滋陰袪脂生發(fā)口服液聯(lián)合丹參酮膠囊輔助治療雄激素性禿發(fā)的臨床效果和安全性

劉 維

(廣東省中醫(yī)院皮膚科,廣東省廣州市 510120)

雄激素性禿發(fā)(androgenetic alopecia,AGA)是一種發(fā)生于青春期和青春期后的毛發(fā)進(jìn)行性減少性疾病,男女均可發(fā)病,男性主要表現(xiàn)為前額發(fā)際線后移和/或頭頂部毛發(fā)進(jìn)行性減少和變細(xì),也稱為男性型禿發(fā)[1]。AGA是皮膚科常見的脫發(fā)疾病,流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,我國男性該病的患病率為21.3%[2],并且發(fā)病有年輕化和逐年增多的趨勢(shì),不僅有損患者的個(gè)人形象、自信心和社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)力,而且影響患者的心理健康和生活質(zhì)量。因此,AGA越來越受到人們的關(guān)注和重視,已經(jīng)成為醫(yī)療美容的熱點(diǎn)問題。目前該病的治療方法主要是口服非那雄胺和外用米諾地爾,非那雄胺是2型-5ɑ還原酶抑制劑,可減少睪酮向雙氫睪酮轉(zhuǎn)化,而雙氫睪酮是導(dǎo)致AGA男性患者毛囊微小化的重要原因[3]。部分患者因擔(dān)心藥物對(duì)性功能和生育的影響,以及可能出現(xiàn)乳腺發(fā)育等不良反應(yīng)而拒絕使用非那雄胺,亦有患者因服藥期間出現(xiàn)非那雄胺綜合征而中斷治療[4],因此亟須尋找臨床效果好、安全性高的方法治療此類患者。本研究探討口服滋陰袪脂生發(fā)口服液及丹參酮膠囊輔助外用5%米諾地爾酊治療男性AGA的臨床治療效果及安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1—10月我院脫發(fā)?？崎T診收治的82例男性AGA患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合我院脫發(fā)?？崎T診制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)且Hamilton疾病分級(jí)為Ⅰ～Ⅳ級(jí)的輕中度AGA患者;(2)符合中醫(yī)肝腎陰虛的辨證分型[6];(3)年齡為18～50歲的男性患者;(4)病程<5年;(5)近3個(gè)月內(nèi)未局部或系統(tǒng)使用生發(fā)藥物,未服用類固醇皮質(zhì)激素、非那雄胺、西咪替丁、螺內(nèi)酯等有抗雄激素作用的藥物及治療脫發(fā)的中藥制劑;(6)自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近1個(gè)月接受過治療的患者;(2)曾行毛發(fā)移植術(shù)、富血小板血漿治療的患者;(3)休止期脫發(fā)、彌漫性斑禿、瘢痕性禿發(fā)及其他疾病(如頭癬、紅斑狼瘡、梅毒、扁平苔蘚、銀屑病等)的患者;(4)藥物(如化療藥、抗精神病藥、抗凝血藥、抗甲狀腺制劑等)和理化因素(如機(jī)械性損傷)等引起脫發(fā)的患者;(5)肝腎功能及甲狀腺功能異常、糖尿病、惡性腫瘤、心腦血管和造血系統(tǒng)疾病患者;(6)對(duì)本研究的藥物過敏的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn):在治療期間加用與研究藥物相類似的其他藥物影響本研究臨床療效或安全性判斷的患者。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法按2 ∶1的比例將所有患者分為觀察組(n=54)與對(duì)照組(n=28)。兩組患者的基線資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)廣東省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 我院脫發(fā)?？崎T診制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)從前額兩側(cè)開始頭發(fā)密度下降,變?yōu)槔w細(xì)、稀疏,逐漸向頭頂延伸,額部發(fā)際向后退縮,前額變高,形成“高額”,前發(fā)際線呈M形;或從頭頂部開始脫發(fā),呈漸進(jìn)性發(fā)展,額頂部脫發(fā)相互融合;脫發(fā)區(qū)皮膚光滑、無萎縮,可見纖細(xì)的毳毛樣發(fā)[1]。(2)可伴有頭皮油脂分泌增加、頭發(fā)油膩,或頭皮屑明顯、頭發(fā)干燥,伴有瘙癢。(3)疾病分級(jí)采用Hamilton分級(jí)法[1]。(4)皮膚鏡檢查示患者額頂部毛發(fā)密度減小,毛發(fā)粗細(xì)不均,毛干的直徑差異>20%,可見毳毛增多[5]。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[6]:(1)血熱風(fēng)燥證;(2)濕熱熏蒸證;(3)脾腎不足證;(4)肝腎不足證。脫發(fā)多有遺傳傾向,患者以用腦過度為主,頭發(fā)稀疏脫落日久,脫發(fā)處頭皮光滑或遺留少數(shù)稀疏細(xì)軟短發(fā),伴眩暈失眠、記憶力差、腰膝酸軟、夜尿頻多、苔薄、脈細(xì),偏陰虛者伴口苦、五心煩熱、夢(mèng)多、夢(mèng)遺、舌質(zhì)紅、苔少、脈細(xì)數(shù)。

