超早期應(yīng)用阿加曲班治療急性缺血性腦卒中對凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、D-二聚體及預(yù)后的影響

朱微微

（內(nèi)黃縣人民醫(yī)院，河南 安陽 456300）

急性缺血性腦卒中（Acute ischemic stroke，AIS）是常見的腦心血管疾病，具有較高的發(fā)病率和致殘率[1]。AIS的發(fā)病為腦動脈血管閉塞，引起腦組織血液供應(yīng)減少，造成腦組織缺氧缺血壞死，進而導(dǎo)致該病的發(fā)生。靜脈溶栓治療是目前恢復(fù)血流灌注的最主要措施，可促進阻塞血管的再通，恢復(fù)腦組織的血液供應(yīng)，減輕缺氧缺血對腦組織的損傷[2,3]。重組組織纖溶酶原激活劑（Recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是我國主要使用的溶栓藥，可有效挽救時間窗為4.5 h或6 h內(nèi)的缺血半暗帶組織，挽救時間窗在4.5 h內(nèi)接受治療為超早期治療[4]。然而rt-PA的益處與血栓溶解有關(guān)，只有20～30%的患者達到閉塞血管完全再通，不到60%的患者部分再通，至少15%的患者臨床惡化，此外大部分大血栓的患者，rt-PA無法再灌注大腦組織[5,6]。在動物研究中顯示，直接凝血酶抑制劑阿加曲班與rt-PA聯(lián)合給藥可有效改善微循環(huán)，促進血管再通，防止血管再閉塞，從而減少梗塞范圍[7]。AIS伴有凝血纖溶系統(tǒng)標志物的變化，通過對相關(guān)凝血纖溶標志物檢測有助于判斷患者的凝血狀態(tài)，對患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測價值[8]。而超早期rt-PA聯(lián)合阿加曲班對凝血纖溶系統(tǒng)標志物的影響仍不確定，本研究通過回顧性收集超早期接受rt-PA治療和rt-PA聯(lián)合阿加曲班治療的AIS患者資料，分析對凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（Thrombin-antithrombin complex，TAT）、D-二聚體及神經(jīng)動能恢復(fù)和遠期預(yù)后的影響，為超早期rt-PA聯(lián)合阿加曲班的臨床治療提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象

收集2018年1月至2021年6月在我院接受治療的AIS患者147例，男性85例，女性62例，年齡48～69歲，平均年齡58.4±5.6歲。根據(jù)患者入院后不同的治療方案，發(fā)病4.5 h內(nèi)僅接受rt-PA溶栓治療的患者為對照組（n=76），接受rt-PA聯(lián)合阿加曲班治療的患者為觀察組（n=71）。

納入標準：AIS診斷符合《中國急性腦卒中診治指南》[9]；發(fā)病4.5 h內(nèi)接受rt-PA或rt-PA聯(lián)合阿加曲班溶栓治療。排除標準：近2 m有手術(shù)或外傷史；惡性腫瘤患者；自身免疫性疾?。患毙孕募」Ｋ?；出院后90d內(nèi)死亡的患者。兩組間一般臨床資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 患者基線資料比較

本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

rt-PA靜脈溶栓治療，以0.9 mg·kg-1（總劑量小于90 mg）的劑量靜脈注射，取0.09 mg·kg-1，在l min內(nèi)靜脈推注完畢，再將剩余的0.81 mg·kg-1的rt-PA加入100 mL的生理鹽水中，在l h內(nèi)靜脈滴注完畢。阿加曲班在初始2日，一日60 mg，以適當(dāng)輸液稀釋，24h持續(xù)滴注，其后5 d每次10 mg，早晚各1次，每次滴注3 h，治療周期7 d。

1.2.2 神經(jīng)功能損傷評估

AIS患者分別于入院時采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（National Institutes of health neurological deficit score，NIHSS）評估患者神經(jīng)功能缺損程度。NIHSS評分包括意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視等11個方面，總分0～42分。NIHSS評分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴重。

