CGRP 拮抗劑聯(lián)合普萘洛爾治療偏頭痛的療效

于洋洋，白麗紅

（黑龍江省佳木斯市中醫(yī)院藥劑科，黑龍江 佳木斯 154002）

偏頭痛是一種臨床上起病突然、發(fā)作頻繁的原發(fā)性頭痛，發(fā)作前可能會(huì)出現(xiàn)眼冒金星、視野變小、肢體麻木不能動(dòng)彈甚至感受不到外界情況等先兆反應(yīng)，然而大部分偏頭痛患者頭痛發(fā)作前無先兆反應(yīng)[1]。該病往往會(huì)伴有惡心欲嘔或嘔出胃內(nèi)容物、畏光、畏聲等伴隨癥狀，且多發(fā)于女性患者，是臨床上常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一[2]。然而到目前為止，臨床上尚無針對(duì)這一疾病的有效治療方案。該病發(fā)作時(shí)可使患者產(chǎn)生巨大的生理心理痛苦，并且在一定程度上降低患者的正常生活水平[3]。由于沒有確切有效的治療手段，該病往往預(yù)后不良，臨床上只能做到緩解而不能治愈[4]。當(dāng)前，臨床治療偏頭痛的藥物主要包括抗癲癇藥物、非甾體抗炎藥、β 受體阻滯劑等，其中β 受體阻滯劑中最常用于緩解偏頭痛的發(fā)生與癥狀的是普萘洛爾，其在緩解臨床癥狀方面具有良好的效果[5]。但由于該藥物會(huì)造成其他副作用，如低血壓、心情低落、感到力量的缺失，甚至促使心衰的發(fā)生，因此非危急情況極少被運(yùn)用于臨床當(dāng)中[6]。已有研究發(fā)現(xiàn)[7]，偏頭痛患者顱內(nèi)的降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP）的含量較之正常人有大幅度的提升，該物質(zhì)與偏頭痛的發(fā)生息息相關(guān)。CGRP 擁有促進(jìn)血管擴(kuò)張、炎癥產(chǎn)生以及調(diào)節(jié)神經(jīng)元使神經(jīng)元敏感化和放大身體感受疼痛的功能，且CGRP 受體遍布于近乎所有可能與偏頭痛發(fā)作有關(guān)聯(lián)的部位中，若將CGRP 受體與CGRP 的聯(lián)系切斷，則能夠極大程度緩解偏頭痛帶給患者的痛苦，并降低偏頭痛發(fā)生頻率[8]。因此，本研究探討在普萘洛爾基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用CGRP 拮抗劑治療偏頭痛的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2022 年4 月我院收治的80例神經(jīng)性偏頭痛患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《國(guó)際頭痛分類》[9]中偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月至少具有5 次偏頭痛的發(fā)作情況，且發(fā)作時(shí)癥狀符合以下②～④項(xiàng)；②每次發(fā)作持續(xù)4～72 h；③具有以下至少2 項(xiàng)特征，即單側(cè)、搏動(dòng)性、疼痛程度為中度或重度、上樓或其他類似日?；顒?dòng)使之加重；④發(fā)作期間至少有下列1 項(xiàng)，即惡心和/或嘔吐、畏光和畏聲；⑤不是其他疾病引起的頭痛、惡心嘔吐、畏光畏聲；年齡20～0 歲；病程＞1 年；近3 個(gè)月每月發(fā)作次數(shù)＞2 次。排除標(biāo)準(zhǔn)：特殊類型的偏頭痛；合并重要器官嚴(yán)重功能障礙者；腦外傷者；近2 周接受過藥物或針灸治療者。根據(jù)抽簽法均分為治療組和對(duì)照組，每組40 例。治療組男性12 例，女性28 例；年齡27～42 歲，平均年齡（34.8±4.9）歲；病程1～13 年，平均病程（7.3±4.4）年。對(duì)照組男性13 例，女性27 例；年齡26～44 歲，平均年齡（35.1±4.6）歲；病程1～13 年，平均病程（7.2±5.1）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者及其家屬簽署書面知情同意書。