1.3 治療方法 (1)對(duì)照組:外用5%米諾地爾酊(浙江萬晟藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20010714),每次1 mL(含米諾地爾50 mg,約7噴),2次/d,直接噴于頭部脫發(fā)區(qū),從中心開始向外涂抹,并用手輕輕按摩3～5 min。(2)觀察組:在外用5%米諾地爾酊(用法同對(duì)照組)的基礎(chǔ)上,給予口服滋陰祛脂生發(fā)口服液(廣東省中醫(yī)院,粵藥制字Z20080109)及口服丹參酮膠囊(河北興隆希力藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字Z13020110),滋陰祛脂生發(fā)口服液主要成分為女貞子、旱蓮草、桑葚子、何首烏、崩大碗、甘草等,用法為10 mL/次,3次/d;口服丹參酮膠囊用法為4粒/次,3次/d。(3)以2個(gè)月為1個(gè)療程,兩組患者均連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.4 癥狀評(píng)價(jià) 分別于治療前和治療2個(gè)療程后進(jìn)行癥狀評(píng)價(jià),由患者本人和主診醫(yī)師共同完成。(1)頭發(fā)脫落根數(shù):采用梳發(fā)試驗(yàn)(即囑患者每周洗頭2次,于洗發(fā)后的第2天用木梳由后向前梳發(fā)10次)記錄每次頭發(fā)脫落的根數(shù),并計(jì)算出每月脫發(fā)的總根數(shù)。(2)頭發(fā)油膩程度:嚴(yán)重者頭發(fā)油膩黏著,記6分;中等者頭發(fā)油亮,記4分;少量者頭皮有輕微油膩感,記2分;適中者頭皮無明顯油膩感,記0分。(3)頭皮瘙癢程度:重度者頭皮瘙癢劇烈,可見明顯抓痕,記6分;中度者頭皮經(jīng)常瘙癢,偶可見散在抓痕,記4分;輕度者頭皮時(shí)有瘙癢,但抓痕不明顯,記2分;無瘙癢者記0分。(4)頭皮脫屑程度:大量者搔抓時(shí)頭屑如雪花掉落,在衣領(lǐng)周圍可見到較多頭屑,記6分;中量者在頭發(fā)上可見明顯頭屑,但在衣領(lǐng)周圍未見頭屑,記4分;少量者需注意觀察才能發(fā)現(xiàn)頭屑,記2分;無頭屑者記0分。(5)頭發(fā)再生情況:觀察兩組患者治療前后脫發(fā)區(qū)的范圍和新生頭發(fā)的數(shù)目、密度、粗細(xì)及色澤,脫發(fā)區(qū)長(zhǎng)出>80%新發(fā)且為終毛記0分,長(zhǎng)出50%～80%新發(fā)記2分,長(zhǎng)出20%～<50%新發(fā)記4分,無明顯新發(fā)或僅有少許毳毛長(zhǎng)出記6分。總積分=頭發(fā)油膩程度評(píng)分+頭皮瘙癢程度評(píng)分+頭皮脫屑程度評(píng)分+頭發(fā)再生情況評(píng)分[7]。

