腎小管生物標(biāo)志物在糖尿病腎病心血管并發(fā)癥中的研究進(jìn)展#

任瑩瑩 周菁 李涵1, 沈藝佳1, 顧玥1,.Δ

（1.河南大學(xué)人民醫(yī)院，河南省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河南 鄭州 450003；2.河南省腎臟病免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南省腎病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，河南 鄭州 450003）

糖尿病腎?。―iabetic kidney disease，DKD）是糖尿?。―iabetes mellitus，DM）常見的微血管并發(fā)癥之一，約有30%～40%的DM患者會發(fā)生DKD[1]。DKD是心血管疾病公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，既往有關(guān)DKD心血管并發(fā)癥研究表明，尿白蛋白的存在及估計(jì)腎小球?yàn)V過率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）的下降增加了DKD患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2]。在臨床工作中，尿白蛋白及eGFR等腎功能相關(guān)指標(biāo)多用于評估DKD患者腎小球損傷，并未對腎小管改變進(jìn)行評估。有關(guān)DKD腎小管間質(zhì)改變的研究發(fā)現(xiàn)，腎小管結(jié)構(gòu)損傷早于腎小球改變，即DKD早期已發(fā)生腎小管結(jié)構(gòu)與功能的變化[3]。在DKD早期測量腎小管生物標(biāo)志物對腎小管損傷進(jìn)行量化，通過量化的腎小管損傷對心血管并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，并給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)，延緩DKD心血管并發(fā)癥的進(jìn)展，改善DKD患者預(yù)后。本文將進(jìn)一步就DKD心血管并發(fā)癥相關(guān)的腎小管生物標(biāo)志物的最新研究進(jìn)展做如下綜述。

1 腎小管功能障礙和損傷導(dǎo)致心血管疾病的相關(guān)機(jī)制

目前有關(guān)腎小管功能障礙和損傷與心血管疾病的發(fā)展之間的關(guān)系有以下幾種解釋，一種是腎功能下降時(shí)，鈣、鉀、尿素和各種有害蛋白質(zhì)積累，有害物質(zhì)的積累反過來可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化加速，從而導(dǎo)致心血管疾病[4]。此外，小管損傷可能導(dǎo)致近端小管中鈉和水的重吸收增加[5]，這可能導(dǎo)致高血壓，促進(jìn)心血管疾病發(fā)生。另一種可能是，腎小管與心血管疾病沒有因果關(guān)系，而是作為血管損傷或其他導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的敏感標(biāo)記。腎小管功能障礙和損傷可能反映環(huán)境毒素和其他來源有害物質(zhì)對腎小管和其他血管系統(tǒng)造成的累積損害。因此，腎小管的功能障礙和損傷可能是血管受損的標(biāo)志，而傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素?zé)o法捕捉到這一點(diǎn)[6]。

2 DKD的心血管并發(fā)癥相關(guān)的腎小管生物標(biāo)志物

2.1 腎小管損傷相關(guān)的生物標(biāo)志物

2.1.1 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（Liver type fatty acid binding protein，L-FABP）

肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（Liver-type fatty acid binding protein，L-FABP）是腎臟近端小管表達(dá)的蛋白。L-FABP通過結(jié)合脂肪酸將脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體或過氧化物酶體，在線粒體中脂肪酸通過β過氧化代謝為管狀上皮細(xì)胞提供能量。在許多腎臟疾病狀態(tài)，包括缺血再灌注損傷、造影劑腎病、腎小球腎炎等，特別是在慢性腎臟疾病中含量升高[7]。Duong等[8]在關(guān)于L-FABP與DKD的研究中發(fā)現(xiàn)，尿L-FABP水平在DKD患者中顯著升高，不同階段蛋白尿差異顯著，并與eGFR呈負(fù)相關(guān)。此外，尿L-FABP測量被認(rèn)為有助于識別急性冠狀動脈綜合征后未來心血管事件的高危患者[9]。在一項(xiàng)針對DKD及心血管事件的研究，Araki等[10]人發(fā)現(xiàn)，尿L-FABP水平與心血管事件發(fā)生率呈正相關(guān)，尿L-FABP水平可能是DKD患者腎臟和心血管預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。另一項(xiàng)關(guān)于DKD和心臟標(biāo)志物及心電圖異常的研究中發(fā)現(xiàn)，高尿L-FABP、尿微量白蛋白/肌酐比值（Urinary albumin/creatinine ratio，UACR）水平與高水平的N末端前體腦利鈉肽和超敏肌鈣蛋白以及心電圖異常高發(fā)生率相關(guān)，即同時(shí)測定尿L-FABP和UACR可反映T2DM伴慢性腎臟?。–hronic kidney diseases，CKD）患者心臟標(biāo)志物的升高和心電圖異常，有助于評估心血管損害[11]。

2.1.2 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（Neutrophil glutenase-associated lipocalponin，NGAL）

