生率為18.03%,研究組明顯低于對照組(P<0.05)。

3 討論

近年,DN在我國的發(fā)病率逐年升高,其可能成為導致終末期腎病的主要原因。貧血為DN的常見并發(fā)癥,其具體的發(fā)病機制較復雜,目前研究發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)生與氧化應激、EPO等關系密切。HIF和PHD作為EPO合成的重要步驟,HIF可使EPO基因啟動子沉默并且干擾鐵的轉(zhuǎn)運,引發(fā)貧血,誘發(fā)患者生理功能紊亂,最終導致心血管疾病的發(fā)生率及死亡風險上升[10-11]。應用鐵劑治療,吸收差、療程長,且可能由于出現(xiàn)獲得性鐵超負荷導致多器官損傷從而嚴重影響患者的生活質(zhì)量和預期壽命[12]。EPO由于費用高、儲存難,且部分患者敏感性較差,故使其的使用受到一定的限制。HIF的過多表達為導致DN貧血的主要原因,以羅沙司他為代表的HIF-PHD抑制劑能對HIF進行反向調(diào)控,降低HIF的穩(wěn)定性,并且調(diào)控EPO基因的轉(zhuǎn)錄和鐵代謝,從而有效改善貧血[13]?？ǜ窳袃舫哂薪堤堑淖饔猛?還能通過調(diào)節(jié)血壓、降低腎小球濾過率等途徑延緩DN的進展,通過增加EPO糾正貧血。

本研究結(jié)果顯示,研究組的總有效率(98.36%)高于對照組(88.52%),研究組Hb和Hct升高的程度較對照組更明顯,治療后研究組SF、TSAT和TRF均升高,Hepc降低,且均較對照組的變化更明顯,表明羅沙司他聯(lián)合卡格列凈對DN貧血的改善更明顯。CHEN N等[14]的研究發(fā)現(xiàn),羅沙司他顯著改善腎性貧血患者的Hb,降低Hepc,進一步佐證了羅沙司他對腎性貧血的療效。研究組SF、TRF和TSAT的升高與羅沙司他對HIF的負向調(diào)控有關,羅沙司他能升高EPO,降低Hepc,并且使鐵的轉(zhuǎn)運率提高。卡格列凈可改善腎功能,抑制腎臟炎癥反應,升高EPO[15]?？ǜ窳袃襞c羅沙司他聯(lián)用,能夠進一步提高對DN貧血的療效。

CA19-9為腫瘤相關的蛋白抗原,在DN患者血清中呈現(xiàn)高表達狀態(tài),而且隨著DN的進展,其表達量呈現(xiàn)上升的趨勢,以往的研究結(jié)果顯示[16],DN患者CA19-9的水平隨尿白蛋白排泄量的增多而增高,可能由于腎功能受損影響對其的排泄,炎癥因子如腫瘤壞死因子和白細胞介素的水平升高都會使DN貧血加重,從而進一步對CA19-9、UAER的水平造成影響。NGAL作為分泌性糖蛋白,可以直接影響鐵的轉(zhuǎn)運,介導DN貧血的發(fā)生,其升高程度還可反映腎臟受到損傷的程度[17]。UACR作為監(jiān)測尿蛋白排出情況的一種新的、可靠的方法,其與UAER都可以用于監(jiān)測腎功能。本研究發(fā)現(xiàn),治療后2組的CA19-9,UAER、NGAL和UACR均降低,且治療后研究組的CA19-9、UAER、NGAL和UACR較對照組均明顯降低(P<0.05),表明羅沙司他聯(lián)合卡格列凈對DN患者的腎功能具有一定改善作用,羅沙司他可使EPO升高,改善機體微環(huán)境,在一定程度上減輕炎癥對腎臟的影響,保護腎臟血管內(nèi)皮。同時,羅沙司他有改善腎臟微環(huán)境的作用,其聯(lián)合卡格列凈可降低腎小球濾過率,從而減輕DN對腎臟的損傷,兩者協(xié)同更好地降低了尿白蛋白的產(chǎn)生。周賽君等[18]的研究顯示,SGLT-2可通過降低患者的體質(zhì)量、尿酸和血壓等間接對腎臟起保護作用。

本研究發(fā)現(xiàn),研究組不良事件的發(fā)生率明顯低于對照組,其原因可能是羅沙司他抑制HIF的分泌,從而降低了心腦血管事件的發(fā)生風險[19]。此外,EPO短暫使用對血管有保護作用,但該藥的長期使用會導致血管內(nèi)皮增生,反過來增加心腦血管意外的發(fā)生風險[20]。

綜上所述,羅沙司他聯(lián)合卡格列凈治療糖尿病腎性貧血療效更佳,可提高鐵利用率、減少蛋白尿、改善腎功能,有較高的應用價值。