調強放射治療下老年食管癌癥狀性急性放射性肺炎發(fā)生的相關因素

楊蜜 張欣平 張加勇 鄧佳秀 唐組閣 別俊

(南充市中心醫(yī)院腫瘤中心,四川 南充 637000)

食管癌是我國常見惡性腫瘤,發(fā)病率和死亡率分別占新發(fā)惡性腫瘤第6和第4位,其中60歲以上的患者占70%左右〔1〕。老年食管癌發(fā)病率隨著人口老齡化逐步增加。我國大部分老年食管癌患者就診時已屬中晚期,失去根治性手術切除的機會,根治性同步放化療則是改善生存的一種有效且常規(guī)的治療方式。隨著精確放療技術及治療模式的不斷改進,食管癌的放療效果得到較大提升。放射性肺炎(RP)作為胸部放療常見的不良反應之一,短期或長期不良反應均會影響患者的生活質量,嚴重時甚至導致患者死亡,且RP限制了臨床醫(yī)生給予的處方劑量,從而影響治療效果和預后。近年來隨著放療技術的革新及放療計劃的優(yōu)化,RP的發(fā)病率仍較高,有學者統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)食管癌患者接受放療后發(fā)生≥2級RP的風險約為22%〔2〕。老年食管患者受本身基礎疾病、營養(yǎng)狀況限制、免疫功能不佳的影響,接受放療后發(fā)生RP的風險可高達52.4%〔3〕,基于以上數(shù)據(jù),對于老年食管癌患者而言,在接受放射治療時需要更為謹慎。本文旨在探索老年患者RP發(fā)生的相關因素,為進一步優(yōu)化食管癌患者的生活質量及改善預后提供參考。

1 資料與方法

1.1病例選擇及一般情況 本研究為回顧性研究,選擇2018年1月至2020 年1月在南充市中心醫(yī)院接受調強放射治療且年齡大于60歲的食管癌患者。納入標準:①初診并經(jīng)病理證實的食管鱗癌;②為治療目的接受至少56 Gy的調強放射治療并在治療過程中出現(xiàn)RP;③臨床病理、劑量學和實驗室數(shù)據(jù)的真實可用性;④放療后6個月內完成肺部顯像;⑤治療前無明顯感染體征。排除標準為:①既往胸段放療病史;②急性傳染病患者。納入患者均未行手術(無手術指征或不愿手術治療),且美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分均>2分。共納入68例RP患者,所有患者順利完成放射治療,在放療結束后6個月內發(fā)生RP,其中<2級RP者50例,≥2級RP者18例。男41例,女27例,平均年齡74歲。收集資料包括:①臨床特征:性別、年齡、一般體力狀況ECOG評分、基礎疾病〔高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)〕、吸煙史、化療史、飲食情況、分期、位置等;②劑量體積參數(shù):雙肺接受大于5 Gy劑量照射體積占總肺體積比(V5)、V10、V20、V30、平均肺劑量(MLD);③檢驗學指標:治療期間淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白、前白蛋白指標。患者放療開始及放療期間每周進行檢驗學指標檢測,每2～3 w行胸部CT平掃;放療結束后每月進行隨訪,隨訪內容包括采集病史、體格檢查,檢驗學指標及胸部CT平掃檢查,隨訪時間為6個月。

1.2治療實施及方法 患者均采用調強技術同步放化療或單純放療。累積野照射(IFI)放療范圍包括食管原發(fā)灶上下2～4 cm和轉移淋巴結。選擇性淋巴結照射(ENI)放療除可見病灶放療外,參照《腫瘤放射治療學》第5版〔4〕對區(qū)域淋巴引流進行預防性放療。根治性放療劑量95%計劃靶區(qū)(PTV)60～66 Gy/30～33次,預防性放療劑量95% PTV 45～50 Gy/23～25次。以100%等劑量線包繞95%以上計劃靶體積,正常組織限量:脊髓劑量<45 Gy;心臟V30<40%,V40<30%;雙肺平均劑量<20 Gy,V20<30%,V30<20%,MLD<2 000 cGy,同步化療時雙肺V20<28%;脊髓最大值(max)<45Gy;心臟:V30<40%,V40<30%。