1.2.3 TAT、D-二聚體檢測

治療前及治療后使用含有檸檬酸鈉的抗凝管收集肘靜脈血5 mL，用于測量TAT和D-二聚體水平。以3000 rpm離心10 min收集血漿，然后儲存置-80 ℃冰箱中。采用化學(xué)發(fā)光法測定血漿TAT水平；免疫比濁法測量血漿D-二聚體水平。

1.2.4 預(yù)后評估

出院90 d對患者進行隨訪，根據(jù)改良的Rankin量表（Modified Rankin scale，mRS）評估患者的預(yù)后，mRS評分標準：完全無癥狀為0分；有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成日常生活為1分；輕度殘疾，不能完成病前所有活動，但不需要幫助，能照顧自己的事務(wù)為2分；中度殘疾，要求一些幫助，但行走不需要幫助為3分；重度殘疾，不能獨立行走，無他人幫助不能滿足自身需要為4分；嚴重殘疾，臥床、失禁，要求持續(xù)護理和關(guān)注為5分；死亡為6分。mRS≤2分為預(yù)后良好，mRS＞2分為預(yù)后不良。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS21.0處理數(shù)據(jù)，計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與 Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態(tài)布，以均數(shù)±標準差（±SD）表示，采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布資料計量資料以中位數(shù)（四分位間距）M（Q25，Q75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用百分比（%）表示，采用χ2檢驗；Pearson相關(guān)性分析TAT和D-二聚體水平與NIHSS評分的關(guān)系，應(yīng)用單因素和多因素logistic回歸分析影響預(yù)后的危險因素，受試者工作曲線（Receiver operating curve，ROC）分析TAT和D-二聚體水平預(yù)測患者預(yù)后不良的臨床價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后TAT和D-二聚體水平變化

治療前，對照組和觀察組間TAT、D-二聚體水平無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。與治療前相比，對照組治療后TAT和D-二聚體水平降低（P＜0.05），觀察組治療后TAT和D-二聚體水平降低（P＜0.05）；且與對照組相比，觀察組治療后TAT和D-二聚體水平更低（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后TAT和D-二聚體水平變化（±SD）

表2 治療前后TAT和D-二聚體水平變化（±SD）

注：*與對照組治療后相比，P＜0.05；#與同組治療前相比，P＜0.05。

組別 例數(shù) TAT (μg·L-1) D-二聚體(mg·L-1)對照組 76治療前 7.31±1.23 1.13±0.28治療后 5.65±1.72# 0.74±0.18#觀察組 71治療前 7.70±1.63 1.23±0.31治療后 4.24±0.88*# 0.38±0.12*#

2.2 治療后NIHSS評分和出院后90 d mRS評分的比較

觀察組治療后NIHSS評分為7（2,13）分，低于對照組9（5，17）分（Z=3.658，P=0.038）；觀察組90 d mRS評分為1（0，4）分，低于對照組2（1，5）分（Z=3.514，P=0.042）；觀察組90 d預(yù)后良好率為78.87%（56/71），高于對照組59.21%（45/76），（χ2=6.601，P=0.010）。

2.3 治療后TAT和D-二聚體水平與NIHSS評分的相關(guān)性分析

治療后TAT和D-二聚體水平與NIHSS評分均呈正相關(guān)（r=0.514，P＜0.001；r=0.486，P＜0.001）。

2.4 單因素和多因素logistic回歸分析影響患者預(yù)后不良的危險因素

以預(yù)后不良為因變量，經(jīng)單因素logistic回歸分析顯示，年齡增加、心房顫動、TAT水平增加和D-二聚體水平增加對預(yù)后不良有影響。經(jīng)多因素logistic回歸分析顯示，年齡增加、TAT水平增加、D-二聚體水平和NIHSS評分影響預(yù)后不良的獨立危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 分析影響患者預(yù)后不良的危險因素

2.5 治療后TAT和D-二聚體水平對預(yù)后不良的預(yù)測價值

TAT預(yù)測預(yù)后不良的臨界值為5.92 μg·L-1，靈敏度為83.2%，特異度為78.6%，曲線下面積為0.875。D-二聚體預(yù)測預(yù)后不良的臨界值為0.45 mg·L-1，靈敏度為74.5%，特異度為76.3%，曲線下面積為0.731。TAT預(yù)測預(yù)后不良的曲線下面積大于D-二聚體（Z=3.685，P=0.037），見圖1。

