重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合放化療對(duì)Ⅱb～I(xiàn)V期宮頸癌患者免疫功能及血清S100A4、KLK5水平的影響

吳燕

（南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院婦科，河南 南陽(yáng) 473000）

宮頸癌（Cervical carcinoma，CC）為臨床常見(jiàn)疾病，發(fā)病率高，僅次于卵巢癌、宮內(nèi)膜癌，其病死率常年居?jì)D科惡性腫瘤首位，早期癥狀不明顯，確診時(shí)多已處于中晚期，錯(cuò)失手術(shù)最佳治療時(shí)機(jī)[1-3]。臨床針對(duì)CC患者主要采用紫杉醇（Paclitaxel，PTX）聯(lián)合順鉑（Cisplatin，DDP）的TP方案及調(diào)強(qiáng)放療（Intensity-modulated radiation therapy，IMRT）進(jìn)行治療，可有效緩解病情，但對(duì)部分患者效果欠佳，且毒副反應(yīng)較多[4]。重組人血管內(nèi)皮抑制素（Endostatin，ES）注射液可阻斷內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增值，同時(shí)能發(fā)揮抗血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)作用[5,6]。但在TP方案化療及IMRT治療Ⅱb～I(xiàn)V期CC患者基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用ES注射液能否進(jìn)一步提升療效，臨床報(bào)道甚少。基于此，本研究探討了TP方案化療及IMRT聯(lián)合ES注射液治療CC的應(yīng)用價(jià)值。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。選取2020年4月至2021年4月我院收治的98例Ⅱb～I(xiàn)V期CC患者作為研究對(duì)象，根據(jù)不同治療方案分為觀察組和對(duì)照組，各49例。其中對(duì)照組年齡36～76歲，平均年齡55.23±6.88歲；體質(zhì)量指數(shù)18.6～27.3 kg·m-2，平均體質(zhì)量指數(shù)23.01±1.41 kg·m-2；腫瘤直徑4～9 cm，平均6.22±0.71 cm；國(guó)際婦產(chǎn)科醫(yī)師聯(lián)合會(huì)（Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期：Ⅱb期9例，Ⅲa期15例，Ⅲb期17例，IV期8例；病理類別：鱗癌40例，腺癌9例。觀察組年齡34～78歲，平均年齡57.15±6.84歲；體質(zhì)量指數(shù)18.2～27.7 kg·m-2，平均體質(zhì)量指數(shù)22.75±1.36 kg·m-2；腫瘤直徑4～8 cm，平均6.09±0.69 cm；FIGO分期：Ⅱb期7例，Ⅲa期18例，Ⅲb期16例，IV期8例；病理類別：鱗癌35例，腺癌14例。兩組患者基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CC診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；FIGO分期Ⅱb～I(xiàn)V期；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴精神疾病者；合并其他惡性腫瘤者；凝血功能異常者；嚴(yán)重器質(zhì)性病癥者；伴自身免疫性病癥者；過(guò)敏體質(zhì)者。

1.2 方法

對(duì)照組采取TP方案化療及IMRT治療?；煼桨福旱? d靜滴PTX注射液（規(guī)格：5 mL:30 mg，海南全星制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20084032）135～175 mg·m-2，第1～3 d靜滴DDP注射液（規(guī)格：50 mL:50 mg，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20213819）40 mg·m-2；化療開(kāi)始之日即進(jìn)行放療，3w為1個(gè)化療周期。放療方案：仰臥位，IMRT治療儀（美國(guó)，X-RAD 225 Cx，Precision X-ray）掃描厚度設(shè)置為5 mm，范圍自坐骨結(jié)節(jié)下緣5 cm至第10胸椎位置；明確臨床靶區(qū)，上界：L4～L5間；下界：閉孔下方；計(jì)劃靶區(qū)：外擴(kuò)臨床靶區(qū)5～10 mm；處方劑量：臨床靶區(qū)（CTV）50 Gy，2 Gy·次-1，共25次，每周5次。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，在第1～14 d增加靜滴ES注射液（規(guī)格：3 mL: 15 mg（2.4×105U），山東先聲生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20050088）15 mg·次-1，Qd。