1.3RP的診斷與分級 RP診斷標準采用《腫瘤放射治療學》第5版〔4〕標準:①既往6個月內有肺受照射病史;②CT影像學改變主要局限在照射區(qū)域內,病變與正常肺組織的解剖結構不符;③多有咳嗽、氣短、發(fā)熱等臨床癥狀;④排除能引起類似癥狀的其他因素。RP的分級標準采用不良事件通用術語標準第5版〔5〕分為:1級:無癥狀,僅臨床或影像學所見,不需治療;2級:有癥狀,影響應用工具的日?；顒?需治療;3級:重度癥狀,影響自理性活動,需吸氧;4級:危及生命的呼吸障礙,需氣管切開或插管;5級:死亡〔6〕,由至少兩名放療?？漆t(yī)生評估分級。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0軟件進行χ2檢驗、獨立樣本t檢驗、單因素分析、多因素Logistic回歸分析,并繪制受試者工作特征(ROC)曲線。

2 結 果

2.1RP與臨床特點的相關性 ≥2級RP的發(fā)生與年齡、性別、高血壓、糖尿病、COPD評分、吸煙史、分期、腫瘤位置、營養(yǎng)支持、照射方式、放療劑量、聯(lián)合化療無關(P>0.05);與ECOG評分有關(P<0.05),見表1。

表1 RP發(fā)生相關臨床指標的單因素分析(n)

2.2RP與放療正常組織劑量體積的相關性 雙肺V5、V20及MLD均是老年食管癌患者調強放療后發(fā)生≥2級RP的相關因素(P<0.05),≥2級RP發(fā)生與V30無顯著相關性(P>0.05)。見表2。

表2 不同RP分級劑量體積直方圖(DVH)參數(shù)

2.3RP與檢驗指標的相關性 治療期間淋巴細胞計數(shù)的最小值(min),血紅蛋白計數(shù)min,血紅蛋白計數(shù)的變化值,白蛋白min,前白蛋白min,前白蛋白的變化值均與發(fā)生≥2級RP相關(P<0.05),見表3。

表3 不同RP分級檢驗相關指標

2.4多因素分析相關指標與RP發(fā)生的關系 將單因素分析中與≥2級RP發(fā)生相關的指標進行多因素分析,結果提示僅血紅蛋白min及ECOG評分是預測≥2級RP發(fā)生的獨立預測因子(P<0.05)。使用ROC曲線分析預測發(fā)生≥2級RP的效能,見圖1。其中血紅蛋白min預測的最佳分界值為88.5 g/L,敏感度為88.5%,特異度為77.8%;ECOG預測敏感度為74.1%,特異度為89.3%。

圖1 ≥2級RP發(fā)生的ROC曲線

3 討 論

RP作為食管癌放療較常見的并發(fā)癥之一,是多種細胞和分子相互作用,引起大量成纖維細胞積累、增殖和分化,使細胞外基質沉積過多,由多系統(tǒng)共參與,最終導致肺纖維化的病理生理過程〔7〕。特別是≥2級RP,臨床癥狀明顯,影響生活質量,需要臨床干預。隨著放射治療技術的發(fā)展和調強放射治療的普及,食管癌放療時的肺部劑量得到了很好控制,基本控制在限制的范圍內。然而,放射性肺損傷的發(fā)生率仍然很高,特別是在老年患者中。在臨床實踐中,同一階段不同患者接受的雙肺劑量幾乎相同,但放射性肺損傷的發(fā)生率和嚴重程度可能完全不同,這在一定程度上說明,在預測放射性肺損傷時,除了考慮常規(guī)因素外,一些新的獨立預測因子也需要引起越來越多的關注。而老年患者在治療過程中由于及生理功能及基礎疾病的限制,身體耐受性差,對放療的耐受性也較差,在放療過程中常因胃腸道反應、骨髓抑制等導致患者一般情況更差,部分甚至合并感染而加重RP。

近幾十年來,許多研究者致力于研究可以預測RP發(fā)生和嚴重程度的因素,研究結果主要包括以下4個方面:①患者的臨床特征,如年齡〔7〕、吸煙〔8〕、肺功能〔9〕、基礎肺部疾病〔10〕;②劑量學因素,如輻射劑量〔11〕和肺暴露〔12〕;③治療技術和方案,如放射治療(RT)技術〔13〕和化療方案〔14〕;④個體遺傳敏感性,如腫瘤轉化生長因子(TGF)-β1基因多態(tài)性〔15〕。但不同的研究結果卻不盡相同。在真實世界的臨床過程中應當如何參考是我們面臨的問題。本研究結果與相關研究〔16～19〕結果相符合。但本試驗樣本量較小,不能完全印證上述臨床基本狀態(tài)與出現(xiàn)≥2級RP的相關性。