1.5 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。治療4個(gè)月后,由患者本人和主診醫(yī)師共同進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8-9]:① 顯效,梳發(fā)試驗(yàn)頭發(fā)脫落根數(shù)較治療前減少>50%,脫發(fā)區(qū)新發(fā)生長(zhǎng)較多,頭發(fā)油膩程度和頭皮瘙癢明顯減輕,頭屑明顯減少,總積分下降>70%,基本達(dá)到美容效果,患者和醫(yī)生均較為滿意。② 有效,梳發(fā)試驗(yàn)頭發(fā)脫落根數(shù)較治療前減少20%～50%,脫發(fā)區(qū)普遍有毳毛長(zhǎng)出,頭發(fā)油膩性、頭皮瘙癢和頭皮脫屑等癥狀有所改善,總積分下降30%～70%,患者和醫(yī)生均認(rèn)為病情好轉(zhuǎn)。③ 無效,梳發(fā)試驗(yàn)頭發(fā)脫落根數(shù)較治療前減少<20%,與治療前比較變化不明顯或只有少許毳毛長(zhǎng)出,頭發(fā)油膩、頭皮瘙癢和頭皮脫屑等癥狀均無明顯改善,總積分下降<30%,患者對(duì)治療效果不滿意。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況,包括胃部不適(如胃脹、胃痛、惡心、反酸)、皮膚過敏反應(yīng)等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示,兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療4個(gè)月后,觀察組的總有效率為87.04%,高于對(duì)照組的64.29%(χ2=5.508,P=0.022),見表2。兩組患者治療期間均未發(fā)生不良反應(yīng)。

表2 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

3 討 論

除遺傳因素外,全身和局部雄激素代謝的異常改變是AGA發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)[3]。米諾地爾為治療AGA的一線外用藥,具有促進(jìn)患者毛發(fā)生長(zhǎng)的作用。該藥可通過上調(diào)毛乳頭細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA的表達(dá),增加毛囊的血供,還可激活三磷酸腺苷敏感性鉀通道,延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)期,刺激毛囊上皮細(xì)胞增殖和分化,抑制細(xì)胞凋亡[10]。此外,米諾地爾還可通過抑制雄激素受體的功能,降低雄激素受體蛋白的表達(dá)水平和穩(wěn)定性,減少雄激素對(duì)毛囊產(chǎn)生的萎縮微型化作用,抑制毛發(fā)變細(xì)、變軟和脫落[10-11]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為“發(fā)為腎之候”“發(fā)為血之余”,肝藏血,腎藏精,腎為先天之本,其華在發(fā),肝腎同源,即精血同源,肝腎精血相互滋生,共為毛發(fā)生長(zhǎng)代謝所必需?！皫X南皮膚圣手”國醫(yī)大師禤國維教授認(rèn)為,現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏快,患者由于精神壓力大,作息不規(guī)律,經(jīng)常熬夜,煩勞過度,勞傷肝腎,相火亢旺,日久灼傷陰液,腎陰暗耗于下,相火浮亢于上,致陰陽失衡;腎陰虧虛,精血不足,則毛發(fā)生長(zhǎng)無源,發(fā)失濡養(yǎng)而脫落[12]。滋陰袪脂生發(fā)口服液是根據(jù)禤國維教授的經(jīng)驗(yàn)方結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研制而成的內(nèi)服中藥生發(fā)制劑。方中女貞子具有滋補(bǔ)肝腎之陰的功效,《本草備要》謂之能“益肝腎,安五臟,強(qiáng)腰膝,明耳目,烏髭發(fā)”,其性平味甘苦,為清補(bǔ)之品,補(bǔ)而不膩[13]。旱蓮草味甘酸性寒,除可益肝腎養(yǎng)陰、生須黑發(fā)外,尚能泄熱涼血,李時(shí)珍在《本草綱目》中指出其“強(qiáng)陰,健腰膝,變白發(fā)”[14],《本草備要》亦謂之“補(bǔ)腎止血,黑發(fā)烏髭”[13]。女貞子、旱蓮草二藥均入肝腎經(jīng),相須為用,合為二至丸,為本方君藥。《醫(yī)方集解》認(rèn)為二至丸“補(bǔ)腰膝,壯筋骨,強(qiáng)陰腎,烏髭發(fā),價(jià)廉而功大”[15]。桑葚子益肝腎,養(yǎng)陰血,烏須發(fā),《本草求真》謂之“治能除熱養(yǎng)陰止渴,烏須黑發(fā)”,亦云:“女貞……為補(bǔ)虛上品,可以滋水黑發(fā)。如古方之用旱蓮草、桑葚子同入以治虛損?！盵16]何首烏可補(bǔ)肝腎、益精血,《開寶本草》謂其“益血?dú)?黑髭鬢”[17],《本草綱目》謂之“能養(yǎng)血益肝,固精益腎,健筋骨,烏髭發(fā),為滋補(bǔ)良藥”[14],桑葚子、何首烏二者共為臣藥。崩大碗又名積雪草,歸肝、脾、腎經(jīng),具有清熱生津的功效,為佐藥。甘草補(bǔ)脾益氣,調(diào)和諸藥為使。眾藥合用,共奏滋腎益肝、啟竅生發(fā)之功。

