高脂飲食誘導肥胖易感和肥胖抵抗的表型差異*

秦蓮 李良鳴 劉淑靖 王心壯 朱光明 楊嘉培 楊桂榮

（廣州體育學院國家體育總局運動技戰(zhàn)術(shù)診斷與機能評定重點實驗室，廣州 510500）

近年來，超重與肥胖已成為全球性關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題［1］。肥胖與多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如2型糖尿病、心腦血管疾病、代謝綜合征和非酒精性脂肪肝病等，威脅人類身心健康［2-4］。肥胖病因和機制極其復雜，涉及遺傳和環(huán)境因素之間的復雜相互作用。由于遺傳變異、能量失衡等，肥胖在人類以及動物（如嚙齒類）中具有明顯的異質(zhì)性。脂肪供能比為40%~60%的高脂飲食（high-fat diet，HFD）可誘導肥胖的發(fā)生。但有趣的是，既往在構(gòu)建食源性肥胖鼠（小鼠或大鼠）模型時，即使在相同高脂喂養(yǎng)條件和遺傳背景下，仍可出現(xiàn)明顯的個體差異，有的更容易出現(xiàn)肥胖，被稱之為肥胖易感（diet-induced obesity，DIO）；反之，抵抗肥胖，被稱之為肥胖抵抗（dietinduced resistance，DR）［2，5-6］。盡管有少量報道稱低脂飲食或高能量飲食也會誘導肥胖易感與肥胖抵抗兩種表型［4，7］，但目前國內(nèi)外相關(guān)研究還是以HFD條件誘導的肥胖表型差異為主。因此，本文總結(jié)了近年來關(guān)于HFD誘導肥胖易感和抵抗表型差異的研究成果，探討表型差異的原因及可能的分子機制。

1 肥胖易感型和肥胖抵抗型的表型差異

目前報道的兩種表型差異主要表現(xiàn)在體重與體成分、能量代謝、生化指標（如血脂四項、血糖、胰島素、瘦素等）、行為學（如攝食偏好）等方面。

1.1 體重

體重是肥胖易感和肥胖抵抗兩種表型差異中最為突出的表征。與正常飲食對照組比較，在HFD誘導的肥胖表型差異模型中，肥胖易感小鼠的體重及體重增加量明顯增加，而肥胖抵抗小鼠體重無差異［8-10］。再者，在觀察攝食量和能量代謝的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖抵抗型動物的攝食量、能量攝入量，以及身體活動量均較肥胖易感型動物減少，能量消耗顯著增加，但也有報道兩種表型動物的身體活動量、能量攝入量，以及攝食量并無差異［9-12］。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖易感型具有更高的高脂高糖攝食動機，這可能會導致攝入過多及體重增加［6，13-14］。通常認為，體重增加的原因是食物攝入過量或身體活動量減少?？梢?，高攝食動機、能量攝入量、身體活動水平等與表型差異密切相關(guān)，但具體原因有待進一步研究。

1.2 體成分

肥胖易感型和肥胖抵抗型在脂肪細胞大小、體脂百分比和脂肪量等方面存在差異。研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖抵抗比較，肥胖易感型更易受HFD的影響，其有更高體脂百分比和脂肪含量，在內(nèi)臟脂肪、腹股溝、附睪、腎周、腸系膜、皮下脂肪、肝臟等部位尤為明顯［5，12，15］。除此之外，肥胖易感型脂肪細胞直徑和表面積明顯增大，較肥胖抵抗型有更高比例的大脂肪細胞［9，16-19］?？梢?，HFD誘導的肥胖易感型脂質(zhì)積累顯著，大脂肪細胞和各脂肪組織的脂肪重量差異是兩種表型差異的特征之一。

1.3 能量代謝

普遍認為，肥胖的發(fā)生是由于長期能量攝入大于能量消耗，能量穩(wěn)態(tài)失衡造成的。因此，從能量代謝角度分析更有助于探索個體存在肥胖易感性差異的原因。Boi等［10］發(fā)現(xiàn)，HFD誘導的肥胖易感與肥胖抵抗小鼠的攝食量相當。另外也有報道，肥胖易感鼠24 h攝入量、呼吸商、能量效率等較肥胖抵抗型鼠增加，而總能量消耗降低［5，10，12］。以上提示，肥胖易感小鼠能量攝入大于能量消耗，能量穩(wěn)態(tài)失衡，可能最終引起體重增加及肥胖；肥胖抵抗小鼠沒有引起體重增加可能是因為其總能量消耗增多，以及在特定情況下可依賴脂質(zhì)供能，減少脂肪儲存。