兩組持續(xù)治療3療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 總有效率

完全緩解：病灶消失，持續(xù)時(shí)間＞4 w：部分緩解：腫瘤最大直徑縮小≥50%，持續(xù)時(shí)間＞4 w；疾病穩(wěn)定：介于部分緩解與進(jìn)展之間；疾病進(jìn)展：腫瘤最大直徑增加≥25%，或出現(xiàn)新病灶；將完全緩解、部分緩解、疾病進(jìn)展計(jì)入總有效率。

1.3.2 功能狀態(tài)

功能狀態(tài)以卡氏（Karnofsky，KPS）評(píng)分評(píng)估[8]，KPS評(píng)分增加（較治療前）≥10分為改善；KPS評(píng)分減少（較治療前）＜10分為降低；穩(wěn)定：分值介于降低與改善之間。

1.3.3 血清指標(biāo)

取患者靜脈血4 mL，室溫凝固，3000 rpm離心10 min后分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix MetalloProteinase-9，MMP-9）、鈣離子結(jié)合蛋白A4（Recombinant S100 Calcium Binding ProteinA4，S100A4）、激肽釋放酶相關(guān)肽酶5（Recombinant Kallikrein 5，KLK5）水平。

1.3.4 免疫功能水平

取患者靜脈血4 mL，采用枸櫞酸鈉抗凝，以流式細(xì)胞儀（貝克曼庫(kù)爾特，CytoFLEX）測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+百分?jǐn)?shù)，并計(jì)算CD4+/CD8+。

1.3.5 毒副反應(yīng)發(fā)生率

觀察并記錄患者治療期間發(fā)生的毒副反應(yīng)，包括：骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、放射性食管炎、放射性膀胱炎，并計(jì)算毒副反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)使用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組治療總有效率明顯較對(duì)照組高（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較（例（%），n=49）

2.2 兩組功能狀態(tài)變化情況

治療3個(gè)療程后，觀察組功能狀態(tài)改善人數(shù)多于對(duì)照組，功能狀態(tài)降低人數(shù)少于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組功能狀態(tài)變化情況（例（%），n=49）

2.3 治療前后兩組血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平比較

治療前，兩組血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療3個(gè)療程后，兩組血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平比較（±SD，n=49）

表3 治療前后兩組血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平比較（±SD，n=49）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

組別 VEGF(ng·L-1) MMP-9(μg·L-1) S100A4(μg·mL-1) KLK5(ng·mL-1)治療前 治療3個(gè)療程后治療前 治療3個(gè)療程后治療前 治療3個(gè)療程后治療前 治療3個(gè)療程后對(duì)照組228.41±22.16 172.14±13.02*297.54±23.01 267.98±20.74*7.75±2.34 4.83±0.82*5.36±1.27 1.19±0.35*觀察組236.54±21.57 119.58±11.65*#302.14±22.19 219.36±18.22*#7.68±2.03 3.06±0.74*#5.28±1.19 0.74±0.23*#

2.4 治療前后兩組免疫功能比較

治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療3療程，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前明顯降低，CD8+較治療前顯著升高，且觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯低于對(duì)照組低（P＜0.05），觀察組CD8+明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組免疫功能比較（±SD，n=49）

表4 治療前后兩組免疫功能比較（±SD，n=49）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

組別 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/ CD8+治療前 治療3個(gè)療程后治療前 治療3個(gè)療程后治療前 治療3個(gè)療程后治療前 治療3個(gè)療程后對(duì)照組 51.02±5.22 39.87±4.17* 32.19±4.08 23.71±2.87* 30.11±4.01 40.41±4.74* 1.07±0.21 0.59±0.07*觀察組 51.65±6.21 46.19±4.85*# 32.66±3.12 28.45±3.34*# 30.35±3.67 36.41±3.39*# 1.08±0.24 0.78±0.12*#

2.5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)比較

觀察組骨髓抑制發(fā)生率24.49%（12/49）、胃腸反應(yīng)發(fā)生率28.57%（14/49）、放射性食管炎發(fā)生率18.37%（9/49）、放射性膀胱炎發(fā)生率6.12%（3/49）。對(duì)照組骨髓抑制發(fā)生率44.90%（22/49）、胃腸反應(yīng)發(fā)生率48.98%（24/49）、放射性食管炎發(fā)生率38.78%（19/49）、放射性膀胱炎發(fā)生率22.45%（11/49）。觀察組各毒副反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3 討論