至放療時代開啟以來,DVH參數(shù)一直都是胸部放療最早,關注最多,且有效直觀地觀測指標。很多研究都致力于建立可靠的預測指標來指導臨床醫(yī)生減輕放射性肺毒性。肺的DVH參數(shù)在臨床上得到了廣泛的應用,如V5、V20、MLD和肺V30,調強放療時代到來后V5等小體積參數(shù)得到了更多的重視〔16〕。本研究結果發(fā)現(xiàn),參照目前《腫瘤放射治療學》第5版〔4〕標準,仍有不同程度RP的發(fā)生,這或許表明≥2級RP的發(fā)生除與常規(guī)DVH參數(shù)有關外,其他非常規(guī)參數(shù)需要得到更多的關注和重視。

對于常規(guī)的普通肺炎,常用的評估和預測感染指標包括C反應蛋白、降鈣素原(PCT)、乳酸脫氫酶(LDH)及一些細胞因子〔包括TGF-β1、白細胞介素(IL)-1α、IL-6、IL-10等〕,這些指標在細菌感染有著較高的敏感度及特異度,但對于RP這種無菌性感染,是否具有顯著的臨床意義,目前并沒有確切的證據(jù)支持。并且上述指標在治療過程中并不作為常規(guī)指標進行檢測,高昂的價格更是限制了其常規(guī)使用。血常規(guī)及生化作為治療和隨訪常規(guī)必查項目,更加簡單易行。將中性粒細胞、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、血小板等指標用于胸部腫瘤放療患者中,探索與RP的發(fā)生發(fā)展及相應預測模型的建立也是很多研究者探索的重點〔17～19〕。Lee等〔18〕研究發(fā)現(xiàn),中性淋巴細胞與淋巴細胞的比值(NLR)用來預測有癥狀的RP時可能更有價值,有癥狀性肺炎患者出現(xiàn)影像學改變時,NLR值明顯高于無癥狀者。這些都是RP癥狀的獨立預測因子。并且近年來,隨著腫瘤治療的進展,腫瘤營養(yǎng)也得到了更多的重視和發(fā)展。血紅蛋白、血清白蛋白、前白蛋白、體質量指數(shù),一些相關腫瘤營養(yǎng)風險評估模型也得到廣泛應用〔20〕。本研究也對上述一些指標進行了探索,發(fā)現(xiàn)血紅蛋白的最低值可能為發(fā)生≥2級急性RP的獨立相關因素,且有較高的預測效能。值得注意的是本研究中營養(yǎng)支持兩組的差異性,雖然無統(tǒng)計學意義,但是否在排除偏移因素或擴大樣本量能夠得到理想結果,需要后續(xù)研究進展支持。

本研究旨在探索的老年食管癌放療后癥狀性RP與相應臨床指標的相關性,但也存在一定的局限性:(1)本研究為單中心回顧性研究,病例數(shù)較少,且未對同時期未發(fā)生RP患者進行對比;(2)連續(xù)變量與癥狀性RP之間的關系是線性處理的,可能存在偏差;(3)僅限于本研究中心的病例,未能進行更多常見檢驗指標的進一步驗證。然而,在有效控制肺劑量的前提下,本研究進一步探索了炎癥和營養(yǎng)相關因素,這也提示放化療中通過減少炎癥反應或改善患者的營養(yǎng)狀況,從而降低RP的發(fā)生風險的可能性。未來尚需開展多中心前瞻性研究來進一步驗證。

綜上,對于老年食管癌患者調強放射治療時,為減少癥狀性急性放射性肺炎的發(fā)生,治療時ECOG評分,V5、V20、MLD等DVH劑量參數(shù)仍是我們持續(xù)關注的重點;相應檢驗學指標,包括炎癥指標及營養(yǎng)學指標(淋巴細胞、血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白)應當獲得更多的重視和進一步研究探討,探尋更加個體化的診療方案。