血管性癡呆致病機(jī)制及藥物干預(yù)作用

劉聰 位佳琳 劉忠義 馬永璠 劉艷華 初洪波

(1長春中醫(yī)藥大學(xué),吉林 長春 130117;2長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

老年癡呆是一種漸行性的神經(jīng)退行性疾病,臨床表現(xiàn)為一系列認(rèn)知功能減退的癥狀,血管性癡呆(VD)是僅次于阿爾茨海默病第二大癡呆類型。有關(guān)老年癡呆癥的研究多數(shù)集中于阿爾茨海默病上,然而VD發(fā)病率近年呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢,可達(dá)1.1%～3.0%,患病率隨年齡的增長而增加〔1〕,多數(shù)患者的記憶能力、理解能力、表達(dá)能力都會受到持久的影響。VD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為VD發(fā)病可能與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激有關(guān)。本文對VD致病機(jī)制及藥物干預(yù)作用進(jìn)行綜述,旨在為臨床進(jìn)一步治療VD及研發(fā)VD特效治療藥物提供一定的參考。

1 氧化應(yīng)激

VD發(fā)病與氧化應(yīng)激有密不可分的聯(lián)系,氧自由基的過度累積會使神經(jīng)元細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸的脂質(zhì)加速產(chǎn)生過氧化反應(yīng),導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞損傷,Na+-K+-三磷酸腺苷泵的活性因此改變,進(jìn)而引起神經(jīng)元細(xì)胞和腦細(xì)胞的損傷,大腦中神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡,機(jī)體出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙,表現(xiàn)出記憶功能障礙、認(rèn)知功能障礙等臨床癥狀〔2〕。

1.1生物體內(nèi)的抗氧化酶 生物體中存在著一些內(nèi)源性的抗氧化劑,如血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等。這些抗氧化劑的活性往往決定機(jī)體對抗氧自由基損傷的能力,其水平的下降往往伴隨機(jī)體抗氧化能力的下降。

艾地苯醌聯(lián)合丁苯酞能夠明顯使VD患者血清中SOD、GSH-Px的活性升高,改善患者的癡呆癥狀〔3〕。法舒地聯(lián)爾聯(lián)合阿托伐他汀使用同樣能夠調(diào)節(jié)血清中的SOD酶,改善患者的應(yīng)激損傷。復(fù)方海蛇膠囊能夠有效下調(diào)血清SOD水平,主要通過降低血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2水平,使SOD水平提高〔4〕。石菖蒲是一種具有開竅、醒神、安神等作用的中藥,含有丁香酚、β-細(xì)辛醚等活性成分,丁香酚中含有的活性成分能夠提高生物體內(nèi)的SOD活性,改善小鼠的記憶能力。

1.2血清丙二醛(MDA)水平 自由基作用于細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸的脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)后生成的產(chǎn)物稱為MDA,MDA是脂質(zhì)過氧化的標(biāo)志物,MDA水平在一定程度上可以反映脂質(zhì)過氧化的強(qiáng)度和速率,間接反映腦組織受到自由基損傷的情況〔5〕。張海萍等〔3〕通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)對VD患者采用艾地苯醌和丁苯酞聯(lián)合用藥時,治療組體內(nèi)MDA水平較對照組明顯降低,說明藥物可以通過降低血清MDA水平,降低機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)。葛根素是從中藥葛根中提取得到的一種異黃酮類化合物,現(xiàn)代藥理學(xué)表明,葛根素具有清除氧自由基、降低脂質(zhì)過氧化的作用〔6～8〕,Zhang等〔9〕發(fā)現(xiàn)葛根素能夠顯著下調(diào)海馬額葉皮層的MDA水平,清除過氧化氫處理誘導(dǎo)的氧自由基的生成。

1.3一氧化氮(NO) 精氨酸(NOS)-NO途徑是內(nèi)源性NO產(chǎn)生的途徑,腦部組織NOS-NO途徑十分豐富,NO通過激活腺苷酸環(huán)化酶可以使血管擴(kuò)張,改善腦部缺血,緩解由于腦部缺血引起的認(rèn)知障礙,是腦血管中必不可少的信號分子。完整的內(nèi)皮功能在NO的作用下維持正常生理平衡〔10〕。丹參酮和丹參酸是丹參中的主要有效成分,研究表明〔11〕,丹參酮和丹參酸可提高血漿中NO含量,恢復(fù)腦微循環(huán)灌注,減少氧自由基的合成。

2 血液流變學(xué)

血液流變學(xué)的相關(guān)參數(shù)是判斷血液循環(huán)的功能的重要參數(shù)之一。當(dāng)機(jī)體血液循環(huán)功能較差時,腦部供血就會不足,患有VD風(fēng)險也會相應(yīng)增加。當(dāng)腦血管疾病患者腦部組織處于持續(xù)性的低灌注狀態(tài)時,腦細(xì)胞代謝就會減慢,腦部組織因此受到損傷,嚴(yán)重者會導(dǎo)致VD。

