米力農(nóng)聯(lián)合纈沙坦對心力衰竭患者心功能、血清炎癥因子的影響

侯海濤

（周口市人民醫(yī)院，河南 周口 466000）

心力衰竭是因心臟功能異常、結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致的左心功能異常、充盈功能受損的復(fù)雜綜合癥，臨床多表現(xiàn)為呼吸困難、活動受限、液體潴留、無力等，且具有高發(fā)病率及病死率，嚴(yán)重危及患者生命安全[1-2]。血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦是治療心力衰竭的常用藥物，具有拮抗血管緊張素受體、抑制腦啡肽酶的雙重作用，但單獨用藥效果欠佳，故需聯(lián)合用藥加強(qiáng)療效[3-4]。米力農(nóng)作為磷酸二酯酶抑制劑，能提高心排血量、射血分?jǐn)?shù)，擴(kuò)張血管，還可緩解心臟負(fù)荷、增強(qiáng)冠狀動脈血流量[5]。但米力農(nóng)聯(lián)合纈沙坦治療心力衰竭患者能否進(jìn)一步提高療效，臨床報道較少，基于此，本研究選取我院心力衰竭患者104例，旨在從心功能、血清炎性指標(biāo)等層面分析上述聯(lián)合方案應(yīng)用價值。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選取我院收治的104例心力衰竭患者（2020年2月～2021年12月），按隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組和對照組（n=52）。其中觀察組男27例，女25例；年齡50～76歲，平均年齡62.35±7.11歲；NYHA心功能（New York Heart Association）分級：Ⅲ級26例，Ⅳ級26例；對照組男28例，女24例；年齡51～77歲，平均年齡64.55±7.31歲；NYHA心功能分級：Ⅲ級23例，Ⅳ級29例。兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；NYHA心功能分級：Ⅲ、Ⅳ級；患者及其家屬知情，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重器質(zhì)性病癥；免疫系統(tǒng)病癥者；凝血功能不全；認(rèn)知功能障礙者；依從性差；合并肝、腎、腦、肺功能障礙者；伴有急性心肌梗死、心源性休克、縮窄性心包炎者；對本研究涉及藥物過敏者。

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)藥物治療，口服酒石酸美托洛爾片，遠(yuǎn)大藥業(yè)（中國）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073972）25 g·kg-1Bid；呋塞米片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021074）20 g·kg-1Bid；地高辛片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020678）0.125 g·kg-1Qd；螺內(nèi)酯片（上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H31022888）20 g·kg-1Bid。

對照組患者口服纈沙坦（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20103521）80 mg Qd。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加入米力農(nóng)（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123179）治療，初始靜注50 μg·kg-110 min，后行靜滴0.375～0.750 μg·kg-1Qd。兩組連續(xù)治療2 w。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評估

記錄兩組患者臨床總有效率。

1.3.2 心功能測定

分別于治療前、治療2 w后采用超聲心動圖顯像儀患者左室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular injection fraction，LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（Left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、每搏輸出量（Stroke volume，SV）。

1.3.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)

分別于治療前、治療2 w后采集靜脈血3 mL，以3000 rpm離心10 min（r=10 cm）后分離血清，采用酶聯(lián)免疫法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（Nitrogen monoxide，NO）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothlial growth factor，VEGF）、降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）水平。

1.3.4 血清炎癥因子測定

分別于治療前、治療2 w后采集靜脈血3 mL，以3000 rpm離心10 min（r=10 cm）后分離血清，采用ELISA測定血清超敏C反應(yīng)蛋白（Hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）、卵泡抑素樣蛋白1（Recombinant follistatin like protein 1，F(xiàn)STL1）水平；采用放射免疫分析法測定N末端腦鈉肽前體（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平。

1.3.5 不良反應(yīng)情況

記錄兩組患者隨訪6 m后不良心血管事件發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n（%），n=52）

2.2 心功能指標(biāo)

與對照組相比，治療2 w后觀察組LVEF、LVEDD、SV改善幅度較大（P＜0.05），見表2。

表2 治療前、后兩組心功能指標(biāo)比較（±SD，n=52）

表2 治療前、后兩組心功能指標(biāo)比較（±SD，n=52）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 LVEF(%) LVEDD(mm) SV(mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 37.62±4.71 55.03±5.82a* 58.67±5.65 46.34±4.61a* 47.16±5.23 80.46±7.18a*對照組 38.29±5.24 49.57±5.18a 59.08±6.14 51.09±4.73a 46.03±6.89 71.44±6.23a

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)

與對照組相比，治療2 w后觀察組血清NO、VEGF、CGRP水平明顯升高，ET-1水平明顯降低（P＜0.05），見表3。

表3 治療前、后兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±SD，n=52）

表3 治療前、后兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±SD，n=52）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 ET-1(pg·mL-1) NO(μmol·L-1)治療前 治療后 治療前 治療后VEGF(μmol·L-1) CGRP(ng·L-1)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 121.63±9.74 76.18±8.41a* 62.11±7.23 88.43±8.29a* 58.63±7.12 79.16±8.12a* 12.22±3.47 41.06±5.93a*對照組 120.58±8.39 88.63±9.25a 61.84±6.74 80.36±7.75a 57.39±6.65 72.24±6.35a 12.15±3.26 35.67±4.82a

2.4 血清hs-CRP、IL-6、NT-proBNP、FSTL1

與對照組相比，治療2 w后觀察組血清hs-CRP、IL-6、NT-proBNP水平明顯降低，F(xiàn)STL1水平明顯升高（P＜0.05），見表4。

表4 治療前、后血清hs-CRP、IL-6、NT-proBNP、FSTL1水平比較（±SD，n=52）

表4 治療前、后血清hs-CRP、IL-6、NT-proBNP、FSTL1水平比較（±SD，n=52）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