1.4 生化指標

在肥胖患者中常伴有血糖、血脂等生化指標的改變。HFD誘導的肥胖表型差異模型中，二者的血液生化指標差異是常見的特征之一。既往研究發(fā)現(xiàn)［8，10，12］，肥胖易感型的空腹血糖水平較肥胖抵抗型明顯升高。但也有研究報道稱兩種表型的空腹血糖水平無明顯差異［4，16］。除此之外，與普通飲食比較，HFD誘導的肥胖易感型小鼠血清胰島素、瘦素水平顯著升高，但肥胖抵抗型無明顯差異，同時，也觀察到肥胖易感型小鼠的肝臟甘油三酯（triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）水平，以及血清中抵抗素、TC、TG、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA）等指標的水平較肥胖抵抗型明顯升高［8-10，20-23］?？梢?，HFD喂養(yǎng)可改變血液相關(guān)生化指標水平，肥胖易感型發(fā)生糖脂代謝紊亂、脂質(zhì)積累，且FFA水平的升高致使該表型胰島素敏感性降低，最終發(fā)生胰島素抵抗。但肥胖易感型和肥胖抵抗型的血糖水平差異存在歧義，有待進一步明確。

1.5 攝食偏好

在HFD誘導的肥胖模型中，出現(xiàn)的個體肥胖易感性差異可能受機體攝食脂肪、糖類等偏好的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖易感型比較，肥胖抵抗型的味覺感受器細胞（taste receptor cells，TRCs）對多不飽和游離脂肪酸（polyunsaturated free fatty acids，PUFAs）更敏感，TRC的 K+電流密度和延遲整流鉀（delayed rectifying potassium，DRK）表達顯著降低，表明肥胖抵抗型對DRK通道抑制作用更大，提示脂肪酸敏感性DRK表達不同可能是肥胖易感性差異的基礎(chǔ)，這些通道在形成飲食偏好和脂肪攝入方面發(fā)揮重要作用［24-25］。據(jù)報道，兩種表型對亞油酸（linoleic acid，LA）以及蔗糖的偏好閾值、濃度不同。首先，肥胖易感型對LA的偏好閾值高，對蔗糖偏好閾值低。其次，禁食可增加肥胖易感型對低濃度LA的偏好，以及肥胖抵抗型對高濃度LA的偏好；而HFD喂養(yǎng)則可降低肥胖抵抗型對高濃度LA的偏好，但不影響肥胖易感型的LA偏好［26-29］。由此推測，營養(yǎng)狀況可影響兩種表型對LA的偏好。再者，8周齡的肥胖抵抗型動物一開始表現(xiàn)出對低脂飲食的偏好，到16周齡時，肥胖易感型對HFD的偏好顯著高于同齡肥胖抵抗型。表明長期HFD喂養(yǎng)條件下，肥胖易感型更偏好高脂肪飲食，這可能是肥胖發(fā)生發(fā)展的重要因素［6，30-32］。上述表明，二者表型對脂肪、LA和蔗糖偏好的不同可能是發(fā)生肥胖易感性差異的原因之一，但目前尚缺乏對蔗糖及果糖濃度等的研究。

2 肥胖易感型和肥胖抵抗型表型差異的可能機制

表型分化是遺傳差異和環(huán)境共同作用的結(jié)果，在出現(xiàn)明顯表型變化之前，某些基因的表達或生物學功能早已發(fā)生改變。因此，進一步探索表型差異背景下的基因表達與生物學改變，有助于揭示兩種表型差異的原因和機制。

2.1 脂質(zhì)代謝

2.1.1 CD36表達改變

脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（fatty acid translocase，F(xiàn)AT/CD36）是一種脂肪酸受體，在巨噬細胞、脂肪組織、舌外周乳頭、肌肉、肝臟和小腸等多種器官組織中均有表達。CD36的主要功能是促進長鏈脂肪酸的攝取，將脂肪酸儲存在脂肪細胞的脂滴中，參與介導炎癥、細胞凋亡、脂肪能量儲存和腸道脂質(zhì)吸收等過程。