韓亞軍等〔12〕發(fā)現(xiàn),多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞使用時可以使全血黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容下降,改善血液流變學(xué),對于VD患者的腦組織損傷具有一定修復(fù)作用。復(fù)方制劑固腦益智湯對VD患者的血液流變學(xué)參數(shù)也有一定改善作用,使用固腦益智湯治療后的VD患者血漿黏度、全血高切黏度,紅細(xì)胞沉降率等血液流變學(xué)參數(shù)均得到有效調(diào)節(jié)〔13〕。奧拉西坦也是一種常用于治療認(rèn)知障礙的促智藥,可減少神經(jīng)元損傷,緩解記憶障礙。奧拉西坦對VD患者腦血流動力學(xué)異常有較好改善作用。銀杏達(dá)莫是一種由銀杏葉總黃酮和潘生丁組成的復(fù)方制劑,目前已被研究證實(shí)能夠拮抗血小板活化因子,改善血液流變學(xué),促進(jìn)VD患者的神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)〔14〕。

3 炎癥因子

3.1腫瘤壞死因子(TNF)-α/白細(xì)胞介素(IL)-6/IL-18/血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP) TNF-α、IL-18等因子都是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子,在血清中的水平均影響機(jī)體炎癥反應(yīng)〔15〕。IL-6在星型膠質(zhì)細(xì)胞分裂的過程中起重要作用,VD患者血清和腦脊液中,IL-6的水平均處在較高的水平。

丁苯酞是一種從芹菜籽中提取后又經(jīng)人工合成的消旋體藥物,艾地苯醌和丁苯酞都具有很好改善神經(jīng)細(xì)胞的作用,研究證實(shí),艾地苯醌和丁苯酞聯(lián)合使用會使血清內(nèi)IL-6、TNF-α、hs-CRP等炎癥因子水平下降,降低患者炎癥反應(yīng)〔3〕。此外,藥理學(xué)表明,黃芪、三七等中藥都具有良好的抑制炎癥因子的功能,付穎〔16〕通過研究發(fā)現(xiàn),以黃芪、三七為原料制成的復(fù)方湯劑溫脾通絡(luò)開竅湯聯(lián)合丁苯酞可以通過降低hs-CRP、TNF-α、IL-6等因子水平改善VD患者的認(rèn)知功能。多奈哌齊也是用于治療VD的常用藥物之一〔17〕,有研究報道〔18〕多奈哌齊聯(lián)合丁苯酞使用可降低血清中TNF-α、IL-6和IL-18等炎癥因子的水平,緩解VD患者認(rèn)知功能障礙。依達(dá)拉奉是一種新型的自由基清除劑,有一定抗氧化作用,能夠降低體內(nèi)自由基水平。李小楠等〔19〕通過研究證實(shí),使用依達(dá)拉奉治療后的VD患者體內(nèi)IL-6、TNF-α的炎癥因子的水平均有所降低。

3.2干擾素(IFN)-γ IFN-γ是一種促炎癥因子,T細(xì)胞、B細(xì)胞、抗原細(xì)胞等多種細(xì)胞均可以分泌IFN-γ。當(dāng)腦部組織呈現(xiàn)正常狀態(tài)時,IFN-γ幾乎不表達(dá),但當(dāng)缺血缺氧產(chǎn)生損傷時,IFN-γ的表達(dá)就會升高。法舒地爾是一種血管擴(kuò)張藥物,是治療心腦血管系統(tǒng)疾病的常用的藥物,對血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有一定減輕作用。阿托伐他汀是一種他汀類降脂藥物,能有效降低低密度脂蛋白膽固醇。研究表明〔20〕,法舒地爾和阿托伐他汀聯(lián)合使用可以有效調(diào)節(jié)血清IFN-γ表達(dá),改善認(rèn)知功能。

4 神經(jīng)遞質(zhì)

4.1乙酰膽堿 在維持神經(jīng)功能的神經(jīng)遞質(zhì)中,乙酰膽堿是其中非常重要的一類。乙酰輔酶A通過膽堿乙酰輔酶A的作用轉(zhuǎn)化為乙酰膽堿,VD患者無法合成乙酰輔酶A,導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)受到損害,相應(yīng)機(jī)體的神經(jīng)功能也受到影響〔21,22〕。李會曉等〔23〕對使用艾地苯醌的VD患者和對照組腦脊液上清液中的過氧化氫進(jìn)行檢測,以過氧化氫的水平判斷乙酰膽堿的含量,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾地苯醌可明顯提高VD患者的乙酰膽堿神經(jīng)系統(tǒng)功能,有助于患者記憶功能的改善。研究發(fā)現(xiàn)〔24〕,益智仁對患有癡呆癥小鼠的學(xué)習(xí)功能有很好改善作用,其機(jī)制為通過增加膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性,抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)活性改善膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)。鹽酸多奈哌齊也是一種臨床上常用于治療VD治療的藥物,是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑。研究表明〔25〕,鹽酸多奈哌齊對乙酰膽堿酯酶有選擇性抑制的作用,能夠阻斷乙酰膽堿水解,提高突觸部分的乙酰膽堿含量,從而發(fā)揮改善認(rèn)知的作用。

