貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+多西他賽治療卵巢癌和宮頸癌的臨床療效△

賀偉平，黃春，顏志婷，王文華

萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院1藥學(xué)部，2婦科，江西 萍鄉(xiāng) 337055

隨著環(huán)境惡化及社會人口老齡化加重，惡性腫瘤已成為威脅人類生命健康的主要原因[1]。卵巢癌和宮頸癌都是常見的婦科惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率及病死率，且發(fā)病率逐年升高[2]。惡性腫瘤傳統(tǒng)的治療方式主要包括手術(shù)、化療及放療，然而單一手術(shù)或單一化療的治療效果不佳，目前臨床多采用靶向藥物聯(lián)合化療治療[3]。卡鉑能夠通過阻斷腫瘤細(xì)胞DNA 的復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤作用；多西他賽是紫杉醇類化合物，可通過抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體，可抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)育，臨床常用于肺癌、胃癌等，但應(yīng)用于卵巢癌和宮頸癌的研究較少[5-6]。本研究探討貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+多西他賽治療卵巢癌和宮頸癌的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年8 月至2022 年4 月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院收治的卵巢癌和宮頸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《宮頸癌磁共振檢查及診斷規(guī)范專家共識》[7]中關(guān)于宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》[8]中關(guān)于卵巢癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并均經(jīng)病理學(xué)檢查確診；②年齡≥18 歲；③既往無放化療史；④已錯失手術(shù)時機，無法接受根治性手術(shù)或復(fù)發(fā)的宮頸癌，卵巢癌為中晚期及鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期女性；②合并肝腎功能不全；③存在其他惡性腫瘤或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入90 例卵巢癌和宮頸癌患者，根據(jù)治療方式的不同分為對照組和觀察組，每組45 例，對照組患者給予卡鉑+多西他賽治療，觀察組患者給予貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+多西他賽治療。對照組患者年齡37～71 歲，平均（52.11±4.24）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為 20.02～25.49 kg/m2，平均（23.11±1.74）kg/m2；疾病類型：卵巢癌22 例，宮頸癌23 例。觀察組患者年齡37～70 歲，平均（52.14±4.19）歲；BMI 為20.03～25.47 kg/m2，平均（23.09±1.76）kg/m2；疾病類型：卵巢癌22 例，宮頸癌23例。兩組患者年齡、BMI 和疾病類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者給予卡鉑+多西他賽治療：卡鉑注射液靜脈注射，劑量依據(jù)曲線下面積（area under the curve，AUC）5，每3周1次；多西他賽70～75 mg/m2靜脈注射，每3 周1 次，注射前口服地塞米松7.5 mg。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予貝伐珠單抗治療：貝伐珠單抗7.5 mg/kg 靜脈滴注1.5 h，每3 周1次。兩組患者均以3 周為1 個療程，連續(xù)治療6 個療程，然后根據(jù)患者意愿及藥物的耐藥性、敏感程度選擇治療方式。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶完全消失，至少持續(xù)4 周；部分緩解（partial response，PR），所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和較基線減少≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和較基線減少＜30%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和較基線增大≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（PR+CR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，4000 r/min 離心10 min，離心半徑8 cm，-40 ℃保存待檢。檢測兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth factor，TSGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4），其中CA125、TSGF采用電化學(xué)發(fā)光法檢測，TGF-β1、HE4 采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測。③治療前、治療1 個月后，抽取兩組患者外周靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞儀檢測兩組患者外周血免疫功能指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。④比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、高血壓、血小板減少、肝功能減退、惡心嘔吐。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為82.22%（37/45），明顯高于對照組患者的51.11%（23/45），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.800，P=0.002）。（表1）

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CA125、TGF-β1、TSGF、HE4水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CA125、TGF-β1、TSGF、HE4 水平均低于本組治療前，且觀察組患者CA125、TGF-β1、TSGF、HE4 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者骨髓抑制、高血壓、血小板減少、肝功能減退、惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