CD36的表達水平受脂肪攝入調(diào)節(jié)，可能引起小鼠對脂肪感知存在差異。在肥胖患者和HFD喂養(yǎng)的肥胖小鼠脂肪組織中，可觀察到CD36表達上調(diào)，脂肪細胞百分比增加，并伴有溶酶體的損傷，但是HFD喂養(yǎng)的CD36敲除小鼠則表現(xiàn)出對脂肪酸和HFD的偏好降低、炎性細胞因子表達和脂肪百分比明顯降低、糖耐量和胰島素敏感性增加、食物攝入減少、體重減輕等［33-35］，提示HFD喂養(yǎng)條件下脂肪組織CD36蛋白的高表達可能有助于肥胖誘導脂質(zhì)積累和脂肪組織炎癥發(fā)生。同樣，在肥胖易感大鼠舌外周乳頭或十二指腸也觀察到CD36mRNA水平增加，且CD36mRNA水平與體重和能量消耗呈正相關(guān)［26，28-29，36］。除此以外，Hao等［37］證實脂肪酸可依賴CD36的內(nèi)吞作用進入脂肪細胞形成脂滴，而阻斷這種內(nèi)吞作用能夠抑制脂滴生長，減少脂質(zhì)積累［37-38］。也有報道稱，CD36可介導脂解的負反饋調(diào)節(jié)，脂肪細胞CD36水平和轉(zhuǎn)運可能是控制過量FFA釋放和防止肥胖患者胰島素抵抗的新靶點［39-40］，對肥胖的發(fā)生發(fā)展有著重要影響。

在人群研究中發(fā)現(xiàn)，CD36基因型影響糖脂攝入量［41］，以及脂肪攝入的習慣［42-43］。另外，由基因多態(tài)性引起的CD36表達差異與體重指數(shù)密切相關(guān)［44］。由此表明，CD36可能是HFD誘導不同肥胖表型的關(guān)鍵蛋白，在多項研究中均顯示，其異常表達一方面使機體對脂肪偏好改變，脂肪攝入增加，另一方面促進脂肪酸進入細胞，脂滴生成增多，導致脂肪酸代謝降低、脂代謝紊亂以及炎癥的發(fā)生，最終引起體重增加及肥胖。

2.1.2 脂肪組織代謝改變

脂肪組織可產(chǎn)生和分泌多種細胞因子，參與機體能量代謝的調(diào)控過程和營養(yǎng)感知。營養(yǎng)過?；蛉狈﹀憻捯鸬娜硇灾具^量積累是肥胖發(fā)生的重要原因。肥胖易感型和肥胖抵抗型脂肪組織蛋白的表達差異，可能是發(fā)生表型差異的機制。內(nèi)臟脂肪蛋白質(zhì)組學分析發(fā)現(xiàn)，與肥胖易感型相比，肥胖抵抗小鼠中參與脂肪氧化與代謝相關(guān)的酶，如過氧化物酶體烯酰輔酶A水合酶1（enoyl coenzyme A hydratase 1，peroxisomal，ECH1）和過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferatorsactivated receptors α，PPARα）的水平增加，以及過氧化物酶體β氧化標記酶，如?；o酶A氧化酶1棕櫚酰（acyl-Coenzyme A oxidase 1，palmitoyl，ACOX1）、過氧化物酶體 L雙功能蛋白（peroxisomal L-bifunctional protein，EHHADH）、乙酰輔酶a?；D(zhuǎn)移酶1（acetyl-Coenzyme A acyltransferase 1，ACAA1）等水平明顯上調(diào)［16］，提示肥胖抵抗小鼠可能通過增強內(nèi)臟脂肪組織過氧化物酶體β氧化代謝，從而減少內(nèi)臟組織的脂肪堆積。此外，其他研究者也在肥胖抵抗小鼠棕色脂肪組織中發(fā)現(xiàn)高表達的解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein1，UCP1）、解偶聯(lián)蛋白2（uncoupling protein2，UCP2），以及過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferatoractivated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α），這些改變均可促進機體產(chǎn)熱及能量消耗［21，45］。多項人群研究顯示，PPARα、UCP1和UCP2基因是肥胖和2型糖尿病的候選基因，其遺傳多態(tài)性可能通過調(diào)節(jié)基礎(chǔ)代謝率而影響肥胖［46-49］。以上提示，肥胖抵抗小鼠遺傳背景與相關(guān)基因的表達改變，可能使其具有更強的脂質(zhì)代謝及產(chǎn)熱能力，也可能是其對HFD具有抗性的原因。

