不同藥用復(fù)合膜包裝感冒咳嗽顆粒和清喉利咽顆粒的評價研究

熊馬劍，饒艷春，左軍鳳

江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價重點實驗室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心，江西 南昌 330029

藥包材對藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性起著至關(guān)重要的作用，直接影響用藥安全性、有效性，作為目前國內(nèi)中藥顆粒劑包裝的主要材料—藥用復(fù)合膜，其材料組合形式、結(jié)構(gòu)類型多種多樣［1-3］。藥用復(fù)合膜系指各種塑料與紙、金屬或其他塑料通過黏合劑組合而成的膜，熱封后可制成包裝藥品的復(fù)合袋［4-5］。目前主要有以下幾種：（1）塑料復(fù)合膜，如聚酯/聚乙烯；（2）鍍鋁復(fù)合膜，如聚酯/鍍鋁聚酯/聚乙烯；（3）鋁箔復(fù)合膜，如聚酯/鋁/聚乙烯。其中鋁箔復(fù)合膜的阻隔性能最好，鍍鋁復(fù)合膜次之，單純的塑料復(fù)合膜因不含中間阻隔層，阻隔性能最差［6-7］。

藥用復(fù)合膜的應(yīng)用，極大地提高了中藥顆粒劑在運輸及貯存方面的性能，而另一方面，人們也開始關(guān)注包裝材料與藥品的相容性問題。例如有研究［8-10］報道輸液袋中殘留苯乙烯在各注射液中的遷移情況；陳方亮、程亞軍［11］發(fā)現(xiàn)聚丙烯輸液袋對地塞米松磷酸鈉有吸附作用；張強等［12］考察了共擠輸液用袋對硝酸異山梨酯等藥物的吸附情況。復(fù)合膜與中藥顆粒劑中揮發(fā)性成分相容性研究資料卻十分匱乏，而在檢驗中發(fā)現(xiàn)，感冒咳嗽顆粒中桉油含量隨著貯存時間的增加大幅下降。因此，本研究以桉油精和薄荷腦作為指標(biāo)成分，以含有這兩種指標(biāo)成分的中藥顆粒劑（感冒咳嗽顆粒和清喉利咽顆粒）為研究對象，再分別以純鋁膜、鍍鋁膜和純塑膜三種類型的復(fù)合膜包裝進行加速試驗，采用氣相色譜法，考察桉油精和薄荷腦在不同類型藥用復(fù)合膜中變化遷移情況，確認含這兩種指標(biāo)成分的中藥顆粒劑的最適宜包裝形式。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

7890A 型氣相色譜儀，美國安捷倫公司；MS105 型電子天平，美國梅特勒-托利多公司；CTC-256 型恒溫恒濕實驗箱，德國美墨爾特公司；KQ-500DE 型超聲波清洗儀，昆山市超聲儀器有限公司。

1.2 試藥

桉油精對照品，批號110788-201506，含量98.4%；薄荷腦對照品，批號110728-200506，含量100.0%，均購自中國食品藥品檢定研究院。無水乙醇，批號2016012，色譜純，購自永華化學(xué)科技（江蘇）有限公司。

1.3 樣品

感冒咳嗽顆粒，四川泰樂制藥有限公司生產(chǎn)（生產(chǎn)批號：220101002），包裝材料為聚酯/鍍鋁聚酯/聚丙烯藥用復(fù)合膜；清喉利咽顆粒，桂龍藥業(yè)（安徽）有限公司生產(chǎn)（生產(chǎn)批號：2203054），包裝材料為聚酯/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜；聚酯/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜（純鋁膜），無錫市羊尖華強塑料彩印有限公司生產(chǎn)（生產(chǎn)批號：2003037）；聚酯/鍍鋁聚酯/聚乙烯藥用復(fù)合膜（鍍鋁膜），湖南新五洲醫(yī)藥包裝有限公司生產(chǎn)（生產(chǎn)批號：20210311301）；聚酯/聚乙烯藥用復(fù)合膜（純塑膜），西安吉豐醫(yī)藥包裝有限公司生產(chǎn)（生產(chǎn)批號：2002093）。

樣品處理：取上述各類型復(fù)合膜（純鋁膜、鍍鋁膜、純塑膜），按照感冒咳嗽顆粒和清喉利咽顆粒原包裝規(guī)格大小熱封為三邊封袋，備用；取感冒咳嗽顆粒和清喉利咽顆粒，倒入上述熱封袋中，熱封完全。

選取加速試驗條件下（溫度40 ℃，濕度90%）0、1、2、3 個月的不同復(fù)合膜包裝的感冒咳嗽顆粒和清喉利咽顆粒的單劑量包裝樣品進行測定。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱：HP-Innowax 毛細管柱（30 m×0.25 mm× 0.15 μm）；柱溫：初始溫度60 ℃，保持2 min，然后以20 ℃/min 升溫至200 ℃；進樣口溫度：200 ℃；檢測器溫度：220 ℃；載氣：氮氣；流速1 mL/min；分流比10∶1。

