吉非替尼聯(lián)合培美曲塞靶向治療晚期非小細胞肺癌的療效及預(yù)后

吳倩，柴曉菲，方學(xué)輝，韓雪梅

1洛陽市東方人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 洛陽 471003

2河南省腫瘤醫(yī)院病理科，鄭州 450000

肺癌的發(fā)病率及病死率均居惡性腫瘤的首位，其中約80%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。近年來，中國肺癌發(fā)病率不斷上升，嚴(yán)重威脅人類生命健康[2]。NSCLC 早期癥狀并不明顯，多數(shù)患者確診時已進展為晚期，無法采取手術(shù)治療。因此，針對晚期NSCLC 臨床上以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）作為靶向治療藥物，其中吉非替尼作為第一代靶向治療藥物，目前已被廣泛應(yīng)用于NSCLC的臨床治療中[3]。但相關(guān)研究證實，多數(shù)患者在靶向治療一段時間后容易出現(xiàn)耐藥情況，最終疾病復(fù)發(fā)從而導(dǎo)致死亡[4-5]。目前，臨床并無對晚期耐藥性NSCLC 的特效方法，多數(shù)醫(yī)師會選擇多西他賽、吉西他濱、培美曲塞等化療藥物治療晚期耐藥性NSCLC 患者，相關(guān)研究證實，EGFR-TKI 治療晚期NSCLC 患者的效果顯著，但關(guān)于其與化療藥物聯(lián)合使用的相關(guān)報道較少[6-7]。因此，本研究探討吉非替尼聯(lián)合培美曲塞靶向治療晚期NSCLC 的療效及預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年2 月至2020 年2 月洛陽市東方人民醫(yī)院收治的NSCLC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診，且基因檢測證實EGFR突變陽性；②臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；③既往未接受其他化療；④病歷資料、隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①小細胞肺癌或合并其他惡性腫瘤；②對所研究藥物過敏；③存在嚴(yán)重精神障礙，不能正常溝通交流。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入82 例NSCLC 患者，依據(jù)化療方案的不同分為觀察組（n=42）和對照組（n=40），對照組患者給予培美曲塞+順鉑化療，觀察組患者給予吉非替尼聯(lián)合培美曲塞+順鉑治療。觀察組中，男26例，女16 例；年齡39～75 歲，平均（68.73±5.87）歲；臨床分期：Ⅲb 期25 例，Ⅳ期17 例。對照組中，男25 例，女15 例；年齡38～73 歲，平均（67.06±4.33）歲，臨床分期：Ⅲb 期22 例，Ⅳ期18 例。兩組患者性別、年齡和臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

兩組患者均予以常規(guī)基礎(chǔ)治療。對照組患者給予培美曲塞+順鉑化療：第1 天，培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注至少10 min，每3 周1 次；第1～3天，順鉑25 mg/m2靜脈滴注，21 天為1 個療程。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予吉非替尼治療，培美曲塞+順鉑化療方案同對照組，吉非替尼0.25 g口服，每天1 次，21 天為1 個療程。兩組患者均治療2個療程。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]評估兩組患者的近期療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶完全消失，至少持續(xù)4 周；部分緩解（partial response，PR），所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和較基線減少≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和較基線減少＜30%或增大＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和較基線增大≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=（PR+CR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（SD+PR+CR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min，離心半徑10 cm，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平，包括血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、細胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。③比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能異常、血小板減少、白細胞減少、嘔吐腹瀉。④采用門診或電話隨訪的方法對兩組患者進行為期1 年的隨訪，隨訪時間截至2021 年2 月，隨訪終點為患者死亡或隨訪期結(jié)束，記錄兩組患者的生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的客觀緩解率為85.71%（36/42），高于對照組患者的65.00%（26/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.767，P=0.029）；觀察組患者的疾病控制率為95.24%（40/42），高于對照組患者的80.00%（32/40），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.443，P=0.035）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前，且觀察組患者CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.67%（7/42），與對照組患者的22.50%（9/40）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.444，P=0.505）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 生存情況的比較

至隨訪結(jié)束，觀察組患者的1 年生存率為61.90%（26/42），與對照組患者的45.00%（18/40）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.355，P＞0.05）。

3 討論

NSCLC 是腫瘤類型中較為復(fù)雜的一種，惡性程度較高，涉及多器官組織，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[10]。多數(shù)NSCLC 確診時，病情已經(jīng)進展至終末階段，無法進行手術(shù)切除治療，故針對終末期腫瘤患者，臨床多采用常規(guī)化療進行治療，以延長患者的生存時間。

VEGF 是一種細胞膜結(jié)合型受體，也是一種原癌基因表達產(chǎn)物，具有激活下游細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用，可參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[11]。既往研究發(fā)現(xiàn)，中國NSCLC 患者多伴有VEGF 高表達，其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[12]。故臨床上選擇EGFRTKI 進行治療，但多數(shù)NSCLC 患者易發(fā)生耐藥，影響化療療效及生存率。

培美曲塞作為一種新型多靶點抗葉酸劑，能夠干擾機體內(nèi)細胞復(fù)制中的多個酶發(fā)揮抗腫瘤作用，吉非替尼能夠促進腫瘤細胞凋亡[13]。近年來，有學(xué)者指出，培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療晚期NSCLC 患者的治療效果顯著，還能改善患者的生活質(zhì)量，可有效控制疾病進展[14]。本研究選取82例NSCLC 患者，依據(jù)不同治療方案分為觀察組和對照組，分別給予吉非替尼聯(lián)合培美曲塞+順鉑與培美曲塞+順鉑治療，結(jié)果顯示，觀察組患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為85.71%、95.24%，分別高于對照組患者的65.00%、80.00%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明吉非替尼聯(lián)合培美曲塞+順鉑可提高NSCLC 的療效，與既往研究結(jié)果相符合[15]?？紤]培美曲塞與吉非替尼具有一定的協(xié)同作用，有助于抑制腫瘤細胞的增殖、遷移。同時本研究進一步比較兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物水平，結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前，且觀察組患者CEA、VEGF、CYFRA21-1 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明聯(lián)合治療可有效改善患者的腫瘤標(biāo)志物水平。這可能是因為培美曲塞是高效葉酸抑制劑，可抑制腫瘤細胞增殖，吉非替尼為靶向藥物，可促進細胞凋亡或抑制腫瘤血管生成，二者聯(lián)合加速了腫瘤細胞的凋亡，加強了對腫瘤細胞的抑制。隨訪結(jié)束后，觀察組患者的1 年生存率為61.90%，與對照組患者的45.00%無明顯差異，這可能是因為本研究的隨訪時間較短，還需進一步研究證實。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞靶向治療晚期NSCLC 患者，能夠有效提高臨床療效，控制疾病進展，降低腫瘤標(biāo)志物水平，安全性較高。