另有研究報道，與肥胖抵抗型大鼠相比，肥胖易感型脂肪細胞長鏈脂肪酸（long-chain fatty acids，LCFAs）攝取增加，附睪和腹股溝脂肪組織促炎細胞因子白介素（interleukin，IL）-1α、IL-1β、1L-6、巨噬細胞炎性蛋白2（macrophage inflammatory protein 2，MIP-2）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等水平升高［19，50］。可見，脂肪細胞對LCFAs的攝取差異可能是HFD誘導肥胖表型差異的基礎(chǔ)，再者炎癥因子分泌增加促使脂肪組織發(fā)生炎癥，脂質(zhì)代謝發(fā)生改變，最終引起體重增加發(fā)生變化。

2.1.3 肝臟脂質(zhì)代謝改變

肝臟是人體糖類、脂類和蛋白質(zhì)等物質(zhì)代謝的重要器官，在能量代謝和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起重要作用。肝臟脂質(zhì)代謝改變，可能是肥胖易感和抵抗表型差異改變的原因。Li等［51］對HFD喂養(yǎng)的肥胖易感和抵抗模型肝臟組織進行轉(zhuǎn)錄組學和代謝組學研究發(fā)現(xiàn)，兩組差異表達基因的生物學功能涉及脂質(zhì)代謝過程。例如，與肥胖抵抗組相比，肥胖易感組大鼠肝臟中參與生長因子結(jié)合、脂肪生成和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運活性的因子，如胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白酸不穩(wěn)定亞基（insulin-like growth factor-binding protein，acid-labile subunit，IGFALS）、鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，NR3C2）和載脂蛋白A-IV（apolipoprotein A-IV，APOA4）的表達上調(diào)，引起肝臟脂質(zhì)瞬時積累增多［51］。而有報道稱，APOA4遺傳多態(tài)性變異容易導致絕經(jīng)后婦女肥胖發(fā)生［52］。除此之外，HMG-CoA合成酶編碼基因3羥基3甲基戊二酰CoA合酶1（3 hydroxy 3 methylglutary1 CoA synthase 1，HMGCS1）在肥胖易感鼠肝臟中也表達上調(diào)，該基因是后續(xù)酶催化膽固醇和酮體生物合成的前體，該基因表達上調(diào)可使酮體產(chǎn)生增加和逆向膽固醇轉(zhuǎn)運將過量脂質(zhì)儲存在肝臟中，促使肝臟脂質(zhì)沉積，有助于肥胖易感性的發(fā)展［51］。以上提示，HFD誘導的肥胖易感型肝臟NR3C2、APOA4等脂代謝相關(guān)基因的表達異常，可促使脂代謝途徑發(fā)生紊亂，可能在促進肥胖易感表型發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