2.2 溶液的配制

2.2.1 對照品溶液取對照品適量，精密稱定，用無水乙醇使溶解并稀釋成50 μg/mL 的對照品儲備液，再將不同對照品儲存液合并稀釋成不同濃度的對照品混合液，備用。

2.2.2 供試品溶液取單包裝樣品，剪開，將內(nèi)容物轉(zhuǎn)入錐形瓶中，精密加入無水乙醇10 mL，稱定重量，超聲提?。?00 W，40 kHz）30 min，放冷補足減失的量，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.2.3 空白溶液取提取溶劑所用同批無水乙醇，作為空白溶液。

2.3 專屬性試驗

取對照品混合液、供試品溶液、空白溶液分別進樣，結(jié)果桉油精和薄荷腦分離良好，空白溶液無干擾，供試品溶液色譜出峰時間與對照品一致，見圖1。

2.4 線性關(guān)系考察

取對照品混合液，分別精密吸取1 μL 注入氣相色譜儀，以濃度（μg/mL）為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，進行線性回歸，得桉油精回歸方程：y=1.849 8x-0.430 2，r=0.999 9；薄荷腦回歸方程：y=1.986 5x-0.304 6,r=0.999 9。表明桉油精在0.507～50.700 μg/mL、薄荷腦在0.515～51.500 μg/mL線性范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系。

2.5 精密度試驗

取“2.2.1”項下混合對照液，連續(xù)進樣6 次，結(jié)果桉油精和薄荷腦峰面積的RSD 均為1.5%，表明精密度良好。

2.6 重復(fù)性試驗

取感冒咳嗽顆粒和清喉利咽顆粒，按“2.2.2”項下處理，分別制備6 份供試品溶液進行測定，結(jié)果分別檢出桉油精和薄荷腦，其峰面積的RSD 分別為2.3%和2.6%，表明重現(xiàn)性良好。

2.7 回收率試驗

取感冒咳嗽顆粒，稱取1/2 袋內(nèi)容物，將內(nèi)容物轉(zhuǎn)入錐形瓶中，加入約相當(dāng)于制劑中對照品含量80%、100%、120%的對照品溶液各3 份，按“2.2.2”項下制備，測定，記錄峰面積并計算加樣回收率。結(jié)果見表1，桉油精的平均回收率為102.0%，RSD為4.0%，薄荷腦的平均回收率為98.9%，RSD 為2.8%，表明回收率良好。

表1 回收率試驗結(jié)果

2.8 檢出限

取混合對照液適量，倍比稀釋，以信號噪比3∶1 計算檢出限，桉油精和薄荷腦的檢出限分別為0.154 μg/mL 和0.254 μg/mL，表明靈敏度良好。

2.9 供試品含量測定

對采用純鋁膜、鍍鋁膜和純塑膜分別包裝的感冒咳嗽顆粒和清喉利咽顆粒在加速試驗條件下加速0 個月、1 個月、2 個月、3 個月的藥品測定其中桉油精和薄荷腦的含量，結(jié)果見表2 和表3。

表2 感冒咳嗽顆粒中桉油精含量的測定結(jié)果

表3 清喉利咽顆粒中薄荷腦含量的測定結(jié)果

3 討論

從桉油精含量的測定結(jié)果來看，在相同的加速試驗條件下，不同的復(fù)合膜包裝的感冒咳嗽顆粒，加速1 個月、2 個月和3 個月，測得的桉油精含量差異較大，純鋁膜包裝的桉油精含量穩(wěn)步下降，鍍鋁膜和純塑膜包裝的桉油精含量在加速1 個月后就急速下降，后面趨于穩(wěn)定，在加速3 個月后，純鋁膜包裝的感冒咳嗽顆粒中桉油精的含量約是鍍鋁膜和純塑膜的2～3 倍。

從薄荷腦含量的測定結(jié)果來看，在相同的加速試驗條件下，不同的復(fù)合膜包裝的清喉利咽顆粒，加速1 個月、2 個月和3 個月，測得的薄荷腦含量差異較大，純鋁膜包裝的薄荷腦含量穩(wěn)步下降，鍍鋁膜包裝的薄荷腦含量在加速1個月后就急速下降，后面趨于穩(wěn)定，純塑膜包裝的薄荷腦含量下降最快，在加速3 個月后，純鋁膜和鍍鋁膜包裝的清喉利咽顆粒中薄荷腦的含量相當(dāng)，約是純塑膜的2 倍。

本研究建立了桉油精和薄荷腦的氣相色譜含量測定方法，以研究不同藥用復(fù)合膜包裝感冒咳嗽顆粒和清喉利咽顆粒，在相同的加速試驗條件下，其中桉油精和薄荷腦的含量變化情況。從結(jié)果來看，純鋁膜包裝的感冒咳嗽顆粒和清喉利咽顆粒最優(yōu)，鍍鋁膜次之，純塑膜最差，這也與三種藥用復(fù)合膜的阻隔性能優(yōu)劣呈正相關(guān)。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)，對于生產(chǎn)的制劑中含有桉油精、薄荷腦這一類的揮發(fā)性成分，尤其是該成分還具有重要功效，可優(yōu)先選用純鋁膜包裝藥品，以最大程度地保障藥品的療效。