侖伐替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的療效及對血清Ki-67、PCNA、GP73、GPC-3水平的影響

胡邵寧,朱書淵,魏燕斌

胡邵寧,魏燕斌,麗水市第二人民醫(yī)院老年科 浙江省麗水市 323000

朱書淵,麗水市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省麗水市 323000

胡邵寧,主治醫(yī)師,研究方向為老年病學(xué).

0 引言

肝癌是臨床常見消化道惡性腫瘤,據(jù)統(tǒng)計,肝癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居于第三位,死亡率居于第二位,已成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一[1,2].早期肝癌無明顯臨床癥狀,多數(shù)患者就診時已進展至中晚期,喪失最佳手術(shù)根治時間[3].近年來,肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)成為臨床治療中晚期肝癌的主要手段,可通過阻斷腫瘤組織血供控制腫瘤增殖、侵襲,從而達到抗腫瘤的目的[4].但研究表明[5,6],TACE術(shù)后出現(xiàn)的缺氧缺血現(xiàn)象會促使腫瘤新生血管形成,增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險,是TACE治療失敗的重要因素.侖伐替尼屬于抗血管生成藥物,可高選擇性地結(jié)合生長因子受體,競爭性抑制生長因子與其受體結(jié)合,從而發(fā)揮抗腫瘤作用[7].目前關(guān)于侖伐替尼聯(lián)合TACE的應(yīng)用價值仍缺乏大量循證依據(jù).為此,本研究嘗試探究侖伐替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的疾病緩解率、不良反應(yīng)的影響.報告如下.

1 材料和方法

1.1 材料 回顧性選取我院2018-09/2021-08中晚期肝癌患者102例作為研究對象,按照治療方案不同分組,各51例.兩組年齡、性別、腫瘤直徑、巴塞羅那分期、肝功能Child-Pugh分級、遠處轉(zhuǎn)移、合并門脈癌栓、慢性肝炎等一般資料均衡可比(P＞0.05),見表1.本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過.

表1 兩組一般資料比較

(1)納入標(biāo)準(zhǔn): 均基于《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)影像學(xué)(腹部彩超、肝臟CT等)、病理學(xué)(穿刺活檢)檢查首次確診為原發(fā)性肝癌;預(yù)計生存期＞6 mo;符合TACE治療指征;患者及家屬均知情,自愿簽訂知情同意書;治療前腎功能正常;臨床資料完整;(2)排除標(biāo)準(zhǔn): 伴有活動性出血者;合并精神病史、認知異常者;心腦腎肺等其他重要臟器功能異常者;存在其他腫瘤者;凝血功能異常者;對本研究藥物過敏或存在藥物禁忌者.

1.2 方法 (1)治療方法根據(jù)臨床病理特征制定: 對照組采取TACE治療,患者均取仰臥位,常規(guī)消毒鋪巾,局麻,采用改良Seldinger技術(shù)經(jīng)右股動脈穿刺置管,在導(dǎo)絲引導(dǎo)下將導(dǎo)管(5F)置入腹腔,行肝動脈造影,仔細觀察腫瘤病灶部位、大小及血供等情況,將洛鉑(海南長安國際制藥有限公司,批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字H20050308,規(guī)格: 10 mg)40 mg、鹽酸表柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字H19990279,規(guī)格: 10 mg)40 mg采用明膠海綿輔助栓塞處理.術(shù)后下肢嚴(yán)格制動8 h,臥床24 h,密切監(jiān)測患者生命體征.觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予侖伐替尼(Eisai GmbH,批準(zhǔn)文號: HJ20200044,規(guī)格: 4 mg),口服,體質(zhì)量＜60 kg者起始劑量為8 mg/次,1次/d,≥60 kg者起始劑量為12 mg/次,1次/d,并根據(jù)患者實際情況合理調(diào)整劑量,持續(xù)用藥2 mo;(2)檢測方法: 以化學(xué)發(fā)光法測定糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、Ki-67、增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、高爾基體蛋白73(golgi protein 73,GP73)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypicans-3,GPC-3)水平,采用日本日立有限公司全自動生化分析儀(型號為7170A)檢測血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)水平.

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]腫瘤病灶消失,維持時間＞4 wk為完全緩解(complete remission,CR);腫瘤病灶縮小≥50%,維持時間＞4 wk為部分緩解(partial remission,PR);腫瘤病灶縮?。?0%或增加＜25%為穩(wěn)定(stable disease,SD);腫瘤病灶增加≥25%為進展(progressive disease,PD).將CR、PR納入疾病緩解率.

1.4 觀察指標(biāo) (1)兩組疾病緩解率;(2)兩組治療前、治療2 mo后腫瘤標(biāo)志物血清AFP、CA199水平;(3)兩組治療前、治療2 mo后腫瘤惡性程度指標(biāo)血清Ki-67、PCNA、GP73、GPC-3水平;(4)兩組治療前、治療2 mo后血清ALT、AST水平;(5)兩組不良反應(yīng);(6)兩組生存預(yù)后,隨訪12 mo統(tǒng)計對比兩組生存率.