1.2 方法

入組前所有患者已停藥1 周，避免其他藥物影響。入組后，對(duì)照組給予鹽酸普萘洛爾片（天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020151，規(guī)格：10 mg/片）口服，20 mg/次，3 次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合CGRP 拮抗劑Erenumab（美國(guó)安進(jìn)公司，規(guī)格：70 mg/mL 在一個(gè)單次-劑量預(yù)裝的SureClick?自動(dòng)注射器中）皮下注射，70 mg/次，1次/月。兩組均觀察治療3 個(gè)月。若研究過程中患者出現(xiàn)頭暈、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)，予對(duì)癥處理，嚴(yán)重可增加藥物治療。

1.3 觀察內(nèi)容

①療效標(biāo)準(zhǔn)[10]：治愈為患者偏頭痛癥狀無發(fā)作；顯效為患者偏頭痛癥狀發(fā)作頻率下降大于50%；有效為患者偏頭痛發(fā)作頻率下降25%～49%；無效為患者偏頭痛發(fā)作頻率降低小于25%；總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②頭痛改善情況：包括頭痛頻次、頭痛持續(xù)時(shí)間及疼痛程度，其中采用視覺模擬評(píng)分法（visual analogue score，VAS）[11]對(duì)患者疼痛程度進(jìn)行評(píng)估，選擇0～10 標(biāo)記疼痛標(biāo)尺，在治療前、后讓患者根據(jù)頭痛強(qiáng)度在標(biāo)尺上進(jìn)行選擇，0 為不痛，10 為最痛，患者回憶近3 個(gè)月內(nèi)最嚴(yán)重疼痛，在橫線相應(yīng)位置予以標(biāo)記，同時(shí)記錄每次持續(xù)時(shí)間，并計(jì)算平均值。③腦血流速度：分別于治療前、治療后3 個(gè)月通過經(jīng)顱多普勒超聲檢查對(duì)兩組患者基底動(dòng)脈（basilar artery，BA）、椎動(dòng)脈（vertebral artery，VA）、大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）平均血流速度予以測(cè)定。④不良反應(yīng)：記錄兩組患者用藥期間頭暈、低血壓、嗜睡、心動(dòng)過緩、抑郁、體質(zhì)量增加、惡心、乏力發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組頭痛改善情況比較

治療后，治療組頭痛頻次小于對(duì)照組，VAS 評(píng)分低于對(duì)照組，頭痛持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組頭痛改善情況比較（±s）

表2 兩組頭痛改善情況比較（±s）

組別 例數(shù) 頭痛頻次（次/周）VAS 評(píng)分（分）頭痛持續(xù)時(shí)間（min/次）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 40 13.6±4.7 3.7±1.1 7.1±1.6 3.5±0.7 8.65±1.33 3.12±0.73對(duì)照組 40 12.9±5.5 6.9±2.4 7.2±1.5 6.3±1.2 8.59±1.41 4.97±1.16 t 值 0.612 7.666 0.288 12.747 0.196 8.537 P 值 0.542 0.000 0.774 0.000 0.845 0.000

2.3 兩組腦血流速度比較

治療后，治療組BA、VA、MCA 流速低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組腦血流速度比較[（±s），cm/s]

表3 兩組腦血流速度比較[（±s），cm/s]

組別 例數(shù) BA VA MCA治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 40 53.07±6.76 41.55±4.08 88.12±8.10 66.71±6.92 85.09±9.00 65.18±9.37對(duì)照組 40 51.31±6.32 46.53±4.29 87.20±8.13 75.18±7.58 83.99±8.47 72.96±8.71 t 值 1.203 5.320 0.507 5.219 0.563 3.846 P 值 0.233 0.000 0.614 0.000 0.575 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療后，治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