2.1.4 骨骼肌脂質(zhì)代謝改變

骨骼肌組織可調(diào)節(jié)能量消耗和糖脂代謝，骨骼肌的低脂質(zhì)利用效率與肥胖的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)， HFD可誘導肥胖易感和肥胖抵抗大鼠骨骼肌組織的蛋白質(zhì)表達發(fā)生改變，與肥胖抵抗組相比，肥胖易感大鼠骨骼肌能量傳感器和調(diào)節(jié)脂肪氧化的磷酸化的腺苷酸活化蛋白激酶（phosphorylated AMP activated protein kinase，pAMPK）與調(diào)節(jié)脂肪酸儲存和葡萄糖代謝的PPARγ水平降低，葡萄糖轉(zhuǎn)運體蛋白4（glucose transporter type 4，GLUT4）水平升高［12］，使該表型的代謝率和能量消耗降低，能量過剩以脂質(zhì)形式儲存，進而引起骨骼肌脂質(zhì)堆積增多。此外，肥胖抵抗型骨骼肌組織的肌紅蛋白（myoglobin，MB）、腺苷酸琥珀酸合酶1樣異構(gòu)體2（adenylosuccinate synthase like 1-like isoform 2，ADSSL1）水平較肥胖易感型顯著增加，而肌鈣蛋白I（troponin I，TNI）、ATP合酶亞基α（ATP synthase subunit-α，ATPs-α）、糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase，GP）等水平降低［53-54］，推測在肥胖抵抗型骨骼肌組織中，肌纖維從II型轉(zhuǎn)變?yōu)镮型，線粒體含量和活性增加，骨骼肌脂質(zhì)氧化能力增強，促使脂質(zhì)積累減少，肌肉收縮調(diào)節(jié)和運動活性增強，最終體重減輕。以上表明，增強骨骼肌組織脂質(zhì)代謝、肌組織收縮蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)以及氧化肌肉類型（I型）關(guān)鍵蛋白的表達，有助于抵抗肥胖，提示骨骼肌組織脂質(zhì)蛋白的一種或多種表達改變，可能參與HFD誘導不同表型的發(fā)生機制。

2.1.5 腸道脂質(zhì)代謝改變

小腸作為人體最主要的消化和吸收部位，可通過直接代謝膳食脂肪，控制進入體內(nèi)的脂肪量，最終影響體重。因此小腸吸收營養(yǎng)素及脂質(zhì)代謝的能力是影響肥胖的重要因素。研究表明，HFD可引起肥胖小鼠腸道脂肪酸代謝相關(guān)基因表達水平的改變，且主要表現(xiàn)在酶活性的改變［55］。與肥胖易感小鼠相比，不受飲食條件影響且編碼脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的核因子 PPARα在抵抗小鼠腸道中顯著上調(diào)。此外，脂質(zhì)代謝相關(guān)基因，如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（carnitine palmitoyl transferase，CPT）I、?；o酶A硫酯酶1（acyl-CoA thioesterase 1，ACOT1）、酰基輔酶A硫酯酶2（acyl-CoA thioesterase 2，ACOT 2）、丙酮酸脫氫酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase-4，PDK4）以及NADP+依賴性胞質(zhì)蘋果酸酶（NADP+-dependent cytosolic malic enzyme，MOD1）等在肥胖抵抗小鼠腸道中表達升高，MOD1、CPT和β氧化等酶活性顯著增加［55］。上述脂代謝相關(guān)基因的上調(diào)可能與小腸中β氧化密切相關(guān)，如MOD1主要生理功能是促進脂肪酸合成，PDK4上調(diào)主要表現(xiàn)為脂肪酸氧化增加等。因此，HFD誘導的肥胖抵抗小鼠脂代謝相關(guān)基因表達水平高于肥胖易感小鼠，表明肥胖抵抗小鼠腸道的脂質(zhì)代謝更加活躍，進而可減少脂質(zhì)的積聚。

2.2 胃腸激素水平改變和腸道炎癥

胃腸道對營養(yǎng)素的感知和運輸極其重要，參與調(diào)節(jié)食欲、脂質(zhì)代謝和體重變化等過程。胃腸激素水平和腸道炎癥在HFD誘導的不同肥胖表型中具有顯著差異。與肥胖抵抗型鼠比較，肥胖易感型胃腸道中胰高血糖素原（preproglucagon，PPG）mRNA、生長激素釋放肽2（growth hormonereleasing peptide 2，GHRP-2），以及禁食條件下胃餓素（ghrelin，GR）水平更高，而飽腹感激素胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）水平和結(jié)節(jié)神經(jīng)節(jié)GLP-1RmRNA顯著降低［56-58］，表明肥胖易感型對GLP-1的飽腹作用不敏感，相關(guān)胃腸肽的表達改變，使食欲、脂肪聚積增加，引起體重增加，進而誘發(fā)肥胖易感，推測GLP-1系統(tǒng)失調(diào)可能是出現(xiàn)肥胖易感性的重要原因。