組別 hs-CRP(mg·L-1) IL-6(ng·L-1) NT-proBNP(μmol·L-1) FSTL1(ng·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 9.78±2.36 2.68±0.74a* 37.19±5.28 16.72±4.06a* 13.28±3.49 4.03±0.71a* 7.46±1.38 16.71±2.87a*對照組 9.91±2.52 4.15±0.88a 36.83±4.75 21.15±4.77a 13.44±4.12 5.96±1.02a 7.33±1.25 13.64±2.53a

2.5 不良心血管事件發(fā)生率

隨訪6 m后兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表5。

表5 不良心血管事件發(fā)生率比較（n（%），n=52）

3 討論

心力衰竭為各種心臟疾病終末階段，心肌損傷、心臟舒張、收縮功能異常為主要特征，若不及時醫(yī)治，可導(dǎo)致心肌灌注不足，且刺激交感神經(jīng)、血管緊張素-腎素系統(tǒng)，進(jìn)而造成心室重構(gòu)，加重病情，因此，阻斷內(nèi)分泌過度激活、阻斷心室重構(gòu)是治療心力衰竭的關(guān)鍵[7]。

纈沙坦屬啡肽類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體抑制劑，具有阻斷血管緊張素Ⅱ1型受體的活性，抑制血管緊張素產(chǎn)生的水鈉潴留、血管收縮、促交感活性增高等作用，還可抑制心室重構(gòu)，改善心衰，但藥效難以達(dá)到理想預(yù)期，故聯(lián)合用藥已勢在必行[8-9]。米力農(nóng)具有擴(kuò)張血管、抑制磷酸二酯酶及正性肌力作用，可通過對抑制磷酸二酯酶，提高心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度，從而增加心肌內(nèi)鈣，減輕心臟前后負(fù)荷，增強(qiáng)心肌收縮力及心排血量[10-11]。本研究數(shù)據(jù)表示，使用米力農(nóng)治療2 w后總有效率明顯高于纈沙坦，心功能指標(biāo)改善幅度大于纈沙坦，隨訪6 m后米力農(nóng)不良心血管事件發(fā)生率與纈沙坦比較，可見，米力農(nóng)輔助治療心力衰竭患者可進(jìn)一步提高療效，改善心功能。另外，血管內(nèi)皮功能為評估心力衰竭患者病情發(fā)展惡心的重要指標(biāo)[12]。血清NO為舒血管因子，具有促進(jìn)血管修復(fù)、再生，抑制血小板聚集，緩解氧化應(yīng)激作用，其水平升高可調(diào)節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，防止心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞增長生，抑制線粒體增生；血清VEGF具有修復(fù)血管內(nèi)膜，誘導(dǎo)缺血組織的血管新生，促進(jìn)心肌重塑，其水平降低時則反映血管內(nèi)功能損傷；血清CGRP是由降鈣素基因表達(dá)的氨基酸生物活性多肽，能夠增強(qiáng)心臟指數(shù)、心肌收縮力，促進(jìn)前列環(huán)素分泌，從而發(fā)揮舒血管效應(yīng)，對心臟具有保護(hù)作用；血清ET-1是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放，為靜動脈縮血管活性肽，具有使血管強(qiáng)烈收縮，調(diào)節(jié)血管緊張度、激活血管平滑肌生殖，其水平異常時可反映心肌肥厚及纖維化。本研究結(jié)果顯示，使用米力農(nóng)治療2 w后血清NO、VEGF、CGRP水平高于纈沙坦，血清ET-1低于纈沙坦，可見，米力農(nóng)輔助治療心力衰竭患者可有效調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能。分析原因為，米力農(nóng)經(jīng)注射進(jìn)入機(jī)體，通過對磷酸二酯酶的抑制，從而增強(qiáng)心肌收縮力，使心排血量增加，還可，通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞因子平衡，從而維持血管彈性，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能。

另有研究發(fā)現(xiàn)，血清hs-CRP、IL-6、NT-proBNP、FSTL1可參與心力衰竭發(fā)生發(fā)展，血清hs-CRP為急性時蛋白，可參與心力衰竭發(fā)病率、組織損傷程度，其水平升與心力衰竭嚴(yán)重程度密切相關(guān)；血清IL-6可評估心力衰竭初期，交感神經(jīng)中兒茶酚胺的水平升高，從而引發(fā)冠狀動脈收縮力降低，進(jìn)而降低心肌供血，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，其水平還可反映心肌肥厚、心肌缺血及再灌注損傷；血清NT-pro BNP由心臟分泌肽類激素，心肌細(xì)胞受損時可大量分泌，其水平可反映患者心力衰竭程度；血清FSTL1為一種糖蛋白，可促進(jìn)缺血心肌組織中血管生成，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，還可抑制受損血管的血管平滑肌細(xì)胞生成、遷移[13-14]。本研究結(jié)果還顯示，使用米力農(nóng)治療2 w后血清hs-CRP、IL-6、NT-proBNP水平低于纈沙坦，血清FSTL1水平高于纈沙坦，可見，米力農(nóng)輔助治療心力衰竭患者可有效促進(jìn)病情恢復(fù)，分析原因為，米力農(nóng)經(jīng)注射進(jìn)入機(jī)體，通過抑制細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸磷酸二酯酶活性，降低細(xì)胞內(nèi)毒素釋放，從而抑制炎性因子分泌，還可，通過擴(kuò)張血管，緩解循環(huán)阻力，從而降低心臟前后負(fù)荷，增強(qiáng)心肌收縮力。綜上所述，米力農(nóng)聯(lián)合纈沙坦治療心力衰竭患者療效明顯，可有效改善心功能，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)病情恢復(fù)，且不明顯增加不良心血管事件發(fā)生率。