氨磺必利對(duì)比阿立哌唑治療陰性精神分裂癥的效果和安全性Meta 分析

郭晶,高翔,李艷

吉安市第三人民醫(yī)院，江西 吉安 343000

精神分裂癥是一種在臨床非常常見的精神障礙 疾病，其終身患病率約為1%［1］。精神分裂癥患者的性格會(huì)較患病前有顯著改變，其認(rèn)知水平和感知功能會(huì)出現(xiàn)顯著的降低，對(duì)患者的日常生活和工作能力帶來顯著的影響，降低患者的生活質(zhì)量［2-3］。目前臨床上通常使用藥物治療精神分裂癥，對(duì)精神分裂癥急性期的患者的治療主要以控制患者的幻覺、妄想和言行紊亂等顯著的精神病陽性癥狀為主，而慢性精神分裂患者的治療方案主要以預(yù)防復(fù)發(fā)為重點(diǎn)。值得注意的是，臨床上醫(yī)務(wù)工作者非常容易忽視陰性癥狀精神分裂癥患者。以往研究［4］指出臨床上抗精神病藥物常可以有效地緩解患者的陽性癥狀，但對(duì)陰性癥狀的治療效果較差。陰性精神分裂癥是發(fā)病率較高的精神疾病，其發(fā)病機(jī)制可能與5-羥色胺系統(tǒng)功能的紊亂以及患者額前葉多巴胺活性降低有關(guān)。臨床主要通過控制病情、改善預(yù)后進(jìn)行治療，但其治療效果不甚理想。因此，提高陰性精神分裂癥的治療有效性對(duì)患者的預(yù)后具有重要意義，是目前精神病學(xué)研究的一個(gè)重要課題。

作為一類非典型的抗精神病藥物，氨磺必利和阿立哌唑在臨床精神分裂癥的治療中應(yīng)用較為普遍。以往研究結(jié)果［5］表明，氨磺必利和阿立哌唑兩種藥物對(duì)陰性精神分裂癥均具有一定的治療效果。有學(xué)者就兩者在陰性精神分裂癥的治療效果和安全性進(jìn)行了對(duì)比研究，但研究的樣本量相對(duì)較小，研究結(jié)果不盡一致，甚至存在一定分歧。此外，目前國內(nèi)外尚缺乏有關(guān)氨磺必利和阿立哌唑治療陰性精神分裂癥的效果和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。為此，有必要就氨磺必利和阿立哌唑治療陰性精神分裂癥的效果和安全性進(jìn)行文獻(xiàn)回顧和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床陰性精神分裂癥的藥物選擇和治療方案提供證據(jù)支持。

1 方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

研究納入條件如下：（1）研究類型為對(duì)比氨磺必利和阿立哌唑治療陰性癥狀精神分裂癥的隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trials,RCTs），RCT的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法及分組方法正確，盲法及患者分配隱藏不作限制，RCT 報(bào)道的語言限中文和英文；（2）研究對(duì)象符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的陰性精神分裂癥患者，研究對(duì)象的種族、國籍不限；（3）干預(yù)措施為兩組患者分別使用氨磺必利和阿立哌唑治療進(jìn)行對(duì)比，其他治療方案一致，氨磺必利和阿立哌唑治療的劑量和周期不限；（4）結(jié)局指標(biāo)：文章報(bào)道了兩組患者的治療有效率如陽性與陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale，PANSS），陰性癥狀量表評(píng)分（Scale for the Assessment of Negative Symptoms，SANS）和相關(guān)不良反應(yīng)如患者嗜睡、失眠、便秘等發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）非中、英文的文獻(xiàn)報(bào)道；（2）重復(fù)發(fā)表的研究報(bào)道；（3）質(zhì)量較低的研究報(bào)道。

1.2 檢索策略

兩位操作者獨(dú)立使用電腦檢索了PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫中關(guān)于氨磺必利和阿立哌唑治療陰性精神分裂癥的效果和安全性的RCTs。各大數(shù)據(jù)庫中的檢索時(shí)限均為建庫至2022 年9 月30 日。本Meta 分析使用的英文檢索詞包括：amisulpride，aripiprazole,schizophrenia。使用的中文檢索詞包括：氨磺必利，帕可，索里昂，博思清、阿立哌唑，安律凡，阿比利非，赫爾寧，精神分裂癥和調(diào)弦癥。各數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)檢索均采用了主題詞和自由詞相組合，輔以相關(guān)手工檢索。此外，還追溯了納入RCTs 和相關(guān)Meta 分析的重要參考文獻(xiàn)，以保證RCTs 的查全率。