4.2單胺神經(jīng)遞質(zhì) 單胺神經(jīng)遞質(zhì)與乙酰膽堿同屬于中樞神經(jīng)遞質(zhì),單胺神經(jīng)遞質(zhì)同樣影響VD,單胺神經(jīng)遞質(zhì)減少導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元功能的異常,腦部的血流量因此下降,使患有VD的風(fēng)險增高。王雪鵬等〔26〕研究發(fā)現(xiàn),艾地苯醌干預(yù)治療可以使去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)和5-羥色胺(HT)等單胺神經(jīng)遞質(zhì)的分泌增多,改善神經(jīng)功能。

5 同型半胱氨酸(Hcy)水平

Hcy是含巰基的氨基酸的代謝產(chǎn)物,是一種獨(dú)立的誘發(fā)VD的危險因子〔27〕,當(dāng)生物體內(nèi)的Hcy水平升高時,血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損害,影響腦部血管功能,誘發(fā)VD,臨床上常表現(xiàn)為思維遲鈍、思維障礙及情緒低落等癥狀,因此生物體內(nèi)的Hcy水平在一定程度上反映了神經(jīng)功能的缺損程度〔28〕。法舒地爾和阿托伐他汀聯(lián)合使用時可以使Hcy表達(dá)水平有效調(diào)節(jié),對VD的治療起著重要作用。田會娟〔29〕研究發(fā)現(xiàn),以益智仁、黃芪為君藥的健脾活血方能夠有效改善VD患者的認(rèn)知功能,其機(jī)制與調(diào)節(jié)Hcy水平有關(guān)。

6 膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)

GFAP是一種活化星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物,當(dāng)膠質(zhì)細(xì)胞受到刺激時,GFAP的表達(dá)發(fā)生變化,對星形膠質(zhì)細(xì)胞As活化進(jìn)行特異性標(biāo)記。星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷中起重要作用,VD患者血清中GFAP水平較未患病人群有較高水平,且程度隨病情逐漸加深〔30〕。地黃苷A是一種從地黃中提取分離得到的皂苷類物質(zhì),研究發(fā)現(xiàn),地黃苷A能夠顯著降低海馬組織樣本中GFAP表達(dá),對VD具有潛在的治療作用〔31〕。

7 細(xì)胞自噬/突觸可塑性

細(xì)胞自噬主要發(fā)生于真核細(xì)胞中,能夠清除細(xì)胞內(nèi)的受損物質(zhì),重建結(jié)構(gòu),維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài),適度的細(xì)胞自噬是細(xì)胞維持生長和穩(wěn)定的重要途徑,但當(dāng)細(xì)胞自噬出現(xiàn)異常時可導(dǎo)致自噬細(xì)胞死亡〔32〕。細(xì)胞自噬激活在VD發(fā)病機(jī)制中的作用逐漸成為關(guān)注重點(diǎn)〔33,34〕。突觸可塑性是記憶形成和認(rèn)知的細(xì)胞基礎(chǔ),有研究表明,患有VD的海馬常具有突觸可塑性方面的缺陷〔35〕。有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬與突觸可塑性具有一定內(nèi)在聯(lián)系,抑制細(xì)胞自噬能夠使患有VD的大鼠海馬CA1區(qū)突觸重建,有助于神經(jīng)系統(tǒng)的損傷修復(fù),表明抑制自噬能夠在VD的發(fā)病過程中起到一定保護(hù)作用〔36〕。Bayat等〔37〕對VD大鼠采取注射富血小板血漿治療,通過治療改善VD大鼠的突觸可塑性和基礎(chǔ)突觸傳遞,改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力,具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。丹參中的丹參酮ⅡA也具有改善認(rèn)知的活性,主要通過調(diào)節(jié)突觸可塑性實(shí)現(xiàn)〔38〕。

綜上,VD是由氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子水平、神經(jīng)遞質(zhì)作用、細(xì)胞自噬等多種機(jī)制共同影響的結(jié)果,但引起認(rèn)知障礙的血管變化是多樣的,尚有未被闡明的致病機(jī)制。目前用于治療VD的藥物主要有艾地苯醌、丁苯酞、法舒地爾、阿托伐他汀、鹽酸多奈哌齊等,常用的中藥有益智仁、地黃、黃芪等,中藥復(fù)方如健脾活血方、溫脾通絡(luò)開竅湯、固腦益智湯等,有時復(fù)方也常和西藥聯(lián)合使用,通過不同的機(jī)制發(fā)揮治療VD的作用。雖然這些藥物已被廣泛使用,但臨床效果不是十分理想,治療VD的藥物中缺少毒副作用小、效果明顯、安全的特效藥,仍需要進(jìn)一步研究。