圖1 治療后TAT和D-二聚體水平對預(yù)后不良的預(yù)測價值

3 討論

rt-PA是治療AIS最常用的靜脈溶栓藥，發(fā)病時間窗4.5 h內(nèi)可有效挽救半暗帶組織，而與凝血酶抑制劑的聯(lián)合使用是否可有效改善患者的預(yù)后還不清楚。在本研究中，觀察組治療后TAT和D-二聚體水平均低于對照組治療后，說明rt-PA聯(lián)合阿加曲班可有效降低機體的高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)也被成為血栓前狀態(tài)，是指多種因素引起的凝血、纖溶和抗凝系統(tǒng)的功能失調(diào)，是血液的凝固性增加，有利于血栓的形成。Kapil等[10]研究顯示，抗血小板和抗凝治療可有效預(yù)防腦卒中的發(fā)生。在一項房顫合并AIS的研究[11]中顯示直接口服抗凝劑治療可降低卒中的嚴重程度，改善患者的短期預(yù)后。在本研究中觀察組NIHSS評分和出院后90 d mRS評分均低于對照組，說明觀察組的預(yù)后較好。經(jīng)過相關(guān)性分析顯示，治療后TAT和D-二聚體水平均與NIHSS評分呈正相關(guān)，且數(shù)據(jù)顯示TAT與NIHSS評分的相關(guān)性優(yōu)于D-二聚體與NIHSS評分的相關(guān)性，TAT和D-二聚體可能對患者預(yù)后有一定預(yù)測價值。

經(jīng)多因素回歸分析顯示，年齡、TAT和D-二聚體水平增加是影響患者預(yù)后不良的獨立危險因素。ROC結(jié)果顯示TAT和D-二聚體對患者預(yù)后不良均具有一定的預(yù)測價值，且TAT對患者預(yù)后不良的預(yù)測高于D-二聚體。有研究[12]顯示年齡和血漿TAT濃度高是嚴重腦卒中發(fā)病的獨立危險因素，嚴重AIS的高TAT水平表明存在血栓形成的風(fēng)險，并推薦這些患者使用抗凝劑治療。AIS預(yù)后不良的患者中TAT水平顯著高于預(yù)后良好的患者，并且TAT血漿水平升高是為不良預(yù)后的有力生物標志物[13]。急性卒中患者TAT水平升高可能導(dǎo)致預(yù)后不良，但具體的作用機制尚不明確。AIS的一種重要病理生理機制是高凝狀態(tài)，TAT水平升高是反映凝血激活和血栓前狀態(tài)的敏感因素，凝血反應(yīng)增加可能會影響患者的預(yù)后[14,15]。有研究表明與其他亞型相比，心源性卒中患者TAT和D-二聚體水平升高明顯。動脈粥樣硬化性卒中患者的TAT和D-二聚體適度增加，腔隙性卒中患者的TAT和D-二聚體略有增加，他們可能表明血栓形成的潛在機制因卒中亞型而異[16]。同樣，Topcuoglu等[17]報道了心源性卒中患者的TAT水平高于動脈粥樣硬化患者，與抗血小板藥物不同，尚未確定抗凝藥物在預(yù)防和管理動脈粥樣硬化血栓形成疾病方面的益處和出血風(fēng)險[18]。但在本研究中雖然收集患者的AIS分型，但并未對不同分型中TAT和D-二聚體水平進行檢測，TAT和D-二聚體對不同類型的AIS預(yù)后可能有不同的預(yù)測價值，仍需進一步細化研究。

綜上所述，超早期應(yīng)用rt-PA聯(lián)合阿加曲班治療AIS可有效降低TAT和D-二聚體水平，改善患者預(yù)后，且治療后TAT和D-二聚體水平對不良預(yù)后具有一定的預(yù)測價值。