STEMI 患者的Angptl4 與CIN 及預(yù)后的相關(guān)性

陳寶峰 唐良秋 陳錦峰 陳云憲 鄧蕓

1 粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 2 超聲診斷科 廣東韶關(guān) 512026

造影劑腎?。–IN）是使用放射性碘造影劑后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是侵入性心血管手術(shù)的常見并發(fā)癥。ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者緊急冠脈介入術(shù)后CIN 的發(fā)生率更高。血管生成素樣蛋白4（Angptl4）是一種45-65 kDa 的分泌型糖蛋白，屬于血管生成素類蛋白家族。目前發(fā)現(xiàn)Angptl4 與動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）、腎功能損傷及相關(guān)腎臟疾病存在密切關(guān)系[1]。因此，我們推測(cè)Angptl4 可能在冠心病介入造影劑腎病及預(yù)后方面存在關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

招募2020 年4 月～2021 年10 月于我院行直接經(jīng)皮冠脈介入治療（PPCI）且首次發(fā)病的STEMI 患者300 例；依據(jù)否發(fā)生CIN 分為CIN 組（44 例）和非CIN 組（256例）。造影劑腎病定義為PPCI 術(shù)后48～72h 內(nèi)血清肌酐較基線上升≥25%或≥0.5 mg/dl。

入選標(biāo)準(zhǔn)：符合中國《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》關(guān)于STEMI 的定義，同時(shí)發(fā)病至手術(shù)時(shí)間在12 h 內(nèi)，無PPCI 禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①陳舊心肌梗死、PCI、冠脈搭橋史；②術(shù)前休克或接受溶栓；③未植入支架、左主干病變或使用藥物球囊；④PPCI 未成功或術(shù)中死亡；⑤合并嚴(yán)重肝腎功能不全；⑥活動(dòng)性感染疾??；⑦合并自身免疫性疾病或惡性腫瘤；⑧近2 周使用造影劑。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲患方知情同意，中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000030101。

1.2 治療方法

確診后即刻予負(fù)荷量替格瑞洛和阿司匹林，術(shù)中均使用普通肝素，根據(jù)血栓負(fù)荷情況使用替羅非班。造影劑為碘佛醇350mgI/ml（泰科醫(yī)療器材有限公司）。術(shù)后服用替格瑞洛12 個(gè)月+長期腸溶阿司匹林片，不常規(guī)抗凝。其他標(biāo)準(zhǔn)二級(jí)預(yù)防用藥同前指南。PPCI 由經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者完成。所有患者至少在冠脈造影前給予生理鹽水水化（1ml·kg-1·h-1），術(shù)后繼續(xù)水化18～24 h；存在嚴(yán)重心衰，水化速度減半，水化時(shí)間由臨床醫(yī)生決定。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

1.3.1 臨床資料

收集一般臨床資料，術(shù)前抽血備檢常規(guī)生化等，并制備血漿保存于-70℃冰箱以備批量檢測(cè)Angptl4，術(shù)后48h 和72h 血清肌酐、術(shù)后CIN 發(fā)生、院內(nèi)及1 年主要不良心腦血管事件（MACCE）事件等。

1.3.2 Angptl4 指標(biāo)檢測(cè)

采用雙抗體夾心ELISA 法，試劑盒購買自武漢華美生物工程有限公司，遵循試劑盒使用說明書的要求進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用數(shù)字和率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；兩組間比較采用t 檢驗(yàn)。采用Pearson 直線相關(guān)分析，應(yīng)用非條件Logistic 逐步回歸分析篩選CIN 和1 年MACCE 的危險(xiǎn)因素。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

見表1

表1 基線臨床特征（，n，%）

表1 基線臨床特征（，n，%）

注：CIN：造影劑腎?。籩GFR：估算的腎小球?yàn)V過率；Angptl4：血管生成素樣蛋白4；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；IABP：主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏。

2.2 術(shù)前血漿Angptl4 與CIN 相關(guān)性分析

CIN 組血漿Angptl4 水平顯著高于非CIN 組（P<0.01）。Pearson 相關(guān)性分析顯示術(shù)前血漿Angptl4的表達(dá)與術(shù)前估算的腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)（r=-0.361，P<0.01）。

單因素Logistic 回歸分析顯示，術(shù)前血漿Angptl4水平與CIN 的發(fā)生率正相關(guān)（OR=4.204，95%CI：1.514～11.672，P<0.01）；隨后進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析調(diào)整其他危險(xiǎn)因素的影響后，術(shù)前血漿Angptl4 仍然是CIN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.582，95%CI：1.869-6.867，P=0.12）。

2.3 血漿Angptl4 水平與1 年MACCE 發(fā)生的關(guān)系

見表2

表2 兩組院內(nèi)MACCE 比較 [n(%)]

2.4 兩組1 年MACCE 事件比較

見表3

表3 不同類型膽結(jié)石患者中膽固醇含量比較（n，%）

2.5 進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析

以是否發(fā)生1 年MACCE 為因變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示術(shù)前血漿Angptl4 水平是STEMI 患者PPCI 術(shù)后1 年MACCE 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.059，95%CI：1.441～6.492，P ＜0.01）。