1.3 文獻(xiàn)篩查和資料提取

本Meta 分析由兩位操作者獨(dú)立按照制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩查、資料提取和數(shù)據(jù)核對(duì)，如遇到爭(zhēng)議分歧則由第三位操作者協(xié)商裁定。本Meta 分析提取的相關(guān)數(shù)據(jù)包括：RCT 的第一作者和發(fā)表年份，研究樣本量，患者的性別和年齡，具體的藥物干預(yù)劑量和周期，相關(guān)重要的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論。

1.4 RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

本Meta 分析采用Cochrane 推薦的RCTs 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具來評(píng)價(jià)納入RCTs 的偏倚風(fēng)險(xiǎn),該工具的評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：RCT 的隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否有選擇性報(bào)告研究結(jié)果和是否有其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的Meta 分析。二分類變量使用比值比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，95%CI）為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）和95%CI作為統(tǒng)計(jì)量。納入RCTs 間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)I2的大小判斷結(jié)果的異質(zhì)性。當(dāng)各RCTs 無異質(zhì)性時(shí)（I2<50%，P>0.1），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)整合分析。固定效應(yīng)模型假設(shè)所有效應(yīng)量都來自一個(gè)單一的相同總體，它指出所有研究都具有相同的真實(shí)效應(yīng)量。當(dāng)各RCT 間存在顯著的異質(zhì)性（I2≥50%，P<0.1）時(shí)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)meta 分析。使用隨機(jī)效應(yīng)模型，可以預(yù)判一定程度的研究間異質(zhì)性。分析結(jié)果的異質(zhì)性可能來源對(duì)各因素進(jìn)行相關(guān)亞組分析。通過倒漏斗圖來觀察納入RCTs 的發(fā)表偏倚，使用敏感性分析來探討研究結(jié)果的穩(wěn)定性。本Meta 分析以P<0.05 為組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

如圖1 所示，本Meta 分析初檢出308 篇相關(guān)報(bào)道，經(jīng)逐層篩選后，最終納入16 個(gè)RCTs［6-21］。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

2.2 納入RCTs 的基本特征

本Meta 分析共納入 16 個(gè)RCTs［6-21］，其中15篇中文和1 篇英文。16 個(gè)RCTs 共包括1 222 例陰性精神病患者，其中609 例患者接受了氨磺必利治療，613 例患者接受了阿立哌唑治療。各RCTs 的研究時(shí)間從2014 年至2021 年，研究地區(qū)以中國為主，其次為挪威。納入RCTs 的具體特征如表1 所示。

表1 納入RCTs的基本特征

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

如圖2 和圖3 所示，納入的16 個(gè)RCTs［6-21］中，3 個(gè)RCTs［9,12-13］未描述具體的隨機(jī)分組方法，其余 13 個(gè)RCTs［6-8,10,11,14-21］具體描述了隨機(jī)分組方法，僅4 個(gè)RCTs［6,7,14,17］具體描述了分配隱藏方法，各研究的盲法設(shè)置存在一定不足，16 個(gè)RCTs［6-21］報(bào)道的結(jié)果數(shù)據(jù)均較為完整，沒有發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他可能偏倚來源。

圖2 納入RCTs的偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況圖

圖3 納入RCTs的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 治療有效率4 個(gè)RCTs［11,13-14,17］報(bào)道了使用PANSS 評(píng)分≥30%來判別臨床治療的有效率。使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果表明氨磺必利和阿立哌唑治療治療陰性精神分裂癥的PANSS 評(píng)分≥30%的臨床有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.18，95%CI：0.63～2.21，P=0.61，圖4）。

圖4 PANSS評(píng)分≥30%的臨床有效率的森林圖

3 個(gè)RCTs［8,10,19］報(bào)道了使用PANSS 評(píng)分≥50%來判別臨床治療的有效率。使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果表明氨磺必利和阿立哌唑治療治療陰性精神分裂癥的PANSS 評(píng)分≥50%的臨床有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.81，95%CI：0.68～4.81，P=0.23，圖5）。

圖5 PANSS評(píng)分≥50%的臨床有效率的森林圖

4 個(gè)RCTs［9,12,18,21］報(bào)道了使用SANS ≥25%來判別臨床治療的有效率。使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果表明氨磺必利和阿立哌唑治療治療陰性精神分裂癥的SANS ≥25%的臨床有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.21，95%CI：0.63～2.33，P=0.56，圖6）。