宮頸癌的發(fā)病多與高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有關(guān)，其發(fā)病危險因素包括性生活紊亂、多產(chǎn)、早產(chǎn)、大量服用避孕藥、吸煙等[10]。卵巢癌的發(fā)病多與遺傳、口服避孕藥、環(huán)境等因素有關(guān)。宮頸癌和卵巢癌早期癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時已進(jìn)展為中晚期，多采用靶向藥物聯(lián)合化療治療，可延長患者的生存時間[11]。

卡鉑是常見的鉑類藥物，能跨膜運輸進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤作用；且卡鉑是臨床常用的放療增敏劑，可增強放療敏感性[12-14]。多西他賽能夠抑制細(xì)胞有絲分裂，作用于細(xì)胞周期的G2/M 期，還可促進(jìn)微管蛋白聚合成微管，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[15-17]。但部分卵巢癌和宮頸癌患者對鉑類和紫杉醇類藥物的耐藥性較強，影響治療效果，且化療的不良反應(yīng)明顯，易產(chǎn)生骨髓抑制、血小板減少、肝腎功能減退等不良反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞的生長與新生血管生成密切相關(guān)，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能夠促進(jìn)血管持續(xù)生長。而貝伐珠單抗是一種VEGF 的單克隆抗體，能夠與VEGF 特異性結(jié)合，抑制VEGF 通路，增加血管通透性，抑制生物活性及內(nèi)皮細(xì)胞分裂，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞生長及轉(zhuǎn)移[18-19]。此外，貝伐珠單抗還能夠阻斷VEGF下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使化療藥物更好地滲透至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而抑制獲得性耐藥作用[20]。

CA125、TGF-β1、TSGF、HE4 等均是常見的血清腫瘤標(biāo)志物，CA125 在正常卵巢組織中不表達(dá)，而在卵巢癌組織中高表達(dá)，可作為卵巢癌診斷標(biāo)志物；TGF-β1 能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長；HE4 在健康者體內(nèi)表達(dá)水平較低，但在卵巢癌和宮頸癌組織中高表達(dá)，且具有較高的診斷特異度及靈敏度；TSGF 屬于非血細(xì)胞生長因子，是臨床新型的廣譜腫瘤標(biāo)志物，具有靈敏度高、特異度高、檢測簡便、結(jié)果穩(wěn)定等優(yōu)點，在宮頸癌組織中高表達(dá)[21-22]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率為82.22%，明顯高于對照組患者的51.11%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；治療后，兩組患者血清CA125、TGF-β1、TSGF、HE4 水平均低于本組治療前，且觀察組患者的CA125、TGF-β1、TSGF、HE4水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+多西他賽用于卵巢癌和宮頸癌，可提高臨床療效，有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。

T 淋巴細(xì)胞主要參與體內(nèi)的細(xì)胞免疫應(yīng)答過程，卵巢癌和宮頸癌患者免疫功能較低，化療療效有限[23]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者骨髓抑制、高血壓、血小板減少、肝功能減退、惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表明貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+多西他賽用于卵巢癌和宮頸癌，可減少腫瘤引起的免疫抑制作用，改善患者的免疫功能，且不增加不良反應(yīng)。貝伐珠單抗聯(lián)合治療能夠發(fā)揮協(xié)同作用，在提高治療效果的同時，無交叉耐藥性，不會增加不良反應(yīng)。治療過程中需要密切監(jiān)測患者的生命體征，同時關(guān)注患者的心理情況，必要時予以心理輔導(dǎo)，使患者保持積極樂觀的生活態(tài)度。對于出現(xiàn)骨髓抑制的患者，多吃高營養(yǎng)高蛋白易消化的食物，嚴(yán)重者需遵醫(yī)囑服用刺激骨髓造血的藥物；對于血小板減少、高血壓、肝腎功能減退患者，注意飲食結(jié)構(gòu)，嚴(yán)重者可以遵醫(yī)囑服用升血小板藥物、降壓藥、護肝片等[24]。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+多西他賽治療卵巢癌和宮頸癌，可提高臨床療效，有效降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者的免疫功能，且安全性較高。