3 討論

本研究顯示，STEMI 患者PPCI 后CIN 發(fā)病率為14.7%；以往報(bào)道急性心肌梗死PPCI 術(shù)后CIN 的發(fā)病可高達(dá)23.8%。本研究CIN 發(fā)病率偏低的主要原因是對(duì)病例的嚴(yán)格篩選，排除了多個(gè)高危因素。CIN 患者的1 年和5 年死亡率分別為12.1%和44.6%，而非CIN 患者僅為3.7%和14.5%[2]。到目前為止，CIN 的確切機(jī)制仍不完全明確。本研究發(fā)現(xiàn)，CIN 組術(shù)前血漿Angptl4 水平明顯高于非CIN 組，其表達(dá)水平與術(shù)前估算的腎小球?yàn)V過率呈負(fù)相關(guān)。多因素Logistic 回歸分析顯示，術(shù)前血漿Angptl4 水平是STEMI 患者PPCI 術(shù)后CIN 發(fā)生和1 年MACCE 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示血漿Angptl4 對(duì)于臨床醫(yī)生在PPCI 圍手術(shù)期快速評(píng)估患者發(fā)生CIN 及術(shù)后1 年不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)可能非常有價(jià)值。

Angptl4 除了其通過抑制脂蛋白脂酶活性來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝導(dǎo)致高甘油三酯和高膽固醇血癥的公認(rèn)作用外，同時(shí)在糖代謝、動(dòng)脈粥樣硬化、血管生成、腫瘤發(fā)生及細(xì)胞分化等過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。高脂肪喂養(yǎng)的Angptl4 敲除小鼠的總甘油三酯水平明顯降低，而Angptl4 轉(zhuǎn)基因小鼠的甘油三酯水平顯著升高[4]。目前研究支持Angptl4 在腎臟疾病及腎功能受損的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。終末期腎病患者血漿Angptl4顯著升高，血肌酐是Angptl4 獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子[5]。高脂飲食腎損傷小鼠的腎小球中Angptl4 水平隨著喂養(yǎng)時(shí)間的延長而逐漸升高，并且觀察到足細(xì)胞足突的節(jié)段融合。Angptl4 基因敲除小鼠不僅減輕了高脂血癥和蛋白尿的程度，而且還顯著減輕了腎小球足細(xì)胞足突融合的程度。提示，足細(xì)胞損傷是Angptl4 參與高脂血癥腎損傷的主要機(jī)制[6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性腎病綜合征和高脂血癥誘導(dǎo)腎損傷患者血清和尿液中的Angptl4 表達(dá)均顯著增高，均分別與血脂和蛋白尿水平呈正相關(guān)[7]。在腎病綜合征、微小病變性腎病的等腎病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)足細(xì)胞中 Angptl4 高表達(dá)，后者可導(dǎo)致腎小球基底膜的電荷屏障受損，引起蛋白尿形成[8]。在其他腎臟疾病中，如膜性腎病、局灶節(jié)段增生性腎病，患者血循環(huán)中 Angptl4 和高甘油三酯水平顯著升高[9]。通過下調(diào) Angptl4 表達(dá)或促進(jìn) Angptl4的轉(zhuǎn)化則可降低微小病變性腎病和糖尿病腎病大鼠的蛋白尿[10]。在糖尿病腎病和局灶性和節(jié)段性腎小球硬化大鼠模型中，單次靜脈注射重組突變?nèi)薃ngptl4可顯著減少蛋白尿，而不會(huì)導(dǎo)致高甘油三酯血癥。因此，重組突變?nèi)搜苌伤貥? 有希望成為慢性腎病新的靶向治療策略[11]。

目前Angptl4 與ASCVD 的相關(guān)研究也較多。Angptl4 基因失活突變的攜帶者甘油三酯水平更低，患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)更低[12]。冠心病患者血Angptl4 水平明顯升高，且與GRACE 評(píng)分正相關(guān)[13]；也有研究發(fā)現(xiàn)血清Angptl4 與冠脈病變的支數(shù)和Gensini 積分均呈正相關(guān)[14]。Angptl4 一度被認(rèn)為是治療高脂血癥和ASCVD 有前途的藥物靶點(diǎn)。然而，Angptl4 與血脂、冠心病、缺血性中風(fēng)的關(guān)系，在不同的人群中并沒有得出一致性的結(jié)論，甚至相反。一些報(bào)告揭示了Angptl4 變異對(duì)ASCVD 發(fā)展的影響，如Angptl4 蛋白的突變導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率降低34%，功能的抑制導(dǎo)致血漿甘油三酯水平降低[15]。Angptl4 基因多態(tài)性解釋了其對(duì)血脂水平和心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響，并不是所有的基因型都與冠心病和缺血性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，且不同種族也存在差異[16]。此外，不同的Angptl4 亞型可能在不同的組織中發(fā)揮不同的生理功能。

綜上所述，本研究證實(shí)了接受PPCI 的STEMI 患者術(shù)前血漿Angptl4 與CIN 發(fā)生及術(shù)后1 年MACCE發(fā)生密切相關(guān)。結(jié)合現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)，提示血漿Angptl4 可能參與了CIN 的發(fā)病機(jī)制，但其具體機(jī)制尚不明確，仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。