HFD可誘導全身慢性炎癥反應。研究者發(fā)現(xiàn)，肥胖易感型回腸Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）、磷酸化肌球蛋白輕鏈（phosphorylated myosin light chain，p-MLC）和回腸黏膜髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性明顯增加，血漿脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）以及細胞質(zhì)免疫反應閉合蛋白水平升高，促使炎癥細胞因子IL-6、TNF-α等分泌，誘發(fā)胃腸道炎癥，而以上改變沒有在肥胖抵抗型中觀察到。再者，肥胖易感型十二指腸粘膜腸堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AP）、十二指腸刷狀緣酶（intestinal alkaline phosphatase，IAP）活性及空腸α葡萄糖苷酶（α-glucosidase，GAA）活性降低［59-60］，提示該表型腸道中相關(guān)酶活性的降低使其通透性增加，腸道發(fā)生炎癥，能量攝入增加，可能促進了肥胖發(fā)生。可見，HFD促使肥胖易感型腸道發(fā)生炎癥，胃腸道生理機能和相關(guān)胃腸激素分泌水平改變，以及對飽腹感反應減弱、食物利用率改變，及相關(guān)酶活性降低，致使食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂，提示胃腸相關(guān)激素表達失衡、TLR4的激活、LPS，以及腸道炎癥在肥胖表型發(fā)生發(fā)展中有重要作用，可能導致或促成飲食誘導不同肥胖表型的發(fā)生。

2.3 腸道微生物菌群與腸-腦信號通路功能改變

腸道失調(diào)在肥胖中起著至關(guān)重要的作用。腸道微生物菌群參與調(diào)節(jié)宿主的腸道穩(wěn)態(tài)，其將腸道信號傳到外周中樞形成腸-腦軸信號通路，該軸是一個涉及多種信號分子的多途徑循環(huán)反饋環(huán)路，腸道微生物菌群的變化可通過腸-腦軸間的聯(lián)絡進而影響宿主神經(jīng)系統(tǒng)功能，其在調(diào)控進食和檢測營養(yǎng)素等方面起重要作用。因此腸道微生物菌群和該信號通路功能改變可影響機體進食和脂質(zhì)飽腹感反應，可能是肥胖易感性差異的原因。腸道微生物譜分析顯示，肥胖易感和肥胖抵抗具有明顯分離的微生物圖譜，其中肥胖易感小鼠腸道厚壁菌門和擬桿菌門比例下降，變性桿菌豐度在增加，此改變可引起內(nèi)毒素增加及腸道炎癥的發(fā)生［61］。無獨有偶，另一項研究也顯示類似的結(jié)果，即肥胖易感小鼠的腸道菌群豐富度和多樣性顯著降低，小鼠表現(xiàn)出緊密連接蛋白減少，血漿內(nèi)毒素LPS增加，結(jié)腸炎癥增加［62］。

迷走神經(jīng)是腸-腦軸中的主要神經(jīng)解剖學基質(zhì)，將由與胃腸道的營養(yǎng)接觸引發(fā)的進餐相關(guān)信號傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導攝食行為。研究發(fā)現(xiàn)，短期脂質(zhì)灌胃可誘導肥胖易感小鼠孤束核（nucleus of the solitary tract，NTS）神經(jīng)元活性增強，但長期HFD喂養(yǎng)的肥胖易感小鼠脂質(zhì)誘導的NTS神經(jīng)元激活減弱、活化的c-Fos陽性神經(jīng)元數(shù)量減少、迷走神經(jīng)對脂質(zhì)的敏感性減弱，而肥胖抵抗小鼠不受影響［18，63-64］，表明腸-腦信號通路對胃腸道脂質(zhì)反應減弱可能使肥胖易感表型鼠飽腹感減弱，食欲過剩，促使體重增加?？梢?，腸道微生物菌群與腸-腦軸信號通路在肥胖的發(fā)展中起重要作用。