現(xiàn)代藥理學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),女貞子、甘草酸對(duì)體外培養(yǎng)的小鼠觸須毛囊有明顯的促生長(zhǎng)作用,女貞子及其主要有效成分齊墩果酸可促進(jìn)毛囊肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA的表達(dá)[18-19]。何首烏、女貞子等中藥混合煎劑,能在一定程度上抑制體外培養(yǎng)的豬毛囊內(nèi)細(xì)胞凋亡,延緩生長(zhǎng)期毛囊進(jìn)入退行期[20]。女貞子醇提物可提高小鼠毛發(fā)質(zhì)量,增加毛囊數(shù)量,降低皮膚組織中雄激素含量,對(duì)雄激素性脫發(fā)模型小鼠毛發(fā)生長(zhǎng)具有一定促進(jìn)作用[21]。何首烏提取物可以增加胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等的表達(dá),逆轉(zhuǎn)雙氫睪酮的雄激素效應(yīng),并通過激活毛乳頭細(xì)胞來延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)期和/或延遲其進(jìn)入退行期[22]。甘草提取物能顯著促進(jìn)毛乳頭細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子,增加細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA的表達(dá),促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)[23]。一項(xiàng)體外培養(yǎng)研究結(jié)果顯示,積雪草提取物可增加人真皮乳頭細(xì)胞中相關(guān)特征基因的表達(dá),并能下調(diào)磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子水平,激活人真皮乳頭細(xì)胞,誘導(dǎo)頭發(fā)生長(zhǎng)[24]。

丹參酮膠囊是由從中藥丹參中提取的脂溶性有效成分制成,其主要成分隱丹參酮可能通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/轉(zhuǎn)錄因子c-Fos/細(xì)胞色素P450C17酶通路下調(diào)雄激素合成關(guān)鍵酶的表達(dá),從而降低雄激素水平[25-26]。研究表明,丹參酮具有類雌激素活性、抗雄性激素效應(yīng)、改善微循環(huán)和抑菌抗炎的作用[27],并可能通過抑制皮脂腺細(xì)胞增殖及脂質(zhì)合成而發(fā)揮抗皮脂腺活性的作用[28],減少皮脂分泌。此外,丹參酮為天然的植物性雌激素,既具有與合成性激素相似的藥理作用,又可以避免合成性激素的一些副作用[29]。AGA患者常伴發(fā)脂溢性皮炎、毛囊炎和頭皮瘙癢,因此丹參酮膠囊在治療AGA的同時(shí),還有改善皮脂溢出及頭皮炎癥反應(yīng)的效果。

目前,AGA的常用治療方法為外用米諾地爾和口服非那雄胺且須長(zhǎng)期用藥,患者一方面因擔(dān)心長(zhǎng)期口服西藥有較大的副作用而感到焦慮且不愿意繼續(xù)口服非那雄胺治療,另一方面又希望能盡快改善病情、避免病情加重而有較強(qiáng)的求治愿望。基于上述原因,本研究探討單純外用5%米諾地爾酊治療(對(duì)照組)與外用5%米諾地爾酊聯(lián)合口服滋陰袪脂生發(fā)口服和丹參酮膠囊(觀察組)治療AGA的臨床效果和安全性。 結(jié)果顯示,觀察組的總有效率為87.04%,高于對(duì)照組的64.29%(P<0.05),且兩組患者治療期間均未發(fā)生不良反應(yīng),提示觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組,兩種治療方法的安全性相似。因此,對(duì)于由于個(gè)人原因無法或不愿使用非那雄胺、證屬肝腎陰虛型的輕中度男性AGA患者,可考慮選擇外用5%米諾地爾酊并輔以口服滋陰袪脂生發(fā)口服液聯(lián)合丹參酮膠囊作為替代療法。

綜上所述,相較于單純外用5%米諾地爾酊,加用口服滋陰袪脂生發(fā)口服液和丹參酮膠囊輔助治療男性AGA患者的臨床效果更佳,且兩種治療方法的安全性相似,本研究為由于個(gè)人原因無法或不愿意口服非那雄胺的男性AGA患者的治療提供了新思路。