相關(guān)研究指出，CC發(fā)病率在我國(guó)呈逐年遞增趨勢(shì)，且趨于年輕化，對(duì)患者生命安全造成極大負(fù)面影響[9,10]。TP方案化療及IMRT是臨床治療Ⅱb～I(xiàn)V期CC患者的常用治療方案，TP方案對(duì)常規(guī)細(xì)胞具有保護(hù)、識(shí)別作用，能有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，從而促使腫瘤細(xì)胞凋亡，但易引發(fā)骨髓抑制、胃腸反應(yīng)等毒副反應(yīng)，影響預(yù)后[11]；而IMRT為治療CC患者新技術(shù)，可通過(guò)照射并控制靶區(qū)劑量，降低正常組織接受劑量，保證患者接受精確治療[12]。ES注射液屬抗血管生成藥物，可通過(guò)調(diào)整血管因子抑制內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移，防止腫瘤新血管再生[13,14]。

本研究數(shù)據(jù)顯示，治療3個(gè)療程后觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，功能狀態(tài)優(yōu)于對(duì)照組，各項(xiàng)毒副反應(yīng)發(fā)生率均較對(duì)照組低，可見(jiàn)，ES注射液輔助治療Ⅱb～I(xiàn)V期CC患者可進(jìn)一步提升療效，提高功能狀態(tài)，減少毒副反應(yīng)發(fā)生。原因分析在于，ES注射液具有作用廣泛、靶向明確等特點(diǎn)，可抑制新生血管生成，同時(shí)可對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制效果，阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需養(yǎng)分，從而縮小腫瘤體積達(dá)到治療目的，此外，對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞無(wú)損害，從而可有效減少抗藥性事件發(fā)生。研究指出，機(jī)體免疫功能抑制可對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移產(chǎn)生一定程度影響，而化療時(shí)亦會(huì)損害機(jī)體免疫功能，CD3+、CD4+、CD8+于抗腫瘤免疫反應(yīng)中起著主導(dǎo)作用，檢測(cè)其水平可反映機(jī)體免疫功能狀態(tài)[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，可見(jiàn)，ES注射液輔助治療Ⅱb～I(xiàn)V期CC患者可有效降低對(duì)機(jī)體免疫功能的影響。

另外，血管生成貫穿惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展全過(guò)程。腫瘤血管生成是由腫瘤細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞分泌的血管生成因子所誘導(dǎo)，其中VEGF屬血管生成刺激因子，可在腫瘤局部作用于內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)新生血管結(jié)構(gòu)形成產(chǎn)生促進(jìn)效果[16]；血清S100A4為鈣離子結(jié)合蛋白，可參與腫瘤細(xì)胞遷移、分化，可通過(guò)結(jié)合非骨骼肌肌球蛋白重鏈的蛋白激酶C磷酸化，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞活性；血清KLK5為激肽釋放酶中的一種，具有糜蛋白酶樣、胰蛋白酶的底物特異性，可通過(guò)細(xì)胞分泌后水解細(xì)胞外分子，從而降解、激活相關(guān)蛋白，其水平可參與腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展；本研究數(shù)據(jù)中，應(yīng)用ES注射液治療的CC患者上述血清因子水平下降幅度更高，表現(xiàn)出其在改善患者病情方面也具有一定優(yōu)勢(shì)。筆者認(rèn)為這可能在于，ES注射液可調(diào)控結(jié)構(gòu)異常腫瘤血管，使之正常化，使免疫抑制性腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化為免疫支持性，還可通過(guò)抑制血管的內(nèi)皮細(xì)胞形成破壞血管，從而發(fā)揮抗腫瘤效果，進(jìn)而改善機(jī)體免疫功能，提高免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺滅作用。

綜上，ES注射液輔助治療Ⅱb～I(xiàn)V期CC患者可進(jìn)一步提升療效，提高功能狀態(tài)，減少毒副反應(yīng)，降低對(duì)機(jī)體免疫功能的影響。