圖6 SANS評(píng)分≥25%的臨床有效率的森林圖

2.4.2 PANSS 陰性因子評(píng)分差值比較氨磺必利和阿立哌唑治療陰性精神分裂癥后4 周（SMD=0.60，95%CI：0.24～0.76）和8 周（SMD=1.97，95%CI：1.54～2.42）的PANSS 評(píng)分差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；而2 周時(shí)（SMD=1.64，95%CI：-0.61～3.22）的PANSS 評(píng)分差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.55）。如表2 所示。

表2 PANSS陰性因子評(píng)分差值比較的meta分析結(jié)果

2.4.3 SANS 評(píng)分差值比較氨磺必利和阿立哌唑治療陰性精神分裂癥后2 周（SMD=0.82，95%CI：-1.97～3.42）、4 周（SMD=-0.95，95%CI：-3.86～1.96）和8 周（SMD=1.07，95%CI：-3.14～5.28）的SANS評(píng)分差值均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。如表3 所示。

表3 SANS評(píng)分差值比較的Meta分析結(jié)果

2.4.4 不良反應(yīng)比較氨磺必利和阿立哌唑治療治療陰性精神分裂癥后的口干（OR=0.61，95%CI：0.31～1.19）、震顫（OR=0.29，95%CI：0.11～0.67）、月經(jīng)紊亂（OR=2.19，95%CI：1.53～3.05）和體重增加（OR=3.96，95%CI：2.88～4.77）的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；而在嗜睡（OR=1.82，95%CI：0.36～2.05）、失 眠（OR=0.94，95%CI：0.22～1.56）、便秘（OR=0.68，95%CI：0.51～0.95）和視物模糊（OR=0.51，95%CI：0.14～0.98）方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。如表4 所示。

表4 藥物治療不良反應(yīng)比較的Meta分析結(jié)果

2.5 發(fā)表偏倚和敏感性分析

因各研究指標(biāo)納入的RCTs 數(shù)量均未能超過10個(gè)，因此無法使用倒漏斗圖評(píng)估各指標(biāo)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。逐一剔除單個(gè)RCT 進(jìn)行敏感性分析，以判別單個(gè)RCT 對(duì)合并效應(yīng)量的影響。各研究結(jié)果的敏感性分析均提示各Meta 分析結(jié)果具有良好的穩(wěn)定性。

3 討論

據(jù)報(bào)道［22］，我國精神分裂癥患者的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。精神分裂癥患者的臨床癥狀和患者自身的情感、思維和行為等多種因素密切相關(guān)。此外，精神分裂癥疾病具有反復(fù)發(fā)作、延續(xù)性和難以治愈等臨床特點(diǎn)［23］。目前精神分裂癥的發(fā)病因素和機(jī)制尚未完全明確。臨床上針對(duì)精神分裂癥患者的治療方式主要為相關(guān)藥物治療，較為常用的臨床治療藥物如利培酮、喹硫平等，但是這些藥物的治療效果并不理想，同時(shí)患者用藥后的藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率非常高［24］。因此，迫切需要尋求更加安全有效的精神分裂癥治療藥物?？咕癫∷幬镏委熓悄壳熬穹至寻Y的治療主要方法，可以有效地緩解患者的陽性癥狀，但是有研究［25］報(bào)道，一般的抗精神藥物對(duì)精神分裂癥患者的陰性癥狀以及認(rèn)知功能障礙的治療效果有限。精神分裂癥患者的陰性癥狀嚴(yán)重水平與患者的認(rèn)知功能水平高低、生活質(zhì)量水平的高低以及患者社會(huì)功能的恢復(fù)存在密切相關(guān)性［26］。本Meta 分析系統(tǒng)分析了氨磺必利和阿立哌唑治療陰性精神分裂癥的效果。結(jié)果表明氨磺必利和阿立哌唑在治療陰性精神分裂癥的臨床效果類似，氨磺必利治療陰性精神分裂癥時(shí)患者并發(fā)月經(jīng)紊亂以及體重增加的風(fēng)險(xiǎn)顯著更高，而阿立哌唑在治療陰性精神分裂癥時(shí)并發(fā)震顫的風(fēng)險(xiǎn)更高，提示臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況和經(jīng)濟(jì)水平合理選擇氨磺必利和阿立哌唑治療陰性精神分裂癥，以改善患者預(yù)后。