2.4 下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能改變

下丘腦-垂體-甲狀腺（hypothalamic-pituitarythyroid，HPT）軸負反饋調(diào)節(jié)可維持甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）水平的穩(wěn)定。TH在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、能量穩(wěn)態(tài)和體重等方面起重要作用，可促進脂肪分解，減輕體重，抵抗肥胖。HPT軸功能紊亂可影響TH水平，進而影響肥胖易感性。Xia等［8］發(fā)現(xiàn)，與低脂飲食或肥胖易感小鼠相比，短期HFD喂養(yǎng)可使肥胖抵抗小鼠外周脫碘酶（deiodinases，DIOs）活性，或肝臟1型脫碘酶（type 1 deiodinase，D1）活性和相對mRNA水平升高，致使血清總甲狀腺素（tetraiodothyronine，T4）水平降低，肝臟細胞三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyroxine，T3）水平升高，最終循環(huán)TH水平正常，而肥胖易感小鼠下丘腦和垂體2型脫碘酶（type 2 deiodinase，D2）活性無變化，但HPT軸被激活，促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）水平明顯升高，垂體TRHmRNA顯著增加，從而導致循環(huán)促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平更高。

此外，TH合成基因如TRH受體、碘化鈉轉(zhuǎn)運體（Na+/I-symporter，NIS）以及雙重氧化酶2（dual oxidase-2，DUOX-2）、谷胱甘肽過氧化物酶3（glutathione peroxidase3，GPX3）等水平顯著上調(diào)，肥胖易感小鼠甲狀腺功能增強，HPT軸功能紊亂，但在肥胖抵抗小鼠中沒有觀察到此變化，表明短期HFD喂養(yǎng)未激活肥胖抵抗小鼠的HPT軸，而長期HFD喂養(yǎng)可促使肥胖易感小鼠血清T4、T3水平和TH相關(guān)合成基因表達顯著下調(diào)［8，65-66］，提示肥胖易感小鼠HPT軸功能和脫碘功能受損，致使T3缺乏和T3依賴性脂質(zhì)代謝紊亂，以及甲狀腺受到氧化應激的損害，對循環(huán)TSH增加不敏感，能量失衡，最終導致體重增加更多。由此可見，兩種表型小鼠的HPT軸也存在顯著性差異，短期或長期HFD誘導脫碘酶活性、HPT軸功能及參與脂質(zhì)代謝的TH反應基因表達的改變，致使脂代謝紊亂，破壞能量穩(wěn)態(tài)，促進肥胖發(fā)生，推測HPT軸功能和脫碘誘導的TH穩(wěn)態(tài)破壞可能與小鼠不同肥胖表型的發(fā)生有關(guān)。

2.5 下丘腦弓狀核（arcute nucleus of hypothalamus，ARC）食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂

高糖高脂攝入或久坐不動等不良飲食行為可導致機體能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)失衡，誘導肥胖的發(fā)生。下丘腦是調(diào)節(jié)能量平衡和食欲的高級中樞，其通過整合外周激素、飽腹感以及營養(yǎng)狀況等神經(jīng)信號，或直接感知營養(yǎng)物質(zhì)來調(diào)控食物攝入和能量消耗［67-70］。既往研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦發(fā)揮食欲調(diào)節(jié)的主要區(qū)域是在弓狀核，其包含促食欲作用的神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）/刺鼠相關(guān)蛋白（agouti-related protein，AGRP）神經(jīng)元，抑制食欲作用的阿黑皮質(zhì)素（proopiomelanocortin，POMC）/苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物（amphetamine regulated transcript，CART）神經(jīng)元，兩部分相互調(diào)節(jié)，形成了復雜的、功能重疊的食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，維持能量穩(wěn)態(tài)平衡［71-72］。HFD攝入可改變機體下丘腦弓狀核促食因子NPY、AGRP和抑食因子POMC等的表達，使食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂，能量平衡被破壞，提示該系統(tǒng)在肥胖的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。而在HFD誘導的肥胖模型中，與肥胖抵抗型相比，肥胖易感型下丘腦弓狀核瘦素受體（leptin receptor，LEPR）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）mRNA、prepro-NPY、NPY及其受體Y1、Y2、Y5mRNA，以及PPAR-γmRNA表達水平更高，POMCmRNA水平降低［73-75］，以上變化可促使食物攝入量增加，能量消耗降低，脂肪堆積，但弓狀核AGRPmRNA、腹內(nèi)側(cè)核，以及室旁核中促黑皮質(zhì)素4受體（melanocortin-4 receptor，MC4-R）mRNA的水平未見明顯差異［7，76］。此外，也有研究報道，肥胖易感型弓狀核抑食因子POMCmRNA水平更高，推測其是為了產(chǎn)生更多的活性產(chǎn)物α黑皮質(zhì)素刺激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH），抑制能量攝入，限制體重增加［11］。一項人群研究也報道了MC4-R、POMC、AGRP基因的多個變異可增加肥胖患病的風險［77］?？梢姡虑鹉X調(diào)節(jié)能量平衡的相關(guān)基因在兩種表型中存在的表達改變，可能是促使表型差異的基礎(chǔ)，提示飲食-基因交互作用的變化是HFD誘導肥胖易感性的重要因素，長期HFD使下丘腦弓狀核食欲調(diào)節(jié)因子表達水平發(fā)生改變，能量平衡神經(jīng)肽控制系統(tǒng)紊亂，促進肥胖發(fā)生，但其內(nèi)在調(diào)控機制與表型的相互關(guān)系需進一步分析。