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（Neutrophil glutenase-associated lipocalponin，NGAL）是一種25 kDa的蛋白，屬于脂蛋白超家族，由損傷的腎小管上皮細(xì)胞分泌[12]。最近一項(xiàng)針對DKD的研究發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為蛋白尿的DM患者血清中NGAL水平明顯高于單純DM組及健康對照組。隨著DKD患者尿微量白蛋白的增加，NGAL水平持續(xù)上升。DKD患者尿NGAL水平與eGFR呈負(fù)相關(guān)，隨著NAGL水平的增加腎功能進(jìn)一步惡化[13-14]。這些研究提示NAGL水平是DKD腎小管損傷的理想指標(biāo)，可預(yù)測DKD的進(jìn)展。一些研究評估了DKD患者中NGAL水平與心血管事件之間的關(guān)系。在91名老年2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）男性患者中，尿NGAL水平與受試者的心血管死亡率無關(guān)[4]。在對200例T2DM和持續(xù)微量白蛋白尿的DKD患者進(jìn)行前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，較高的尿NGAL水平對eGFR下降、心血管事件的發(fā)生以及全因死亡率沒有明顯的預(yù)測作用[15]。但另一項(xiàng)評估DKD腎小管損傷與心血管并發(fā)癥的前瞻性研究，尿NGAL水平與肌酐比值高于中位數(shù)時(shí)與心血管并發(fā)癥相關(guān)，獨(dú)立于經(jīng)典危險(xiǎn)因素和DM病程。尿NGAL水平與肌酐比值被認(rèn)為是所研究人群中心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測因子[16]。

2.1.3 腎損傷分子-1（Kidney injury molecule-1，KIM-1）

腎損傷分子-1（Kidney injury molecule-1，KIM-1）也被稱為甲型肝炎病毒細(xì)胞受體1或T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白1，主要在人類腎臟組織細(xì)胞中表達(dá)的跨膜糖蛋白，生理狀態(tài)下呈低表達(dá)甚至不表達(dá)。腎臟出現(xiàn)毒性或局部組織缺血損傷時(shí)，受損的近曲小管上皮細(xì)胞炎性區(qū)域內(nèi)大量合成KIM-1，并在金屬基質(zhì)蛋白酶作用下裂解為可溶性片段，血液中KIM-1水平在腎功能損傷后穩(wěn)定存在,是評估腎功能損傷的重要生物學(xué)標(biāo)志物[17]。Kapoula等[18]檢索了相關(guān)數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行了KIM-1對DKD患者早期診斷的薈萃分析，結(jié)果顯示尿KIM-1可以被認(rèn)為是T2DM患者早期檢測DKD的一個(gè)有價(jià)值的生物標(biāo)志物。Satirapoj等[19]研究發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)較高水平KIM-1與腎功能下降呈正相關(guān)，并且隨訪時(shí)ESRD的發(fā)生率隨之升高。KIM-1不僅可作為DKD的早期診斷指標(biāo)，也可作為DKD進(jìn)展的潛在標(biāo)志物。已有的研究表明KIM-1水平是識別DKD與心血管事件之間關(guān)聯(lián)的很有潛力生物標(biāo)志物。在一項(xiàng)針對5380名T2DM和近期急性冠脈綜合征患者的大規(guī)模前瞻性研究中，血液及尿液KIM-1水平可獨(dú)立于eGFR預(yù)測非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)[20]。Tonkonogi等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)針對老年T2DM男性患者的研究，隨訪8.7 y后發(fā)現(xiàn)，較高的尿KIM-1/肌酐比值與心血管死亡的長期風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并得出結(jié)論，尿KIM-1水平可以獨(dú)立預(yù)測患者心血管死亡率。Ferreira等[21]將受試者分為T2DM組和近期發(fā)生急性冠脈綜合征組，通過前瞻性研究尿KIM-1對DKD患者心血管疾病預(yù)后的影響得出結(jié)論，較高的尿KIM-1水平與腎功能下降呈正相關(guān)，并與心血管事件和死亡率的較高風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。

2.2 腎小管損傷后修復(fù)相關(guān)的生物標(biāo)志物

幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1（Chitinase 3-like 1，CHI3L1/YKL-40）是腎小管損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo),在急性腎損傷修復(fù)階段對管狀細(xì)胞的凋亡起到了限制作用[22]。Luo等[23]關(guān)于YKL-40與DM及DKD的相關(guān)性薈萃分析顯示，DM患者的YKL-40水平明顯高于健康對照者。不同程度蛋白尿的DM患者的YKL-40濃度高于健康對照組，并隨著蛋白尿嚴(yán)重程度的增加而升高。研究表明YKL-40對DKD患者心血管并發(fā)癥有預(yù)測作用。Lin等[24]在評估血漿YKL-40濃度與T2DM患者心血管死亡率的研究中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整混雜因素后血漿YKL-40濃度顯著增加了不同模型中心血管死亡率的預(yù)測能力，并得出結(jié)論血漿YKL-40濃度是T2DM患者心血管死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。