目前精神分裂癥的具體發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，一般認(rèn)為精神分裂癥和患者的遺傳易感、神經(jīng)功能下降和患者居住環(huán)境因素存在密切相關(guān)性。精神分裂癥容易導(dǎo)致患者并發(fā)認(rèn)知功能下降，促使患者發(fā)生自殘、自虐和惡性報(bào)復(fù)社會(huì)等異常行為，嚴(yán)重危害了患者的自身身心健康和社會(huì)安全。相關(guān)研究［27］表明，非典型性的抗精神病藥如阿立哌唑、氨磺必利等可以在一定程度上改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。氨磺必利是一類苯甲酰胺類衍生物，其具有相對(duì)獨(dú)特的作用機(jī)制。低劑量氨磺必利時(shí)可選擇性地對(duì)機(jī)體突觸前DA 受體產(chǎn)生作用，可以有效地控制機(jī)體DA 的合成及釋放，進(jìn)而對(duì)精神分裂癥患者的陰性癥狀和抑郁焦慮癥狀發(fā)揮作用。而氨磺必利高劑量時(shí)可快速占據(jù)突觸后的DA 受體，產(chǎn)生一定的拮抗作用，進(jìn)而對(duì)精神分裂癥的陽性癥狀發(fā)揮作用［28］。阿立哌唑則是一類喹啉衍生物類藥物，其不僅可以阻斷機(jī)體DA 和 D2 受體相結(jié)合，產(chǎn)生抗精神分裂癥陽性癥狀的效果，而且可以激動(dòng)機(jī)體DA 和D1 受體相結(jié)合，進(jìn)而改善精神分裂癥患者的陰性癥狀和提高患者的認(rèn)知水平［29］。

本Meta 分析結(jié)果提示氨磺必利對(duì)比阿立哌唑在治療陰性精神分裂癥患者的臨床效果相當(dāng)，與以往相關(guān)研究［30］報(bào)道較為一致。但本研究結(jié)果與以往發(fā)表的有關(guān)32 種口服抗精神病藥的Meta 分析［31］研究結(jié)果存在差異，分析其原因很可能是因?yàn)楸綧eta 分析關(guān)注的重點(diǎn)是陰性精神分裂癥患者，各納入RCTs 的研究對(duì)象絕大多是病程較長(zhǎng)的慢性精神分裂癥患者，而以往Meta 分析納入的患者多是急性精神分裂癥患者。本Meta 分析結(jié)果表明氨磺必利和阿立哌唑的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有一定作用差異。氨磺必利和阿立哌唑在患者并發(fā)月經(jīng)紊亂、震顫和體重增加上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是兩者在并發(fā)嗜睡、便秘、失眠、視物模糊和口干發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本Meta 分析尚存在一些局限性。首先，本Meta 分析納入的RCTs 的質(zhì)量整體不高，納入的RCTs 并未對(duì)研究設(shè)計(jì)中的分配隱藏細(xì)節(jié)和盲法要點(diǎn)進(jìn)行細(xì)致闡述；其次，本Meta 分析納入的RCTs的數(shù)量相對(duì)有限，有些藥物治療的不良反應(yīng)提及存在差異，部分不良反應(yīng)指標(biāo)難以進(jìn)行數(shù)據(jù)整合分析，因而氨磺必利和阿立哌唑治療陰性精神分裂癥的安全性評(píng)估不足；最后，納入RCTs 報(bào)道的臨床有效率判別標(biāo)準(zhǔn)存在差異，導(dǎo)致分析的部分結(jié)果異質(zhì)性顯著，盡管我們對(duì)其進(jìn)行了亞組分析，但亞組分析納入研究數(shù)量顯著更少，存在結(jié)果偏倚的可能，有待后續(xù)大樣本、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步分析探討。

4 結(jié)論

總之，本Meta 分析結(jié)果表明氨磺必利對(duì)比阿立哌唑在臨床治療陰性精神分裂癥的效果類似，但使用氨磺必利時(shí)患者并發(fā)月經(jīng)紊亂和體重增加的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，而使用阿立哌唑治療時(shí)患者并發(fā)震顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，在臨床陰性精神分裂癥的治療時(shí)，醫(yī)生應(yīng)切實(shí)根據(jù)精神分裂癥患者的病情水平和經(jīng)濟(jì)狀況合理選擇相應(yīng)治療藥物，以保證治療的效果和安全性，進(jìn)而改善精神分裂癥患者的認(rèn)知水平和生活質(zhì)量，改善患者預(yù)后。