統(tǒng)計學(xué)處理采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù),計量資料均確認具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布,以mean±SD描述,組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料用n(%)表示,χ2檢驗.P＜0.05表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 兩組疾病緩解率 觀察組疾病緩解率高于對照組(P＜0.05),見表2.

表2 兩組疾病緩解率比較n(%)

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物 兩組治療前血清AFP、CA199水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義;兩組治療2 mo后血清AFP、CA199水平較治療前下降,觀察組低于對照組(P＜0.05),見表3.

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較(mean±SD)

2.3 兩組血清Ki-67、PCNA、GP73、GPC-3水平 兩組治療前血清Ki-67、PCNA、GP73、GPC-3差異無統(tǒng)計學(xué)意義;治療2 mo后兩組血清Ki-67、PCNA、GP73、GPC-3低于治療前,觀察組低于對照組(P＜0.05),見表4、圖1.

圖1 兩組術(shù)前、治療2 mo后Ki-67、PCNA、GP73、GPC-3比較.A: 兩組術(shù)前、治療2 mo后Ki-67比較;B: 兩組術(shù)前、治療2 mo后PCNA比較;C: 兩組術(shù)前、治療2 mo后GP73比較;D: 兩組術(shù)前、治療2 mo后GPC-3比較.Ki-67: 細胞增殖核抗原67;PCNA: 增殖細胞核抗原;GP73: 浸潤轉(zhuǎn)移指標(biāo)高爾基體蛋白73;GPC-3: 磷脂酰肌醇蛋白聚糖.

表4 兩組治療前后血清Ki-67、PCNA、GP73、GPC-3水平比較(mean±SD)

2.4 兩組肝功能指標(biāo) 兩組治療前、治療2 mo后血清ALT、AST、ALP、TBIL水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見表5.

表5 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較(mean±SD)

2.5 兩組不良反應(yīng) 觀察組不良反應(yīng)與對照組無明顯差異,見表6.

表6 兩組不良反應(yīng)比較n(%)

2.6 兩組生存預(yù)后 隨訪12 mo,觀察組失訪1例,對照組失訪2例.觀察組12 mo生存率為86.00%(43/50)高于對照組69.39%(34/49)(χ2=3.951,P=0.047).

3 討論

肝癌具有發(fā)病率高、并發(fā)癥多、預(yù)后差、死亡率高等特點,相關(guān)資料顯示,我國每年約有11萬人死于肝癌,占全球范圍內(nèi)肝癌死亡人數(shù)的45%左右,嚴(yán)重威脅我國居民生命健康及生存質(zhì)量,防治形勢極為嚴(yán)峻[9,10].因此,積極探索較為可靠、安全的治療方案成為臨床重要研究方向.

TACE是臨床治療中晚期肝癌的一線治療方法,對于無法進行手術(shù)切除治療的中晚期肝癌患者而言,TACE可通過阻斷腫瘤病灶血供達到控制腫瘤病情進展、延長生存期的目的[11].且相關(guān)研究表明[12],TACE可上調(diào)Fas在肝癌細胞中的表達,抑制Bcl-xl表達,從而加快肝癌細胞凋亡,縮小腫瘤病灶.但臨床實踐顯示,晚期肝癌患者經(jīng)TACE治療后僅少部分腫瘤病灶完全壞死,多數(shù)腫瘤胞膜內(nèi)外均可見存活的腫瘤細胞,加之其在控制腫瘤新生血管方面作用欠佳,導(dǎo)致術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險高,需進行重復(fù)治療,極易損傷肝功能[13].Makker等[14]報道證實,侖伐替尼用于晚期子宮內(nèi)膜癌具有良好治療效果.為此,本研究嘗試在TACE基礎(chǔ)上給予侖伐替尼治療中晚期肝癌患者,結(jié)果顯示,觀察組疾病緩解率顯著高于對照組,說明侖伐替尼聯(lián)合TACE能顯著提高治療效果.侖伐替尼屬于新型靶向藥物,作為一種多靶點受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑,對腫瘤血管生成相關(guān)通路具有控制作用,其主要作用靶點包括cKIT、成纖維細胞生長因子受體1-4、血管內(nèi)皮生長因子受體1-3等,可經(jīng)由以上靶點抑制腫瘤血管生成,還可阻滯腫瘤細胞分裂、增殖,從而加快腫瘤細胞壞死、凋亡,達到抗腫瘤的目的,有利于延長患者生存期[15,16].AFP、CA199是臨床常見腫瘤標(biāo)志物,可有效反映腫瘤發(fā)生發(fā)展情況[17].Ki-67、PCNA、GP73、GPC-3作為細胞增殖相關(guān),可通過調(diào)節(jié)生長因子與受體之間的相互作用,蛋白酶、胞外基質(zhì)等結(jié)合,影響信號傳遞,對細胞生長、分化、腫瘤形成、轉(zhuǎn)移發(fā)揮重要作用[18,19].本研究發(fā)現(xiàn),與TACE單獨治療相比,侖伐替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌患者能顯著降低血清AFP、CA199、Ki-67、PCNA、GP73、GPC-3水平,提示兩者聯(lián)合在控制腫瘤進展、抑制腫瘤細胞生長方面具有明顯優(yōu)勢.分析原因,TACE能有效阻斷病灶血流,在此基礎(chǔ)上,侖伐替尼可有效抑制腫瘤新生血管生成,控制腫瘤病灶側(cè)支循環(huán),彌補TACE的局限性,使得對腫瘤病灶血供的切斷作用更為徹底有效,從而致使腫瘤細胞無法增殖、侵襲,進而明顯降低腫瘤標(biāo)志物水平[20,21].故侖伐替尼聯(lián)合TACE在臨床應(yīng)用中具有較為突出的優(yōu)勢.本研究結(jié)果還顯示,兩者聯(lián)合能夠顯著提高生存率,與聯(lián)合治療時療效增強有關(guān).