2.3 腎小管重吸收相關(guān)的生物標(biāo)志物

β2微球蛋白（beta-2 microglobulin，β2-MG）是一種低分子量的蛋白質(zhì)，被腎小球過濾，然后幾乎完全被近端小管重吸收和分解[25]。β2-MG在小管間質(zhì)疾病患者的尿液中大量排出，是早期發(fā)現(xiàn)小管功能障礙的敏感標(biāo)記物[26]。研究表明DKD患者的β2-MG水平高于T2DM但無腎臟損害的患者，并且在DKD亞組中β2-MG水平隨UACR升高而逐漸升高。初步數(shù)據(jù)表明，DKD患者的β2-MG水平與動脈粥樣硬化之間存在關(guān)系。在一項(xiàng)針對β2-MG水平與亞臨床動脈粥樣硬化標(biāo)志物頸動脈內(nèi)中膜厚度的研究[27]發(fā)現(xiàn)，在沒有腎功能損害的T2DM患者中，血清β2-MG水平和血管僵硬度之間存在顯著的相關(guān)性。較高的β2-MG水平是亞臨床動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在另一項(xiàng)有關(guān)社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究[28]中，在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型中加入β2-MG后顯著提高了DM患者主要并發(fā)癥10 y風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的特異性和準(zhǔn)確性，有助于區(qū)分長期主要并發(fā)癥的低風(fēng)險(xiǎn)與高風(fēng)險(xiǎn)人群。

2.4 腎小管代謝相關(guān)的生物標(biāo)志物

成纖維細(xì)胞生長因子-23（Fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23）是骨細(xì)胞分泌的一種激素，通過控制腎臟中維生素D代謝關(guān)鍵酶的表達(dá)，在維生素D和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[29]。在T2DM和慢性腎臟病2-4期的患者中，F(xiàn)GF-23水平與UACR呈正相關(guān)[30]。近來越來越多的研究表明，F(xiàn)GF-23水平與DKD患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。最近一項(xiàng)基于246例T2DM和腎功能正常或輕度受損的患者的橫斷面研究，血清FGF-23水平的升高與心臟舒張功能障礙和心肌灌注儲備的減少相關(guān)[31]。荷蘭一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，在310例T2DM患者合并正?；蜉p度腎功能受損（eGFR≥60 mL·min-1·（1.73 m2）-1）患者隨訪5.8年得出結(jié)論，血漿FGF-23水平的升高與心血管疾病發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[32]。一項(xiàng)針對輕、中度慢性腎臟病的DM患者隨訪72 m的前瞻性、觀察性研究中，高FGF-23水平是二尖瓣鈣化和頸動脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測因子，也是該人群中心血管疾病死亡的危險(xiǎn)因素[33]。

2.5 腎小管保護(hù)作用相關(guān)的生物標(biāo)志物

尿調(diào)節(jié)素（Uromodulin，UMOD）是一種由腎小管合成的糖蛋白，是健康成人尿液中最常見的蛋白。盡管UMOD的性質(zhì)普遍存在，但其功能仍不清楚，已經(jīng)提出了幾種機(jī)制，包括通過激活Na+-K+-2CL-共轉(zhuǎn)運(yùn)體、NKCC2和鉀通道ROMK調(diào)節(jié)鈉轉(zhuǎn)運(yùn)，控制血壓，防止尿路感染和腎結(jié)石[34]。較高的UMOD水平與較高的eGFR相關(guān)，并可能作為腎小管儲備的替代物[35]。研究發(fā)現(xiàn)[36]，1型糖尿?。═ype 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的UMOD血清水平低于健康受試者，還發(fā)現(xiàn)血清UMOD水平與T1DM患者UACR升高呈負(fù)相關(guān)。Bjornstad等[37]在CACTI研究中發(fā)現(xiàn)，與沒有DM的同齡人相比，T1DM患者的UMOD的血清水平較低，在DM人群中，較高的血清UMOD濃度預(yù)示12 y內(nèi)冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)展和DKD發(fā)生率較低。此外，在美國糖尿病協(xié)會ABC危險(xiǎn)因素中加入U(xiǎn)MOD血清水平，改善了冠狀動脈鈣化進(jìn)展和DKD事件的預(yù)測指標(biāo)。這些數(shù)據(jù)表明，SUMOD有望幫助DM患者預(yù)測心血管疾病和DKD的進(jìn)展。

3 總結(jié)

DKD是心血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，越來越多的研究表明腎小球損傷前已發(fā)生腎間質(zhì)改變。在DKD患者中，高水平KIM-1、NGAL、LFABP等均與心血管并發(fā)癥相關(guān)，表明腎小管生物標(biāo)志物是DKD的心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。但由于DKD并發(fā)心血管疾病是一個(gè)復(fù)雜病理生理過程，單一的生物標(biāo)志物在鑒別心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中有一定的局限性，未來研究更多的關(guān)注點(diǎn)將聚焦于多種腎小管生物標(biāo)志物聯(lián)合，進(jìn)一步提高腎小管生物標(biāo)志物對DKD心血管并發(fā)癥早期評估的準(zhǔn)確性，給予及時(shí)有效的干預(yù)措施，改善DKD患者預(yù)后。