2.6 遺傳/表觀遺傳對肥胖表型差異的影響

通常認為肥胖的發(fā)生受環(huán)境和遺傳因素的共同影響，遺傳因素可增加機體對肥胖的易感性。近年來，表觀遺傳變異影響表型多樣性越來越受到關(guān)注。表觀遺傳是DNA序列未改變的狀態(tài)下，通過DNA甲基化、組蛋白的修飾，以及非編碼RNA等的可遺傳修飾，最終使機體表現(xiàn)出不同的性狀。目前，已有多項研究在全基因組水平上分析了胞嘧啶（C）甲基化（cytosine（C）methylation，CpG）位點的DNA甲基化及其與常見肥胖、肥胖與脂肪組織分布相關(guān)臨床變量的潛在關(guān)系。例如，DNA甲基化減少和肥胖相關(guān)基因表達增加與肥胖的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［78-80］。在肥胖抵抗鼠下丘腦弓狀核中可觀察到食欲調(diào)節(jié)因子NPY和POMC基因的啟動子區(qū)DNA甲基化發(fā)生改變，這種表觀修飾可能調(diào)節(jié)了POMC、NPY等表達［81］。在最新的人類肥胖基因圖譜背景下，已有超過100多個肥胖候選基因。如脂肪量和肥胖相關(guān)基因（fat mass and obesity associated gene，F(xiàn)TO）可能參與機體DNA 和RNA甲基化的調(diào)節(jié)，影響下游靶基因的表達，參與能量代謝過程［82］。再如，全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，MC4R基因多態(tài)性在體重調(diào)節(jié)及控制食欲中起關(guān)鍵作用，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中參與肥胖發(fā)生的重要因素［80］。以上表明，肥胖表型可能與基因型密切相關(guān)，可能是促進肥胖表型差異發(fā)展的潛在因素。

3 展望

綜上所述，肥胖是一種復雜的多因素表型，其發(fā)展過程的復雜性決定肥胖預防及治療的難度。值得注意的是，在相同飲食干預下，動物模型仍表現(xiàn)出兩種截然不同的表型特征，更多的可能是遺傳因素作用的結(jié)果，因為人類大多數(shù)肥胖屬于不良環(huán)境因素作用于特定的遺傳背景而引起肥胖的發(fā)?。▓D1）?；蚨鄳B(tài)性類型及其表型效應的研究已成為國內(nèi)外學者研究的熱點和難點。

Fig. 1 The biological changes of high-fat diet induced obesity-prone and obesity-resistance圖1 HFD誘導肥胖易感和抵抗的生物學改變

盡管已有大量關(guān)于肥胖易感和肥胖抵抗表型差異的研究成果，但仍有很多方面尚未得到充分闡明和揭示，如：表型特征改變是肥胖程度導致的結(jié)果還是原因，基因型與表型間的關(guān)系及發(fā)病機制，基因型改變?nèi)绾斡绊懮飳W功能進而影響表型，等等。因此，尋找兩種表型的差異基因，并探討其差異表達的原因和機制，將是下一階段研究的熱點。針對差異表達基因引起的生物學進程改變，揭示肥胖發(fā)生發(fā)展的機制，將有助于尋找更多的肥胖易感基因和治療靶點。