3.1 可提高臨床療效

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），這表明CGRP 拮抗劑與普萘洛爾聯(lián)用，相較于單獨(dú)使用普萘洛爾療效更好。分析原因?yàn)椋浩蛰谅鍫枌?duì)偏頭痛患者的腦氧耗量有明顯影響，其作用機(jī)制是抑制血小板聚集和β 受體，其目的是降低血管中有害的活性物質(zhì)的生成，從而實(shí)現(xiàn)治療[12]。CGRP 受體主要分布于疼痛信號(hào)通路、顱內(nèi)動(dòng)脈和肥大細(xì)胞，CGRP 受體的激活與偏頭痛的病理生理學(xué)有密切關(guān)系，因此CGRP 拮抗劑能夠抑制CGRP 傳遞途徑，從而減輕偏頭痛的癥狀[13-14]。而兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可作用于不同的受體，起協(xié)同作用，提升對(duì)偏頭痛的療效。

3.2 可改善頭痛癥狀

治療后，治療組頭痛頻次小于對(duì)照組，VAS 評(píng)分低于對(duì)照組，頭痛持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05），可見聯(lián)合用藥可改善頭痛癥狀，減輕頭痛程度。分析原因?yàn)椋浩蛰谅鍫柺且环Nβ 腎上腺能受體阻滯劑，通過結(jié)合β-受體阻斷其與去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合，以此取得治療效果。該物質(zhì)還能夠降低血小板的黏附聚集程度以及再攝取5-HT，是因?yàn)樗軌蚴菇桓猩窠?jīng)功能活躍度降低以及影響血小板的聚集效果，并且可以抑制血管的進(jìn)一步擴(kuò)張、增強(qiáng)組織的供氧能力，從而達(dá)到防止偏頭痛頻繁發(fā)生的效果[15]。而CGRP 通過舒張血管，調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，并在偏頭痛疼痛傳遞的結(jié)構(gòu)中促進(jìn)疼痛反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。此外，CGRP 受體拮抗劑能抑制三叉神經(jīng)元中CGRP 及其他神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸）釋放，進(jìn)而阻斷二級(jí)神經(jīng)元的活化，使頭痛發(fā)作減少[16-17]。兩種藥物均對(duì)偏頭痛有良好防治作用，聯(lián)用效果更佳。

3.3 可改善腦血流情況

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后BA、VA 及MCA 流速均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明聯(lián)合用藥較單獨(dú)用藥更有效地改善腦血流情況。分析原因?yàn)椋号c正常人比較，偏頭痛患者的腦血流動(dòng)力學(xué)顯著異常。此外，在偏頭痛發(fā)作間歇期，患者顱內(nèi)也有顯著的動(dòng)脈血流速率異常，并伴有血管性雜音[18]。CGRP 拮抗劑與普萘洛爾聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，利于抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞興奮性，調(diào)節(jié)血管神經(jīng)功能，糾正神經(jīng)高反應(yīng)性，進(jìn)而增加局部血管供血量，降低腦血流速度，減輕疼痛[19]。

3.4 可降低不良反應(yīng)發(fā)生率

本研究結(jié)果顯示，治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），表明CGRP 拮抗劑聯(lián)合普萘洛爾治療安全性更高，與林燕等[20]研究結(jié)論一致。分析原因?yàn)椋浩蛰谅鍫栕钇毡榈牟涣挤磻?yīng)是心動(dòng)過緩，減量維持所導(dǎo)致的藥量不足問題可通過與CGRP 拮抗劑合用來彌補(bǔ)，因此兩種藥物聯(lián)合使用具有安全性、有效性。

綜上所述，CGRP 拮抗劑聯(lián)合鹽酸普萘洛爾片可有效緩解偏頭痛患者臨床癥狀，改善患者腦血流情況，其療效要優(yōu)于單純鹽酸普萘洛爾片的治療效果。然而由于本研究例數(shù)過少，還缺乏一定的可信度，在今后的研究中還需收集更多的病例進(jìn)行研究探討。