此外,除保障治療效果外,用藥安全性亦是需要關(guān)注的重要因素[22,23].本研究結(jié)果顯示,治療2 mo后,兩組血清ALT、AST、ALP、TBIL水平及不良發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明侖伐替尼聯(lián)合TACE治療不會增加肝功能損傷風(fēng)險及藥物不良反應(yīng).但本研究中,觀察組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高達29.41%,提示臨床在實際應(yīng)用侖伐替尼中應(yīng)重點關(guān)注胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況,并及時采取對癥處理措施,控制胃腸道癥狀,或視具體情況停藥.需注意的是,若在服用侖伐替尼過程中患者出現(xiàn)動脈血栓栓塞,則應(yīng)永久停用侖伐替尼.本研究局限性在于,納入樣本少、隨訪時間短,可能造成數(shù)據(jù)偏移,需擴大樣本量、延長隨訪時間,以獲取更為全面的數(shù)據(jù)支持.

4 結(jié)論

綜上可知,侖伐替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌能提高疾病緩解率,降低血清Ki-67、PCNA、GP73、GPC-3、CA199及AFP水平,減輕腫瘤惡性程度,提高生存率,且不增加肝功能損傷風(fēng)險與藥物不良反應(yīng).

文章亮點

實驗背景

肝癌是全球最常見的惡性腫瘤之一,病死率較高,肝切除治療后5年總存活率約50%,但臨床實際工作中僅10%-30%患者符合切除術(shù)指征.目前中晚期肝癌多采用放化療、免疫治療、靶向藥物治療等,但單一方法療效不理想.本研究聯(lián)合化療、藥物治療,旨在提高臨床療效.

實驗動機

探究侖伐替尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療中晚期肝癌的的療效,擬分析該聯(lián)合治療方案對增殖指標(biāo)Ki-67、增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、高爾基體蛋白73(golgi protein 73,GP73)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypicans-3,GPC-3)水平的影響,從腫瘤增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移方面觀察對中晚期肝癌的治療效果,為臨床治療提供新思路.

實驗?zāi)繕?biāo)

觀察侖伐替尼、TACE聯(lián)合應(yīng)用對中晚期肝癌腫瘤標(biāo)志物、血清Ki-67、PCNA、GP73、GPC-3水平的影響,發(fā)現(xiàn)該方案可有效降低上述指標(biāo)水平,在常規(guī)腫瘤標(biāo)志物以外發(fā)現(xiàn)了抗腫瘤過程中的新型標(biāo)志物.

實驗方法

研究中以治療方案不同進行分組,檢測兩組腫瘤標(biāo)志物、肝功能及相關(guān)血清指標(biāo),隨訪12 mo觀察治療后生存率,創(chuàng)新性探究侖伐替尼聯(lián)合TACE用于中晚期肝癌的影響.

實驗結(jié)果

研究結(jié)果表明侖伐替尼、TACE聯(lián)合治療確能提高中晚期肝癌疾病緩解率,在不增加肝功能損傷及不良反應(yīng)的前提下,可有效調(diào)節(jié)病情進展過程中相關(guān)因子(AFP、CA199、Ki-67、PCNA、GP73、GPC-3)的異常表達;對臨床延長患者生存期具有重要指導(dǎo)意義.

實驗結(jié)論

研究在現(xiàn)有化療、藥物抗腫瘤的中晚期肝癌治療方法基礎(chǔ)上,進行侖伐替尼、TACE聯(lián)合的應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合應(yīng)用的效果優(yōu)于單獨化療療效,為中晚期肝癌治療提供了新思路,從消殺惡性腫瘤細胞、一致腫瘤血管生成兩個方面發(fā)揮協(xié)同作用,可能對未來臨床抗腫瘤工作具有一定指導(dǎo)作用.

展望前景

未來進一步研究可吸取經(jīng)驗,多渠道納入病例,進行大樣本量研究,病延長隨訪時間,觀察遠期預(yù)后,進一步證實抗血管藥物與化療聯(lián)合方案的抗腫瘤效果.